Генные болезни
 Скачать 1.92 Mb.
|
|
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так из называют за рубежом) - заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. КЛАССИФИКАЦИЯ В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов: * По ведущей системной патологии - по органному и системному типу * По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний: - болезни - с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ. * По типу наследования патологического признака: - аутосомно-доминантные (Д), - аутосомно-рецессивные (Р), - сцепленные с половой хромосомой (Х-сцепленный) доминантные и рецессивные - митохондриальные. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют: ∗ болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.); ∗ болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы); ∗ болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы и др.); ∗ болезни биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдо- стеронизм и др.); ∗ болезни пуринового и пирамидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.); ∗ болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглер- Найяра, порфирии и др.); ∗ болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы и др.); ∗ болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др.); ∗ болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D- резистентный рахит, тубулопатии и др.); ∗ болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический грануломатоз и др.). БОЛЕЗНИ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА Характерным почти для всех заболеваний этой группы является тип наследования - аутосомно-рецессивный, т.е. 25% потомства двух клинически здоровых носителей (гетерозигот) оказывается пораженным. Общий биохимический признак - ацидоз тканей и аминоацидурия (согласно этому симптому называется вся группа заболеваний). Неспецифические клинические признаки: рвота, обезвоживание организма (интоксикационный синдром), неврологические нарушения - летаргическое состояние или возбуждение, судорожный синдром. С возрастом появляется задержка психомоторного развития, регрессия приобретенных ранее навыков, умственная отсталость (вплоть до идиотии) и задержка физического развития. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) (E70.1) Частота 1:10 000. Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки - светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза “портного”, склонность к дерматитам) проявляются через 3-6 месяцев после рождения. Основной биохимический маркер ФКУ - увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) - определяется через 3-4 дня после начала кормления. ПАТОГЕНЕЗ Недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы приводит к: 1) накоплению в крови, церебраспинальной жидкости и моче фенилаланина, и его метаболитов – фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, токсически воздействующих на центральную нервную систему и др. органы; 2) нарушению образавания тирозина и синтезируемых из него адреналина, норадреналина и меланина. Этим объясняется недостаточность пигмента у больных фенилкетонурией и склонность к артериальной гипотонии; 3) нарушению обмена триптофана и, следовательно синтеза серотонина, играющего важную роль в функционировании нервной системы. КЛИНИКА Заболевание начинает развиваться как только в организм ребёнка с молоком матери начинает поступать фенилаланин. Клинические признаки заболевания проявляются уже в период новорожденности или несколько позже, но в течение первого года. Дети становится вялыми, сонливыми, или беспокойными, повышенно возбудимыми, отстают в общем развитии, плохо прибавляют в весе, возможна частая рвота. Во втором полугодии становится очевидной задержка нервно- психического развития, дети не стремятся к активным действиям, лежат безучастно, не пытаются сесть или перевернуться на живот, их интересы ограничены, они не узнают родителей, не стремятся к общению с ними, не интересуются игрушками. Кожные покровы нежные, чувствительные к повреждениям, у 30% больных наблюдается экзема, дерматит, папулёзные высыпания, связанные с выделением аномальных метаболитов кожными железами. Характерный признак фенилкетонурии – запах плесени или «мышиный» запах в помещении, где находится больной. Запах обусловлен наличием в моче фенилуксусной кислоты. КЛИНИКА У 95% не леченных или поздно выявленных детей, интеллект резко снижен, вплоть до степени идиотии. Снижение интеллекта сочетается с отставанием в физическом развитии. Нарастание признаков психического недоразвития продолжается примерно до 4-летнего возраста, а затем остаётся стабильным. Диспластическое телосложение, микроцефалия, в раннем возрасте выявляется мышечная гипотония, которая затем постепенно сменяется мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки); сухожильные рефлексы повышены. Больные значительно позже начинают сидеть, стоять, ходить. Передвигаются не уверенно, маленькими шажками, спотыкаются, падают. Отмечаются также гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, иногда центральные парезы. Резко выражена задержка речевых функций, словарный запас ограничивается отдельными простыми словами. Многие дети так и не начинают говорить В более старшем возрасте развивается синдром гиперактивности: дети постоянно находятся в движении, опрокидывают, ломают игрушки. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ Биохимические диагностические критерии: - проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета; - индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р; - тест Гатри; - иммунно-ферментный метод на аппарате “Флюроскоп”. - уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л; - нормальный уровень в плазме тирозина; - повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпировиноградная и гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи; - снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину; - нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина. ЛЕЧЕНИЕ В основе лечения этой болезни – специальная диета с ограничением фенилаланина. Полное исключение фенилаланина может привести к отрицательным последствиям, так как эта аминокислота является незаменимой. Разработаны специальные белковые гидролизаты (цимогран, лофеналак, гипофенат, минафен), которые вводят в пищу ребёнка с добавлением фруктовых соков, овощных супов, пюре. Малые количества фенилаланина содержат: морковь, капуста, салат, помидоры, яблоки, виноград, апельсины, мёд, варенье. Правильное диетическое лечение, начатое до достижения ребёнком возраста четырёх недель, является высоко эффективным в уменьшении тяжести психических нарушений и нормальном физическом развития ребёнка. Если лечение начать в сроки от трёх месяцев до года, то эффективность лечения снижается до 26%, а эффективность лечения предпринятого от одного года до трёх лет составляет менее 15%. Лечение фенилкетонурии, назначенное ребёнку старше 8 месяцев, устраняет ряд клинических проявлений болезни, однако интеллект полностью не нормализуется, что, по-видимому, связано с развитием необратимых изменений в мозге, однако у половины больных детей наблюдается уменьшение неврологических симптомов. Лечение следует проводить под контролем уровня фенилаланина После начала диетотерапии периодическое лабораторное определение уровня фенилаланина в крови помогает удостовериться, что диета обеспечивает ему требуемые низкие количества. Снижение его концентрации в крови до 0,7-1,8 ммоль\л можно считать достаточным, поскольку более значительное снижение отрицательно сказывается на развитии ребёнка. С возрастом проницаемость гематоэнцефалического барьера уменьшается и переносимость избытка фенилаланина увеличивается. Диета обычно отменяется к 6-10 летнему возрасту. ЛЕЙЦИНОЗ (БОЛЕЗНЬ КЛЕНОВОГО СИРОПА) Частота 1:90 000 - 120 000. Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа или отвара овощей. При этом появляется неврологическая симптоматика: отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психо-моторное развитие, в дальнейшем - умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход. В основе заболевания - ферментный блок декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью - лейцина, изолейцина, валина. Уровень этих АМК в крови и моче повышен. Повышена экскреция с мочой кетокислот. ЛЕЙЦИНОЗ Е71.0 Болезнь кленового сиропа – наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний. ПАТОГЕНЕЗ Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвленно-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов – 2- кетоизокапроновой, 2-кето-3- метилвалериановой, 2- кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования. КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют следующие клинико-генетические формы болезни кленового сиропа: Классическая, или неонатальная (наиболее частая) Промежуточная Интермиттирующая Тиамин-зависимая Обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом (митохондриальное заболевание) КЛИНИКА В большинстве случаев заболевание имеет приступообразное течение. Приступ провоцируется факторами, ведущими к усилению процессов катаболизма: интеркуррентные заболевания, хирургическое вмешательство, приемом больших количеств белка и др. КЛИНИКА Первые симптомы классической формы появляются рано, на первой неделе жизни ребенка, иногда сразу после первого кормления. Остро без видимых причин ухудшается общее состояние, отмечаются генерализованные судороги, повышенная возбудимость, резкий крик, отказ от пищи, упорная рвота, мышечная гипертония, развиваются признаки обезвоживания. Затем возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. На коже появляются эритематозные высыпания, сухость. Обращает внимание необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа. Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу, основной причиной смерти служит отек мозга. КЛИНИКА Дети резко отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяется мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром. В связи с развивающимся иммунодефицитом отмечается склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У отдельных пациентов описан панкреатит. Магнитно-резонансное томографическое исследование головного мозга выявляет признаки диффузного отека мозговой ткани (особенно в острый период), изменение белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы. ДИАГНОСТИКА Диагностика болезни кленового сиропа основана на: 1. анализе родословной, оценке данных анамнеза; 2. анализе клинических проявлений, 3. результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин, 4. определении почечной экскреции органических кислот - 2- кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2- кетоизовалериановой кислот. 5. выявление мутаций в генах BCKDHA или BCKDHB или DBT 6. Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические методы: тандемная масс-спектрометрия (МС/МС), аминокислотный анализ, газовая хроматография- масс-спектрометрия ЛЕЧЕНИЕ Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. ЛЕЧЕНИЕ ограничение поступления лейцина, изолейцина и валина с пищей до максимально переносимого уровня; обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма; кофакторная терапия тиамином; назначение левокарнитина для усиления связывания накапливающихся органических кислот; исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма; контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития кетоацидоза; поддержание водно-электролитного баланса с предотвращением отека мозга; интенсивная терапия в период метаболического криза Терапия левокарнитином. С целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью больным на длительный срок (напр., на 3-6 мес.) назначают карнитин из расчета 50-75 мг/кг/сут (в зависимости от возраста) за 2-3 приема АЛЬБИНИЗМ Альбинизм. Распространенный наследственный дефект пигментации, часто обусловленный дефектом синтеза фермента тирозиназы, необходимой для нормального меланинобразования. В сочетании с поражением различных органов и систем формирует несколько наследственных синдромов (Ципрковского-Марголиса, Варденбурга-Клейна, Чедиака-Хигаси). Альбинизм тотальный (глазо-кожный) Частота 1:39 000 Тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие- либо пигментные пятна. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс. Острота зрения значительно снижена и с возрастом не улучшается. Снижена резистентность к инфекциям. Возможны эпилепсия, бесплодие. Предрасположенность к раку кожи. Традиционные методы лечение альбинизма неэффективны. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей. ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ Глазокожный альбинизм описывает группу наследственных нарушений биосинтеза меланина, которые характеризуются общим снижением пигментации волос, кожи и глаз и различными глазными нарушениями, в т.ч. нистагмом, снижением остроты зрения и светобоязнью. ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ 1 Глазокожный альбинизм 1 ГКА — это расстройство, которое появляется в результате мутации в гене тирозиназы, который находится на 11 хромосоме. Мутация может привести к тому, что тирозиназа будет отсутствовать вовсе или будет производиться пониженный уровень тирозиназы. В первом случае это будет ГКА 1А, а во втором — ГКА 1В Важная отличительная характеристика ГКА 1 — это наличие видимой гипопигментации при рождении. Большинство людей с ГКА 1 (особенно ГКА 1А) имеют белые волосы, молочно-белую кожу и голубые радужки при рождении. Радужка может быть голубой и очень светлой, она пропускает свет и в окружающем свете или при ярком освещении может приобретать розовый и красный оттенки. Однако, с возрастом радужка обычно становится более тёмной и её способность пропускать свет может снизиться ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ 1 А Глазокожный альбинизм 1 А ГКА 1А (классический тирозиназо- отрицательный ГКА) — самая тяжёлая форма глазо-кожного альбинизма. В результате мутации продуцируютсе абсолютно неактивный фермент тирозиназа, что ведёт к полному отсутствию производства пигмента меланина в течение всей жизни пациента. Фенотип — это белые волосы и кожа, и голубая полупрозрачная радужка. На коже нет никаких пигментных изменений, однако могут быть беспигментные невусы. Из-за отсутствия пигментации кожа таких альбиносов не способна загорать. Повышен риск появления солнечных ожогов и рака кожи. Острота зрения обычно снижена. В этом подтипе светобоязнь и нистагм наиболее выражены. Анализ волосяных луковиц на тирозиназу обычно отрицательный. ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ 1 В Развивается в результате мутации гена тирозиназы, который приводит к снижению активности фермента тирозиназы. Различия в пигментации могут варьировать от очень слабой кожной пигментации до почти нормальной. У таких пациентов пигмент при рождении совершенно отсутствует, что может помешать отличить ГКА 1В от ГКА 1А. Однако, поскольку некоторая тиразиназная активность всё же присутствует, у некоторых людей пигментация волос, кожи и глаз с возрастом может увеличиться, а кожа может начать загорать на солнце. |