Генные болезни
 Скачать 1.92 Mb.
|
|
ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ 2 Это наиболее распространённый тип альбинизма во всех расах. Это заболевание также аутосомно-рецессивное, но локализуется на другой хромосоме. При ГКА 1 мутация поражает ген, кодирующий фермент тирозиназу, в то время как при ГКА 2 поражается ген, кодирующий P-белок, а синтез тирозиназы остаётся нормальным. ГЛАЗОКОЖНЫЙ АЛЬБИНИЗМ 3 Клинический фенотип у африканских пациентов — светло-коричневая или рыжевато-коричневая кожа и волосы, и коричнево-голубые радужки. Зрительная система не полностью соответствует диагнозу ГКА, поскольку у некоторых пациентов отсутствуют прозрачность радужки, нистагм, косоглазие. Нарушений в работе оптических нервов не замечено, означая одно из двух: либо это не настоящий вид альбинизма, либо гипопигментации недостаточно для последовательного изменения развития оптического нерва. ТИРОЗИНЕМИИ E 70.2 Основным дефектом является дефицит оксидазы р-гидроксифенил- пировиноградной кислоты, приводящей к тирозинемии и тирозинурии. Основные симптомы: - рецидивирующая лихорадка; - неврологические нарушения от гипервозбудимости до летаргии; - гепатоспленомегалия с увеличением объема живота, развитием цирроза; - отставание в физическом развитии. В терминальной стадии наблюдаются анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы. При хронической форме течения заболевания наблюдаются проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция), далее развивается печеночная недостаточность. Умственная отсталость и неврологические изменения - непостоянные признаки. Аминоацидурия. Продолжительность жизни около 10 лет. ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА В основе патогенеза лежит дефект фермента фумарилацетоацетазы. В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата. Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина - фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии ТИРОЗИНЕМИЯ 2 ТИПА Клинические проявления включают повышенное содержание тирозина в плазме (4-5 мг/100 мл), характерные поражения глаз и кожи. Отмечались также случаи членовредительства, нарушения тонкой координации движений. Тирозинемия типа II проявляется также судорожным синдромом, расстройством дыхания, недостаточной пигментацией кожи, иногда умеренной задержкой умственно-психического развития. У больных отмечаются гиперкератозы ладоней и ступней в первые месяцы жизни, эрозия роговицы, ведущая к ее помутнению. Внутриклеточная кристаллизация тирозина инициирует воспалительные процессы. ДИАГНОСТИКА При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови Определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс- спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом. Определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови ЛЕЧЕНИЕ Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Болезни накопления (тезаурисмозы) - внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение клеток мозга и вторично в процесс вовлекаются проводящие пути. Амавротические идиотии - группа липидозов, характеризующихся наличием в разных возрастных периодах следующих общих признаков: - прогрессирующее снижение зрения; - развитие деменции; спаcтические параличи; - симптом “вишневой косточки” - вишнево- красное пятно на сетчатке глаза. Формы: 1. Врожденная форма Нормана-Вуда; 2. Раннедетская (инфантильная) форма Тея-Сакса; 3. Позднедетская форма Бильмовского-Янского; 4. Юношеская форма Баттена-Шпильмейера Фогта-Шегрена; 5. Поздняя форма Куфса. БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА (СФИНГОМИЕЛИНОВЫЙ ЛИПИДОЗ) Происходит накопление липида сфингомиелина и вторично миелина в клетках нервной ткани (преимущественно в головном мозге) и паренхиматозных органах (печени, селезенке). Клиника: - болезнь проявляется в 4-6 месяцев; - гепатоспленомегалия; - вторичная гипотрофия вследствие повторных рвот и отказа от приема пищи; - кожа кофейно-желтой окраски; - отставание в нервно-психическом развитии; - глухота, слепота; - у 20-30% детей симптом “вишневой косточки”; - снижение резистентности к инфекционным заболеваниям; - летальный исход к 3 годам; Наследование аутосомно-рецессивное. Болезнь Ниманна-Пика – редкое наследственное нейровисцеральное заболевание, вызываемое мутациями в генах SMPD1, NPC1 и NPC2 с последующим нарушением внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях. Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика (БНП-А, БНП-В) связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD- I), который кодирует фермент – кислую сфингомиелиназу (ASM). Развитие типа С болезни Ниманна-Пика – нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют клиническую классификации по типам БНП: Болезнь Ниманна-Пика, тип А; Болезнь Ниманна-Пика, тип В; Болезнь Ниманна-Пика, тип С; Болезнь Ниманна-Пика, тип Д Клинико-генетические исследования позволили разработать современную классификацию БНП по генетическим маркерам: Болезнь Ниманна-Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В; Болезнь Ниманна-Пика, тип C, который включает в себя типы C1 (ген NPC1) и C2 (ген NPC2, также обусловило развитие БНП, тип Д). БНП-А первые признаки начинают появляться с 3-х месяцев, быстро прогрессирующее течение, летальный исход к 2-м годам. соматические нарушения: анорексия; снижение массы тела; задержка физического развития, роста; гепатоспленомегалия; холестатическая желтуха новорождѐнных; инфильтраты в легких; анемия, восковидная кожа с жѐлто-коричневым цветом на открытых частях тела. неврологические нарушения: снижение остроты зрения, слуха до полной потери; задержка психического, речевого развития; центральные парезы, регресс двигательного развития; на глазном дне вишнѐво-красные пятна. БНП-В первые признаки начинают появляться в детском возрасте, медленно прогрессирующее течение, летальный исход во взрослом периоде. соматические нарушения: холестатическая желтуха новорождѐнных; холестаз новорождѐнных со спонтанным разрешением; постепенное развитие цирроза печени; асцит, увеличение окружности живота; портальная гипертензия; печеночная недостаточность; задержка роста; нарушение функций легких; частые воспалительные заболевания легких. БНП-С (НЕОНАТАЛЬНАЯ ФОРМА) Признаки начинают появляться до 3 месяцев, летальный исход на первом году жизни соматические нарушения: водянка плода, пролонгированная желтуха, анорексия, спленогепатомегалия, легочные инфильтраты, печеночная и дыхательная недостаточность неврологические нарушения: центральная мышечная гипотония, задержка моторного развития, надъядерный вертикальный офтальмопарез, дисфагия, диспноэ. психиатрические нарушения: задержка психического развития БНП-С (ПОЗДНЯЯ МЛАДЕНЧЕСКАЯ ФОРМА) Признаки начинают появляться от 2 лет до 6 лет, летальный исход до пубертатного периода соматические нарушения: (гепато) спленомегалия, на поздних стадиях заболевания сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность неврологические нарушения: неуклюжесть, атактический синдром, нарушение походки, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, дисфагия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, бульбарный, псевдобульбарный синдром, судороги, спастический терапарез, полиневропатия, катаплексия (геластическая) психиатрические нарушения: задержка/регресс речевого развития, задержка психического развития. БНП-С (ЮНОШЕСКАЯ ФОРМА) Признаки начинают появляться от 6 до 15 лет, летальный исход до 30 лет соматические нарушения: (гепато)спленомегалия неврологические нарушения: нарушение школьной успеваемости, регресс когнитивных функций, мозжечковая атаксия, нарушение походки, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, судороги, дистонические и хореиформные гиперкинезы, дисфагия, децеребрационная ригидность. психиатрические нарушения: личностные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, нарушение поведения, расстройство экспрессивной речи, деменция, психозы, кататония, распад личности, резистентность к терапии. БНП-С (ВЗРОСЛАЯ ФОРМА) Признаки начинают появляться в возрасте 30-40-70 лет. соматические нарушения: спленомегалия. неврологические нарушения: мозжечковая атаксия, дисметрия, диадохокинез, дизартрия, надъядерный офтальмопарез с нарушением вертикального взора, дистония, гиперкинезы. психиатрические нарушения: расстройства торможения, планирования и организации, снижение критической самооценки, нарушение когнитивных функций, деменция, обсессивно-компульсивное расстройство, психозы со зрительной, слуховой галлюцинациями, бредовой симптоматикой, депрессия, резистентность к терапии. ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования: ОАК (тромбоцитопения); биохимический анализ крови (повышение активности АЛТ, АСТ; уменьшение холестерина ЛПНП и ЛПВП в плазме крови и повышение плазматических триглицеридов), снижение уровня ферментов в культуре фибробластов или лейкоцитах; пределение активности фермента хитотриозидаза в плазме крови: значительное повышение активности при БНП в детском возрасте; определение активности фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах крови: при БНП-С нормальный или слегка повышенный уровень; при БНП-А и БНП-В – значительное снижение активности; окраски филипином культуры фибробластов из биопсии кожи пациента, мазков красного костного мозга: флуоресцентное свечение перинуклеарных скоплений неэстерифицированного холестерина; молекулярно-генетические исследования ЛЕЧЕНИЕ Немедикаментозное лечение: режим дня; диета с ограничением дисахаридов (для пациентов с БНП-С получающих СРТ) . отказ от курения, приема алкогольных напитков; систематические занятия лечебной физкультурой. Медикаментозное лечение: Для БНП – А, БНП-В применяют симптоматическое лечение. При необходимости, при БНП-В применяют трансплантацию костного мозга, печени (для пациентов без поражения нервной системы) Для БНП – С для коррекции прогрессирующих неврологических нарушений разработана субстрат – редуцирующая терапия Завеска, а также применяют симптоматическую терапию Антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики Миорелаксанты Пробиотики и ферменты Ноотропы и нейропротекторы БОЛЕЗНЬ ГОШЕ (ЦЕРЕБРОЗИДОЗ) Накопление липида глюкоцереброзида в ретикуло- эндотелиальной системе. Клиника: - гепатоспленомегалия; - при цитологическом исследовании обнаружение клеток Гоше - ретикулярные клетки, гистиоциты; - поражение нервной системы - судорожный синдром; - изменения в крови (снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов в костном мозге, обнаруживаются клетки Гоше); - артриты; Наследование - аутосомно-доминантный тип. Болезнь Гоше (БГ) –лизосомная болезнь накопления, в основе которой лежит дефект гена GBA, кодирующего лизосомный фермент β-D-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственный за катаболизм липидов. Присутствие двух мутантных аллелей гена GBA ассоциируется со значительным снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, функция которой заключается в деградации гликосфинголипидов до глюкозы и церамидов. Дефицит фермента приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. БГ 1 ТИП (В ЛЮБОМ ВОЗРАСТЕ) гепатоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли (костные кризы), нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом, патологические переломы, задержка физического и полового развития, астенический синдром БГ 2 ТИП (НАЧИНАЯ С 6 МЕС) гепатоспленомегалия; нарушение глотания, поперхивание, часто осложняющиеся аспирационной пневмонией; тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы; прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков; тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии БГ 3 ТИП (6 – 15 ЛЕТ) окуломоторные расстройства; снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции); экстрапирамидная ригидность; мозжечковые нарушения; расстройства речи, письма; поведенческие изменения, эпизоды психоза; миоклонии, генерализованные тонико- клонические судороги. ДИАГНОСТИКА тромбоцитопения, лейкопения и анемия, как проявления гиперспленизма морфологическое исследование костного мозга определение активности β- D-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене GBА методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей оценка уровня сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хемокина ЛЕЧЕНИЕ 1. Пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой 2. Соли кальция и фосфора ЛЕЙКОДИСТРОФИИ Лейкодистрофии - группа заболеваний нервной системы, характеризующихся прогрессирующей демиелинизацией белого вещества мозга вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина Клинические признаки: нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы; снижение зрения и слуха; эпилептические припадки; прогрессирующее слабоумие. Заболевание чаще начинается в дошкольном возрасте, некоторые формы в первые месяцы и годы жизни. Глобоидноклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе), дефект галактозилцерамидазы) Заболевание проявляется в 4-6 месяцев, отмечается повышенная раздражительность, гиперрефлексия мышц нижних конечностей, во время крика - признаки децеребрационной ригидности. К 6-8 месяцам появляется нистагм, возможно развитие слепоты за счет атрофии зрительного нерва. Позднее развивается мышечная гипотония, исчезают сухожильные рефлексы. Летальный исход до 2 лет. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Метахроматическая лейкодистрофия (дефицит арилсульфатазы А) Инфантильная форма клинически проявляется в 12- 16 месяцев, дети перестают ходить, сидеть - теряют приобретенные навыки, отмечается разболтанность суставов, дисфагия, нистагм. При ювенильной форме ведущим симптомом является мозжечковая атаксия. У взрослых заболевание может протекать с поражением базальных ганглиев. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера (липофилин-протеолипидный белок миелина) Заболевание проявляется с 4-6 месяцев развитием признаков мозжечковой атаксии, нистагма, спастических парезов и контрактур суставов нижних конечностей. Умственное развитие не страдает. Средняя продолжительность жизни - 16-25 лет. Тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ Гиперлипопротеидемии характеризуются ожирением, ранним развитием атеросклероза и сердечно-сосудистой патологией. Наиболее распространены гиперлипопротеидемии I, II, V типов. Клинические проявления: - развивается ксантоматоз с отложением липидов в тканях и органах (в области ахиллова сухожилия, локтевых и коленных суставов, кистей рук, на ягодицах); - абдоминальная колика, лихорадочные состояния; - лейкоцитоз; - гепатоспленомегалия; - липемия, повышение уровня холестерина, липидов, триглицеридов. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ Группы риска по развитию гиперлипопротеидемии: семьи, где: 1) Родственники с молодых лет страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. 2) Встречается вегето-сосудистая дистония 3) Встречается кожный ксантоматоз (бугорки желто-охряного цвета, плоские, от булавочной головки до 1,5 --2 см в диаметре, сливаются). Диагностика гиперлипопротеидемии: 1. Определение липидов (метод хроматографии); 2. Определение холестерина, триглицеридов, липопротеидов. 3. Метод ультрацентрифугирования. 4. Метод иммунохимический. |