Генные болезни
 Скачать 1.92 Mb.
|
|
ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ Семейная гиперхолестеринемия Частота - I : 500. Аутосомно-доминантный тип наследования. Храктеризуется ранним атеросклерозированием коронарных сосудов (на 3-4 году жизни), ксантомами на сухожилиях, роговице. Семейная гиперлипидемия Частота - I : I00. Аутосомно-доминантный тип наследования. Характеризуется ожирением, сердечно-сосудистой патологией. Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля Характерны: ожирение (появляется на первом году жизни и с возрастом прогрессирует), пигментная дегенерация сетчатки с исходом в ночную слепоту и полную потерю зрения, умственная отсталость, полидактилия, гипогонадизм (чаще у мальчиков). Возможно наличие патологии внутренних органов (чаще почек и сердца). Тип наследования - аутосомно-рецессивный, но предполагается аутосомно- доминантное или мультифакториальное наследование. Частота в популяции не известна. БОЛЕЗНЬ ЛОУРЕНСА-МУНА- БАРДЕ-БИДЛЯ Минимальные диагностические признаки: ожирение, гипогонадизм, умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки и полидактилия. Наиболее частый признак – пигментная дегенерация сетчатки. Ожирение отмечается у 91%, появляется на 1-м году и прогрессирует. В 86% случаев выявляется умственная отсталость, которая иногда сочетается с судорогами, экстрапирамидными нарушениями. У 75% синдактимия и брахидактилия. Гипогенетализм в 66% случаев и чаще диагностируется у лиц мужского пола. Из пороков внутренних органов характерна патология почек (дисплазия, кисты, нефросклероз, гидроуретер, гидронефроз, гломерулонефрит, пиелонефрит). Могут быть пороки сердца и мозга. БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ Гетерогенная группа наследственных болезней, обусловленных различными видами нарушения обмена углеводов. Выделяют несколько групп: - нарушения обмена моно- и дисахаридов; - болезни накопления - гликогенозы; - патология соединительной ткани - мукополисахаридозы; - другие. ГАЛАКТОЗЕМИЯ Частота 1:35 000 - 50 000. Нарушение процесса ферментативного превращения галактозы в глюкозу с накоплением галактозы и продуктов ее обмена в клетках, что оказывает повреждающее действие на функции печени, нервной системы и другие органы. Клиника: - желудочно-кишечные расстройства - понос и рвота с первых дней жизни ребенка. После чайно-водной паузы состояние улучшается, но введение молока обуславливает рецидив нарушений со стороны ЖКТ. - проявления недостаточности печени: стойкая желтуха с преобладанием в крови прямого билирубина, увеличение печени, цирроз печени. - помутнение хрусталика - катаракта (появляется позднее). - задержка психофизического развития. - поражение почек - протеинурия, гипераминоацидурия. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. ГАЛАКТОЗЕМИЯ Диагностика: 1. Определение концентрации галактозо-1-фасфата в эритроцитах (повышена). 2. Исследование активности галактозо-1-фосфат - уридилтрансферазы в эритроцитах. 3. Повышение уровня галактозы в крови и моче (методом хроматографии). 4. Микробиологический тест Гатри ЛЕЧЕНИЕ Рекомендуется элиминационная диетотерапия, предусматривающая пожизненное исключение из рациона продуктов, содержащих галактозу и лактозу. Рекомендуется в качестве лечебного продукта использовать смеси на основе изолята соевого белка, в которых полностью отсутствуют растительные галактозиды Не рекомендуется использовать безлактозные молочные смеси с преобладанием сывороточных белков ГЛИКОГЕНОЗЫ Группа наследственных болезней обмена полисахаридов, развивающихся в результате нарушения синтеза или распада гликогена на простые сахара. При этом нормальнный и аномальный гликоген одновременно накапливаются в клетках печени и других органах и тканях. Известно 11 типов гликогенозов, в основном наследуемых по аутосомно- рецессивному типу, кроме IX (Х-сцепленный рецессивный). Клиническая картина гликогенозов характеризуется гипогликемией (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Течение болезни зависит от места депонирования гликогена: печень, почки, мышечная ткань. Соответственно выделяют цирроз печени, почечную форму, мышечный синдром (включая сердечную форму). Преобладание у новорожденного ребенка симптомов гипогликемии может привести к синдрому внезапной смерти. Прогноз зависит от типа болезни. КЛАССИФИКАЦИЯ I тип - болезнь Гирке (дефект глюкозо-6-фосфатазы), наиболее частая форма (37%). II тип - болезнь Помпе. Дефицит лизосомального фермента альфа-1,4- глюкозидазы (у детей) или недостаточности кислой мальтазы (у взрослых). Протекает как младенческая, детская или взрослая форма. Занимает 10% всех гликогенозов. III тип - болезнь Форбса (Кори). Снижена или вообще отсутствует активность фермента амило-1,6-глюкозидазы. 26% всех гликигенозов. IV тип - болезнь Андерсен. Дефицит амило-1,4,1,6-трансглюкозидазы. V тип - болезнь Мак-Ардла. Дефицит мышечной фосфорилазы. VI тип - болезнь Герса. Дефицит фосфорилазы печени. Предполагается локализация патологического гена на 14 хромосоме. VII тип - болезнь Таруи. Снижение активности фосфофруктокиназы. Гликогенозы VIII- XI типов крайне редки. Лечение гликогенозов в основном симптоматическое. БОЛЕЗНЬ ГИРКЕ Болезнь Гирке — это наследственное заболевание, обусловленное дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Симптомы заболевания разнообразны и зависят от возраста ребенка. Гипогликемия (снижение содержания глюкозы в крови) — основная клиническая проблема при данном заболевании, являющаяся одним из первых симптомов заболевания. Гипогликемия сопровождается судорогами, рвотой и падением кровяного давления с ухудшением кровоснабжения жизненно важных органов. Симптомы наблюдаются по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи. Одышка. Температура тела 38° С без признаков инфекции, таких как головная боль, слабость, высыпания на коже. Увеличение живота в результате значительного увеличения печени. Край печени может достигать уровня пупка или ниже его. Увеличение почек. У большинства больных наблюдаются лишь незначительные изменения функций почек, например, появление следов белка в моче. Однако в тяжелых случаях изменения в почках могут приводить к хронической почечной недостаточности. Повторные носовые кровотечения или кровоточивость после различных хирургических вмешательств, связанная с нарушением функции тромбоцитов (кровяные пластинки, осуществляющие функцию свертывания крови). Ксантомы — отложение в коже жироподобных веществ (липидов) в результате нарушения липидного обмена. Чаще встречаются на локтях, коленях, ягодицах, бедрах. Отставание в росте, нарушение пропорции тела (например, большая голова, короткие шея и ноги), широкое полное лицо, снижение тонуса мышц. Задержка полового созревания Нервно-психическое развитие удовлетворительное Выделяют следующие варианты течения заболевания. Острое течение - возникает чаще в 1-й год жизни ребенка. Проявляется: рвотой; судорогами в мышцах; нарушением дыхания по типу одышки (нарушение частоты и глубины дыхания, сопровождающееся чувством нехватки воздуха). Хроническое течение - прогрессирует нарушение функции почек и печени, отставание в росте, задержка полового созревания. БОЛЕЗНЬ ПОМПЕ Болезнь Помпе - редкое наследственное заболевание, при котором в организме не хватает альфа глюкозидазы (синоним кислая мальтаза). В результате мутации в гене GAA, который кодирует этот фермент, в клетках накапливается гликоген. Без своевременно начатого лечения мышечная ткань изменяет структуру и не может выполнять свою функцию. Болезнь Помпе относится к прогрессирующим нервно-мышечным заболеваниям. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц. Многие пациенты перестают самостоятельно ходить и постепенно становиться зависимыми от аппаратов искусственной вентиляции легких, поскольку происходит поражение мышц ответственных за дыхание. МЛАДЕНЧЕСКАЯ ФОРМА СЕРДЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ КАРДИОМЕГАЛИЯ/КАРДИОМИОПАТИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ СИМПТОМОКОМПЛЕКС «ВЯЛОГО РЕБЕНКА» ДЫХАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЧАСТЫЕ ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЛЕГКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА НАРУШЕНИЯ ВСКАРМЛИВАНИЯ ЗАДЕРЖКА ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ МАКРОГЛОССИЯ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ КФК, АЛТ, АСТ В КРОВИ ДЕТСКАЯ И ПОЗДНЯЯ ФОРМА НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ СЛАБОСТЬ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ КОНЕЧНОСТЕЙ НАРУШЕНИЯ ПОХОДКИ БОЛИ В МЫШЦАХ ТРУДНОСТИ ПОДЪЕМА ПО ЛЕСТНИЦЕ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЧАСТЫЕ ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЛЕГКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АПНОЭ/ДИСПНОЭ ВО СНЕ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ КФК, АЛТ, АСТ В КРОВИ Болезнь Помпе относится к числу «счастливчиков» среди наследственных болезней - для ее лечения разработана специальная ферментная заместительная терапия. Смысл терапии заключается в том, что пациенту каждые две недели внутривенно вводят недостающий фермент (алглюкозидаза альфа) МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ Мукополисахаридозы(МПС) - гетерогенная группа заболеваний, отнесенных к наследственным болезням обмена сложных сахаров. МПС сопровождаются избыточным накоплением в тканях и повышенной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) - кислых мукополисахаридов, соединенных с белком и состоящих из уроновых кислот, аминосазароз и нейтральных сахаров. Указанные комплексы существуют в форме протеогликанов, являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (α-кератин) и структурного белка соединительной ткани (коллаген). Для большинства МПС характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, кроме синдрома Хантера (Х-сцепленный рецессивный). МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ Клиническая картина: манифестация болезни, как правило, в возрасте до 7 лет, задержка роста (до карликовости), контрактуры суставов, кифоз/кифосколиоз/сколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненым турецким седлом, короткая шея, деформация грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, судороги, глухота, грыжи (пупочная, паховая, паховомошоночная), врожденные пороки сердца, гликозамино- гликанурия (100-200 мг в сутки). Характерные для МПС признаки дисморфизма получили название Гаргоилический фенотип (Гаргоилизм - синоним МПС). СРЕДИ МПС ВЫДЕЛЯЮТ РЯД ТИПОВ, КАЖДЫЙ ИЗ КОТОРЫХ ОБУСЛОВЛЕН ДЕФИЦИТОМ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЛИЗОСОМНОЙ ГИДРОЛАЗЫ, УЧАСТВУЮЩЕЙ В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОМ РАСЩЕПЛЕНИИ ГАГ: I тип - синдром Гурлер. Выделяют подтипы: Гурлер, Шейе, смешанный вариант. Для всех характерно снижение активности альфа-идуронидазы и накопление в тканях дерматан- и гепарансульфатов. II тип - синдром Хантера (Гюнтера). Снижение активности L-гидуросульфат- сульфатазы и отложение в тканях дерматан- и гепарансульфатов. Клинические признаки менее выражены, продолжительност жизни больше, чем при других типах МПС. III тип - Санфиллипо. В зависимости от природы первичного биохимического дефекта выделяют четыре типа: А, В, С, D. В клинической картине преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность. Продолжительность жизни не превышает 20 лет. IV тип - синдром Моркио. Выделяют подтипы А и В. В тканях откладывается кератансульфат. Преобладают поражения скелета и непропорционально низкий рост. V тип - синдром Шейе (см. I тип). VI тип - синдром Марото-Лами. Дефицит фермента арилсульфатазы В. В тканях накапливается дерматансульфат. Фенотипически напоминает МПС I типа, но интеллект не снижен. VII тип - синдром Слая. Дефицит фермента β-глюкуронидазы. В тканях накапливаются дерматан-, гепаран- и хондроитин-сульфаты. Фенотипически напоминает МПС I типа, но имеет более доброкачественное течение. Диагностика МПС основывается на совокупности данных генеалогического анализа, клинических проявлений, типичных рентгенологических данных, экскреции с мочой оксипролина (снижение), ГАГ и их фракций (превышение в 5- 10 раз). Точная идентификация типов МПС возможна только с помощью определения активности лизосомных гидролаз в лимфоцитах и лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи, биоптатов печени, а также в моче. Лечение больных МПС в основном симптоматическое, заключается в назначении терапии, способствующей нормализации или стабилизации патологического процесса в опорно- двигательном аппарате, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе, паренхиматозных органах, органах зрения и слуха. Перспективным считается плазмаферез. СИНДРОМ МАРФАНА Синдром Марфана (долихостеномелия) – наследственное заболевание соединительной ткани с вовлечением скелетно- мышечной и сердечно-сосудистой систем и патологией глаз. Клиника: Опорно-двигательный аппарат: высокий рост, диспропорция в длине туловища и конечностей, арахнодактилия, плоскостопие, долихостеномелия, конечности (особенно дистальные отделы) длинные и тонкие, гиперподвижность суставов или контрактура суставов. Часто встречаются сколиоз (60%), грудной лордоз, гиперкифоз, воронкообразная или килевидная грудная клетка, характерны широкие промежутки между рёбрами. Долихоцефалия, узкое “птичье” лицо, высокое арковидное небо. Ушные раковины тонкие и малоэластичные. Общая гипотония и гипотрофия мышечной ткани. Недоразвитие вертлужной впадины. СИНДРОМ МАРФАНА Глаза: двусторонний подвывих хрусталика (75%), иридодонез (дрожание хрусталика), сферофакия (шаровидная форма хрусталика), микрофакия (уменьшение размеров хрусталика), миопия высокой степени, отслойка сетчатки, гетерохромия радужки, мегалокорнеа и голубые склеры. Сердечно-сосудистая система: вегето-сосудистые растройства. Изменены границы сердца, систолический и диастолический шум, аневризма лёгочного ствола, аортальная регургитация, расслоение аорты, застойные сердечные нарушения, кальцификация митрального отверстия, аритмия. Геморрагический синдром. У детей чаще митральная регургитация в результате пролапса митрального клапана Наружный покров: паховые грыжи, атрофические стрии. Легочная система: спонтанный пневмоторакс. ЦНС: эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично- крестцовое менингоцеле, аномалии развития. Диагностика: клиника, параклиника (гиперэкскреция с мочой гликозаминогликанов и оксипролина). Обзорные рентгенограммы позвоночного столба в период роста (сколиоз, остеопороз метафизов). Ежегодные скрининговые ЭКГ, начиная с пубертатного периода (бессимптомная дилатация аорты, дегенерации клапанов). Тактика ведения: наблюдение у терапевта, кардиолога, офтальмолога, хирурга и ортопеда. Ограничение физической активности. Хирургическое лечение: реконструктивная сердечно-сосудистая операция. Лекарственная терапия: пропранолол (анаприлин) для предупреждения раннего расслоения аорты. Эстрогены в сочетании с прогестероном у девушек для пропорционального полового созревания. Прогноз для жизни при адекватной коррекции благоприятный. Дифференциальный диагноз: гомоцистинурия, арахнодактилия контрактурная врожденная, синдромы Стиклера, Билса, Элерса – Данло, врожденной гиперрастяжимой кожи с марфаноподобным фенотипом, расслоение стенки артерий с лентигинозом, трисомия 8 и др НЕЙРОФИБРОМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ РЕКЛИГХАУЗЕНА) Нейрофиброматоз – группа наследственных заболеваний, характеризующихся нейрофибромами, невриномами, гемангиомами и лимфангиомами. Частота - 1 : 3 500 – 5 000. Симптоматика нейрофиброматоза полиморфна, диагноз можно поставить при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, при условии, что они не являются симптомами другой болезни: НЕЙРОФИБРОМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ РЕКЛИГХАУЗЕНА) Светло-коричневые пигментные пятна цвета “кофе с молоком”, в области туловища, шеи. У детей их должно быть не менее 5, а диаметр не менее 5 мм. У взрослых – не менее 6, а диаметр – не менее 15 мм. Решающий признак – наличие 2-х нейрофибром любого типа и более или одной плексиформной нейрофибромы. Нейрофибромы возникают на любом участке тела, захватывая кожные нервы, по ходу нервных стволов, захватывая крупные нервы и нервные сплетения (плексиформные нейрофибромы). Множественные пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, в естественных складках кожи. Возникают в детстве, количественно оценить трудно. НЕЙРОФИБРОМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ РЕКЛИГХАУЗЕНА) Костные изменения (кифосколиоз, приподнятые лопатки, дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление, асимметрия или утончение трубчатых костей, частые переломы, ложные суставы, псевдоартрозы). Дисплазия глазницы сочетается с плексиформными нейрофибромами, которые могут распространяться на височные области. Глиома зрительного нерва. Узелки Лиша на радужной оболочке, не влияющие на зрение, появляются у всех больных после полового созревания. Для их обнаружения пользуются щелевой лампой. Наличие нейрофиброматоза у родственников 1 степени родства. Умственная отсталость, судороги. Диагноз выставляют на основании данных анамнеза, клинической картины, рентгенологического и морфологического (биопсия) обследования. Лечение: оперативное удаление болезненных, изъязвленных или малигнизированных опухолей, затрудняющих движение, сдавливающих органы. Прогноз: благоприятный. Малигнизация наступает редко, трудоспособность при очаговой форме наступает редко, при распространенном процессе – резко снижается. Для профилактики прогрессирования болезни рекомендуется предотвращение случайной травматизации опухолевых узлов. Больные нейрофиброматозом не должны подвергаться инсоляции, стрессам и переутомлению. Дифференциальный диагноз: туберозный склероз, другие факоматозы. |