Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И.. Фундаментальные аспекты щитовиднаяжелезафундаментальные аспекты
 Скачать 21.52 Mb.
|
|
Рис. 3.4. Схематическое представление регуляторных связей в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Т 3 способен непосредственно ингибировать транскрипцию гена, кодирующего синтез предшественников ТРГ и, таким образом, подавлять его синтез в гипоталамусе. Эффективным ингибитором синтеза и секреции ТРГ может быть также Т, в случае его превращения в Т в пептидергических нейронах гипоталамуса. Синтез и секреция гипоталамического ТРГ в портальную систему гипофиза регулируется уровнем тиреоидных гормонов. Секреция стимулируется при снижении в плазме крови уровней Т и Т, понижении уровня Т в мозге, действии агонистов адренергических рецепторов, аргинин-вазопрессина. Секреция ТРГ угнетается при повышении уровней Т и Т в плазме крови, Т в мозге и действием α- адреноблокаторов. Регуляция функции щитовидной железы 67 Возбуждение как периферических, таки центральных терморецепторов модулирует синтез ТРГ в нейросекреторных клетках гипоталамуса, оказывая тем самым влияние на синтез ТТГ в гипофизе. Понижение температуры окружающей среды или температуры тела ведет к увеличению секреции ТРГ и ТТГ. Однако это влияние имеет место преимущественно у животных в эксперименте и у новорожденных детей. Влияние изменений температуры на секрецию ТРГ у взрослого человека не зарегистрировано. ТРГ выполняет свою главную функцию - стимулирует синтез и секрецию ТТГ, после связывания с высокоаффинными рецепторами клеточной мембраны тиротрофов. Кроме того, ТРГ способен связываться с подобными рецепторами на мембране пролактинсекретирующих клеток и стимулировать синтез и секрецию пролактина. ТРГ рецепторы относятся к семейству трансмембранных рецепторов, связанных с G - белком. Ген, кодирующий синтез рецепторов ТРГ, расположен вой хромосоме. Тиреоидные гормоны вызывают уменьшение числа мембранных рецепторов ТРГ тиротрофов и понижение их чувствительности к действию ТРГ. Ответ тиротрофов на действие ТРГ является двухфазным вначале он проявляется увеличением секреции ранее синтезированного и депонированного в клетке ТТГ, а затем стимуляцией транскрипции гена и усилением синтеза ТТГ тиротрофами, поддерживающим его дальнейшую секрецию. Связавшись сим трансмембранным доменом своего рецептора на мембране тиротрофа, ТРГ передает активирующий сигнал G-белку, посредством которого активируется фермент фосфолипаза С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат с высвобождением инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ 3 ), который стимулирует освобождение внутриклеточного Са ++ из его внутренних депо. Одновременно, образующийся в клетке 1,2-диацилглицерол ведет к повышению активности протеинкиназы С. Эти и ряд других внутриклеточных событий приводят к резкому повышению уровня секреции ТТГ. В более поздний период действия ТРГ (2-ая фаза) повышается вход Са ++ в клетку, имеет место дальнейшая активация протеинкиназы С, активация аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ, которые ведут к повышению экспрессии генов, кодирующих синтез альфа- и бета- субъединиц ТТГ. Чувствительность тиротрофов к действию ТРГ регулируется дофамином и соматостатином, которые могут также тормозить секрецию ТТГ при изменении содержания тиреоидных гормонов. Секреция ТТГ и реакция тиротрофов на действие ТРГ модулируется уровнем в крови стероидных гормонов, кортизола, гормона роста. В частности, эстрогены увеличивают число мембранных рецепторов ТРГ тиротрофов и повышают их чувствительность к действию ТРГ. Возможно, что одной из функцией ТРГ является определение установочной точки реагирования или пороговой чувствительности Регуляция функции щитовидной железы тиротрофов к изменению содержания тиреоидных гормонов в условиях одновременного действия на тиротрофы других гормонов. Действие ТРГ на тиротрофы имеет значение не только для активации синтеза и секреции ТТГ, но и для достижения более полного биохимического созревания ТТГ в результате гликозилирования полипептидных цепей α- и β- субъединиц в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и присоединения остатков серной (SО 4 ) и сиаловой кислот в дистальных областях аппарата Гольджи (см. рис. 3.7). Поэтому ТТГ, синтезированный под действием ТРГ, обладает более высокой биологической активностью, чем ТТГ образуемый в тиротрофах при центральном гипотиреоидизме в условиях нарушения синтеза ТРГ. У больных с опухолями гипоталамуса и при гипотиреоидизме может содержаться существенное количество неактивного тиротропина. Минимальная доза ТРГ, необходимая для стимулирования секреции ТТГ после внутривенного введения, составляет около 15 мкг. Внутривенное введение человеку 15-400 мкг ТРГ вызывает через 2 - мин дозозависимое увеличение синтеза и секреции ТТГ гипофизом. Максимального значения концентрация ТТГ достигает в крови с 20 помин и возвращается к исходному уровню через 2 - 3 часа. Типичные варианты реакций на введение ТРГ приведены на рис. 3.5, из которого видно, что усиленная секреция ТТГ в ответ на введение ТРГ имеет место при первичном гипотиреоидизме, а ослабленная - наблюдается при гипертиреоидизме, узловом зобе, гипофизарной форме гипотиреоидизма (вторичном гипотиреоидизме). За увеличением уровня секреции ТТГ, вызванного введением ТРГ, следует физиологическая активация функции щитовидной железы, выражающаяся в увеличении секреции Т и T 4 , максимальное повышение сывороточного уровня которых регистрируется через 3 и часов соответственно. Дозозависимый ответ усиления гипофизом секреции ТТГ на введение ТРГ наблюдается вплоть до 400 мкг, превышение этой дозы обычно не ведет к дальнейшему увеличению секреции ТТГ. ТРГ вызывает стимуляцию секреции ТТГ и при приеме внутрь, но при этом необходимы враз большие дозы для получения того же стимулирующего секрецию ТТГ эффекта, что и при внутривенном введении. Это может быть связано, например, с частичным гидролизом пептидных связей в молекуле ТРГ в желудочно-кишечном тракте ив печени. При нормальной функции щитовидной железы чувствительность тиротрофов у женщин выше, чему мужчин, что может быть связано с некоторой сенситизацией рецепторов ТРГ под действием эстрогенов. С возрастом эта чувствительность понижается, но у мужчин в большей степени, чему женщин Регуляция функции щитовидной железы 69 Рис. 3.5. Динамика изменений уровней ТТГ в сыворотке крови человека после введения ТРГ при эутиреоидизме и различных формах нарушений функции щитовидной железы. ТРГ быстро разрушается (время полужизни 2 - 6 мин) под действием ряда ферментов в тканях и жидкостях тела. Оказалось, что ряд его метаболитов также являются биологически активными веществами. Например, метаболит гистидилпролиндикетопиперазин проявляет большую активность как антагонист алкогольного наркоза, чем его предшественник ТРГ. В тоже время этот метаболит, в Регуляция функции щитовидной железы противоположность ТРГ, тормозит секрецию пролактина и вызывает гипотермию. Некоторой биологической активностью обладают и другие метаболиты ТРГ. Гипоталамо-гипофизарные заболевания ив частности, опухоли гипоталамуса и передней доли гипофиза могут приводить к разрушению секреторных клеток и сопровождаться нарушением секреции ТРГ и ТТГ. Если в эти процессы вовлечены тиротрофы гипофиза, у больного может развиться вторичный гипотиреоидизм, а если вовлечены ТРГ-нейросекреторные нейроны гипоталамуса - развивается третичный гипотиреоидизм. Тиреотропный гормон (ТТГ) ТТГ или тиротропин, представляет собой гликопротеиновый гормон с молекулярной массой 28000-30000 Да. Он состоит из α- и β- субъединиц, синтез которых в тиротрофах переднего гипофиза детерминирован различными генами, которые локализуются вой и 1- ой хромосомах соответственно (см. рис. 3.6 и табл. 3.1). Строение α- субъединицы ТТГ, состоящей из 92 аминокислот и содержащей две олигосахаридных цепи, характеризуется подобием с аналогичными доменами в составе еще трех гликопротеиновых гормонов (лютеинизирующего и фолликул-стимулирующего, образуемых в переднем гипофизе и хорионического гонадотропина, образуемого в плаценте. Субъединица ТТГ является неспецифической и не определяет непосредственно его биологическое действие. Табл. 3.1. Хромосомная локализация и число генов, кодирующих синтез гликопротеиновых субъединиц некоторых гормонов Общая α-субъединица β-субъединица хорионического гонадотропина β-субъединица фолликулостимулирующего гормона β-субъединица лютеинизирующего гормона β-субъединица тиреотропного гормона Хромосома Локализация 6 19 11 19 Число генов или псевдогенов 1 7 2 1 1 Регуляция функции щитовидной железы 71 Рис. 3.6. Схематическое представление генов, кодирующих синтез субъединиц тиреотропного гормона человека. Ген субъединицы содержит 4, a ген субъединицы 3 экзона, разделенных интронными вставками. Старт транскрипции показан стрелкой, кодирующие области обозначены черными прямоугольниками, а нетранслируемые - белыми. Показаны также стартовый кодон AUG и стоп-кодон ТАА. β-Субъединица содержит одну олигосахаридную цепь и имеет апопротеиновую компоненту, состоящую из 112 аминокислот, отличающихся последовательностью соединения от других гормонов. Структурная организация этой субъединицы является критической детерминантой проявления ТТГ биологической активности. Однако, специфичность пространственной структуры молекулы ТТГ, определяющая возможность взаимодействия с мембранными рецепторами и развитие биологических эффектов, возникает только после нековалентного связывания α- и β- цепей молекулы. Кроме того, для усиления биологической активности ТТГ и скорости его метаболизма необходимо гликозилирование молекулы ТТГ в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тиротрофов (см. рис. 3.7 и 3.8). Регуляция функции щитовидной железы Рис. 3.7. Модель биосинтеза ТТГ, показывающая последовательность процессов, происходящих в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, проксимальной и дистальной частях аппарата Гольджи, образование секреторных гранул и везикул (пузырьков) и продукты секреции. Показана также секреция тиротрофом интактных субъединиц тиротропина в избыточном количестве. В шероховатом эндоплазматическом ретикулуме происходит котрансляционное высвобождение сигнальных пептидов (волнистые линии) и присоединение олигосахаридных остатков к нативным синтезированным de novo полипептидным цепям субъединиц. К субъединице присоединяется 1, а к α-субъединице 2 насыщенных маннозой олигосахаридных радикала. Обычно на свободном конце олигосахаридные цепочки содержат остатка глюкозы. Соединение гликозилированных субъединиц начинается в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Затем происходит высвобождение молекул маннозы из связи с различными остатками аспарагина в составе субъединиц. В активных тиротрофах в комплексе Гольджи происходит также присоединение остатков фукозы к молекуле тиротропина. В проксимальной части комплекса Гольджи в состав молекулы включаются остатки галактозы, N-ацетилгалактозамина и других углеводов, что приводит к образованию резистентных к действию эндопептидаз форм субъединиц. Здесь же свободные субъединицы подвергаются дополнительному О-гликозилированию. В дистальной части комплекса Гольджи присоединяются остатки серной и/или сиаловой кислот. Наконец, гетеродимерная молекула ТТГ секретируется путем экзоцитоза. (Werner and Ingbar's The Thyroid, 1996) Регуляция функции щитовидной железы 73 Рис. 3.8. Схематическое представление последовательности присоединения остатков серной (сульфатирование) и сиаловых кислот к олигосахаридным цепочкам, связанным с аспарагином в составе молекулы тиротропина. Олигосахаридные цепочки содержат большое количество остатков маннозы их молекул глюкозы. Интактная молекула активируется при удалении сначала двух гликозидных остатков, а затем замещения го N-ацетилглюкозамином. Ключевой точкой в разветвлении цепи является ацетилирование/замещение остатков глюкозы, которое приводит к образованию N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Остатки галактозы затем могут присоединять остатки сиаловых кислот, a GalNAc - подвергаться сульфатированию. S-1, S-2 и S-3 обозначает присоединенное количество сульфатов, N-1, N-2 и N-3 - остатков сиаловых кислот S-N обозначает олигосахарид, одна цепочка которого сульфатирована, а другая содержит остаток сиаловой кислоты. (Baenziger JU, Green ED, Biochem Biophys Acta, Известны случаи наличия у детей точечных мутаций гена, кодирующего синтез цепи ТТГ. Следствием такого аутосомного рецессивного нарушения является невозможность структурно измененной субъединицы вступать во взаимодействие с α- субъединицей и образовывать биологически активный тиротропин. У детей с подобной патологией наблюдаются клинические признаки гипотиреоидизма. Концентрация ТТГ в крови колеблется с периодом около 1,8 часа и достигает своего максимума в интервале между полуночью имя часами утра. Нормальные пределы колебаний содержания ТТГ в крови составляют от 0,5 до 5,0 мкЕд/мл. Секреция ТТГ минимальна в послеобеденные часы суток. Большая разница в концентрациях ТТГ в Регуляция функции щитовидной железы различное время суток не оказывает существенного влияния на концентрации Т и Т в циркуляторном русле, поскольку в организме имеется большой пул внетиреоидного Т. Время полужизни ТТГ в плазме крови составляет около получаса, а его продукция задень равна около 40-150 мЕд. Уровень ТТГ повышается при первичном гипотиреоидизме, может возрастать после частичной тиреоидэктомии и (или) после радиойодтерапии новообразований щитовидной железы. Он понижается при гипертиреоидизме, может быть пониженным или нормальным при вторичном гипотиреоидизме. Кроме ТТГ в сыворотке крови может также содержаться субъединица тиротропина в количестве около 0,5-2,0 мкг/л. Ее концентрация может быть более высокой при ТТГ-секретирующих опухолях гипофиза и у женщин после наступления менопаузы. Синтез ТТГ осуществляется в тиротрофах переднего отдела гипофиза. Эти клетки составляют около 5% от других клеточных популяций. Синтез тиротропина регулируется многими биологически активными веществами (табл. 3.2). Среди них особо важное место занимают тиреоидные гормоны и ТРГ гипоталамуса (действие ТРГ описано в предыдущем разделе). Согласно классической схеме, тиреоидные гормоны по каналу отрицательной обратной связи подавляют синтез тиротропина, действуя как непосредственно на сами тиротрофы, таки через уменьшение секреции ТРГ гипоталамусом. Синтез и секреция ТТГ подавляется при повышении уровня Т и Т в сыворотке крови (например, при гипертиреоидизме) и стимулируется при понижении уровня тиреоидных гормонов (например, при гипотиреоидизме). При повышении содержания Т внутри тиротрофа резко уменьшается уровень мРНК как β-, таки субъединиц, но более чувствительной к этим изменениям является мРНК субъединицы. Так, при длительном действии Т содержание мРНК этой субъединицы в тиротрофах уменьшается до следовых количеств. Этот эффект достигается тиреоидными гормонами на уровне торможения скорости транскрипции гена, которая падает после связывания гормонов сих рецепторами. Через изменение числа рецепторов может регулироваться общая и пороговая чувствительность тиротрофов к действию как ТРГ, таки тиреоидных гормонов. Таким образом, их действие на синтез и секрецию ТТГ является взаимодополняющими коррегирующим. Биогенные амины серотонин и дофамин могут ингибировать секрецию ТТГ гипофизом. Введение антител к серотонину увеличивает базальный уровень ТТГ и потенцирует ответную реакцию повышения уровня ТТГ на действие холода. Базальный уровень секреции ТТГ, равно как и уровень секреции, стимулируемый действием ТРГ, быстро уменьшается под влиянием дофамина и его агониста бромокриптина. Это является результатом быстрого (в течение нескольких десятков минут) торможения дофамином транскрипции генов обоих субъединиц ТТГ. Дофамин уменьшает внутриклеточный уровень цАМФ, от которого также зависит экспрессия генов, кодирующих синтез ТТГ. Регуляция функции щитовидной железы Регуляция функции щитовидной железы Подобным, ингибирующим действием на базальную секрецию ТТГ и на секрецию, стимулируемую действием ТРГ, обладает также и соматостатин. Его ингибирующее действие более выражено при низких концентрациях тиреоидных гормонов. Соматостатин может связываться в гипофизе и других структурах мозга с несколькими типами специфических, высокоаффинных к нему рецепторов. При этом свое ингибирующее действие на секрецию ТТГ он может оказывать либо через систему циклических мононуклеотидов, либо вызывая гиперполяризацию мембраны тироцитов через изменение состояния потенциалзависимых калиевых каналов, что в конечном итоге ведет к снижению внутриклеточного уровня кальция. Рис. 3.9. Схема комплекса взаимодействий между первичными и вторичными модуляторами функции тиротрофов. ДА - дофамин СС- соматостатин; ГР - гормон роста PRL - пролактин IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста «+» стимуляция, «-» угнетение and Ingbar's «The Thyroid», 1996) Цитокины интерлейкин-1 (ИЛ) ив меньшей степени интерлейкин-6 (ИЛ-6) вызывают преходящее уменьшение содержания в плазме крови ТТГ и общих уровней Т и Т, но увеличивают уровень свободного Т 4 Снижение в крови общего уровня тиреоидных гормонов является, как полагают, результатом прямого ингибирующего влияния этих цитокинов на функцию тиротрофов и ингибирующего действия на образование гормонов щитовидной железой. Кроме того, ингибирующее действие ИЛ-1 может быть также результатом его влияния на секрецию в гипоталамусе соматостатина или ТРГ. Ингибирующим эффектом на секрецию ТТГ обладают норадреналин и глюкокортикостероиды, что может иметь отношение к регуляции уровня ТТГ и функции щитовидной железы при стрессе, а также к суточному ритму изменения уровня ТТГ. Острые или хронические заболевания также могут сопровождаться подавлением секреции ТТГ с последующим восстановлением при выздоровлении. Существование зависимости образования и секреции ТТГ от действия некоторых лекарственных средств, состояния стресса и наличия у человека соматических заболеваний должно учитываться врачом при интерпретации результатов исследования уровня тиротропина. Регуляция функции щитовидной железы |