Глюкоза является основным источником энергии для центральной нервной системы (цнс) уже с периода внутриутробного развития
 Скачать 302.54 Kb.
|
|
Профилактика гипогликемии у новорожденных из групп риска Рекомендации ВОЗ [18] 1. Контакт с матерью кожа к коже сразу после рождения, теплозащита. Раннее грудное вскармливание (сч жизни кормления каждые 2–2,5 ч без ночного перерыва впервые дня при отсутствии сосательного рефлекса кормление через назогастральный зонд. Раствор 5% глюкозы 3–5 мл/кг перорально через ч после рождения, затем по показаниям. Персистирующие (стойкие) гипогликемии Причины персистирующих гипогликемий 1. Врожденный гиперинсулинизм: – мутации генов SUR1, KIR6.2, глюкокиназы, глу- таматдегидрогеназы; – нарушения метаболизма жирных кислот синдромы (врожденные нарушения гли- козилирования); – инсулинома. 2. Дефицит контринсулярных гормонов кортизола; – тропных гормонов гипофиза (АКТГ, ТТГ, СТГ); – глюкагона; – адреналина. Нарушения высвобождения/накопления гликогена в печени дефицит глюкозо-6-фосфатазы; – дефицит амило-1,6-глюкозидазы; – дефицит фосфорилазы печени дефицит печеночной гликогенсинтазы. 4. Нарушение глюконеогенеза: – дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы; – дефицит фосфоенолпируваткарбоксикиназы; – дефицит пируваткарбоксилазы. 5. Нарушения окисления жирных кислот и метаболизма карнитина: – дефицит карнитина; – дефицит ферментов (карнитинпальмитоил- трансферазы, ацил-КоА-дегидрогеназы, 3-гидрокси- ацил-КоА-дегидрогеназы). 6. Нарушения синтеза/утилизации кетоновых тел дефицит ГМГ КоА-синтазы; – дефицит ГМГ-КоА-лиазы; – дефицит 3-оксикислоты-КоА-трансферазы. 7. Метаболические расстройства галактоземия фруктоземия, тирозинемия; – болезнь кленового сиропа органические ацидемии; – наследственная непереносимость фруктозы глутаровая ацидурия го типа дефицит комплекса дыхательной цепи митохондрий Новорожденным с персистирующими (стойкими) гипогликемиями показаны консультация эндокринолога и обследование. Диагностика этиологии персистирующих гипогликемий у новорожденного. Оценка клинических особенностей (макроглос- сия, макросомия, желтуха, гепатомегалия и др) и результатов неонатального скрининга на наследственные заболевания. Мониторинг глюкозы крови каждые 1–2 ч портативным глюкометром и/или системой непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ). 3. Биохимический анализ крови на кетоновые тела, свободные жирные кислоты, аммоний, лактат, аминокислоты, ацилкарнитины и др. Проведение тандемной масс-спектрометрии для выявления нарушения метаболизма аминокислот, органических кислот и дефектов митохондри- ального окисления жирных кислот. Оценка концентрации гормонов крови (инсулина, С-пептида, соматотропина, кортизола) на фоне гипогликемии. УЗИ печени, поджелудочной железы, надпочечников. При подтвержденном гиперинсулинизме – проведение КТ/МРТ брюшной полости, позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). 8. Выполнение молекулярно-генетических исследований (гены KCNJ11, АВСС8 и др.). Лечение гипогликемии. Лечебная тактика при уровне гликемии 2,2– 2,6 ммоль/л (в отсутствие клинических симптомов Провести кормление в объеме физиологической потребности (грудное, из бутылочки, через зонд) и ввести раствор глюкозы 5–10% перорально (или интрагастрально). – Повторить контроль гликемии через 1 чипе- ред следующим кормлением (через 2–3 ч При сохраняющейся гликемии <2,6 ммоль/л – начать внутривенную капельную инфузию 10% раствора глюкозы со скоростью 4–5 мл/кг/ч (6–8 мг/кг/мин). Скорость введения раствора глюкозы корригируют по значениям концентрации глюкозы крови (первый контроль гликемии – через 30 минут после начала инфу- зии, затем каждые 1–2 ч, оптимальный целевой показатель гликемии – 4 ммоль/л табл. 3). Максимальный объем инфузионного раствора – 80 мл/кг/сут. – При введении глюкозы со скоростью 2,5 мл/кг/ч (4 мг/кг/мин) и сохранении нормогликемии в течение 24 ч титрование раствора завершают постепенно. Резкое прекращение инфузии может вызвать гипогликемию, поэтому дозу вводимой глюкозы уменьшают на 2 мг/кг/мин каждые 6 ч [3, 5–7, 11, 13–15, 17, 19]. NB! Нельзя вводить новорожденному в периферическую вену растворы глюкозы с концентрацией >12,5%. NB! Нельзя прерывать энтеральное кормление вовремя инфузии. II. Лечебная тактика при уровне гликемии 2,2– 2,6 ммоль/л (при наличии клинических симптомов): При концентрации глюкозы крови 2,2–2,6 ммоль/л в сочетании с симптомами гипогликемии немедленно начинается инфузия 10% раствора глюкозы (ВОЗ). Таблица 3. Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных (адаптировано из [5]) Группа Скорость инфузии глюкозы, мг/кг·мин Доношенные 3–5 Недоношенные 4–6 «Незрелые» к сроку гестации 6–8 NB! Парентеральное введение растворов глюкозы начинают при гликемии менее 2,6 ммоль/л при условии получения физиологического объема энтеральной нагрузки соответственно возрасту. Лечебная тактика при уровне гликемии <2,2 ммоль/л: – При отсутствии судорог ввести внутривенный болюс 10% раствора глюкозы 2 мл/кг, затем – 10% раствор глюкозы внутривенно капельно 5 мл/кг/ч. – При наличии судорог ввести внутривенный болюс раствора глюкозы 4 мл/кг, затем – 10% раствор глюкозы внутривенно капельно 5 мл/кг/ч. – На фоне терапии проводится мониторинг глюкозы крови первый контроль – через 30 мин после начала инфузии, затем каждые 1–2 ч до документирования гликемии >2,2 ммоль/л несколькими измерениями (не менее 2–3 измерений, в последующем каждые 4–6 ч на фоне постепенной отмены терапии, если симптомы гипогликемии не повторялись в течение ч [7, 13–17]. NB! После последнего низкого уровня глюкозы крови и последующей нормогликемии контроль должен продолжаться перед каждым кормлением не менее 12 ч [14]. IV. Мероприятия при отсутствии эффекта внутривенной инфузии глюкозы Повышение внуривенной дотации глюкозы на 2 мг/кг/мин (те. на 1,2 мл/кг/ч 10% раствора глюкозы, максимум до 12 мг/кг/мин. – Глюкагон 0,1–0,5 мг/кг массы тела внутримышечно раза в сутки При отсутствии эффекта от адекватной внутривенной инфузии глюкозы в течение 24–48 ч возможно введение глюкокортикостероидов (гидрокортизон по 5–10 мг/кг/сут или преднизолон по 2–3 мг/кг/сут), с продолжительностью терапии не более 2 сут [3, 5, 6, 7, 19]. – При доказанном гиперинсулинизме влечение добавляют октреотид – 1 мкг/кг массы тела каждые 6 ч подкожно или внутривенно с последующим титрованием и подбором индивидуальной дозы (максимально до 10 мкг/кг массы тела, ИЛИ диазоксид – перорально 3–4 раза в сутки, суточная доза 5–20 мг/кг (при ЗВУР 3–5 мг/кг/сут) [3, 5–7, Новорожденным с персистирующими (стойкими) гипогликемиями, а также при высокой потребности в парентеральном введении растворов глюкозы мл/кг·ч или 15 мг/кг·мин) показаны консультация эндокринолога и обследование Новорожденный ребенок с персистирующими ги- погликемиями не может быть выписан домой без обследования и верификации диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся в течение 72 ч. Собственное клиническое наблюдение Больной Я поступил в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей КГБУЗ Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства в возрасте 23 сут с диагнозом «нео- натальный сахарный диабет, ЗВУР III степени по диспластическому типу». Ребенок родился в кровном браке от молодых родителей ненков (коренная народность Севера Рос- ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ 2019. – Т. 65 – №4. – С. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ https://doi.org/10.14341/probl8336 сии, от й беременности (я беременность – девочка лет с массой при рождении 2750 г, здоровая беременность – девочка с массой при рождении 1600 г, умерла в возрасте 3 мес от неустановленной причины. Настоящая беременность протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, с угрозой преждевременных родов в 35–36 нед, поздним гестозом с й недели. На учете в женской консультации не состояла, УЗИ и биохимический скрининг не проводился, подробное течение беременности неизвестно. Роды при сроке гестации 38– 39 нед естественным путем, родился мальчик с оценкой по шкале Апгар 7–8 баллов, с массой 1570 г, длиной см, окружностью головы и груди – 33 см и 25 см соответственно (со слов родителей, фенотипи- ческая схожесть с умершей сестрой). В роддоме с первых дней жизни отмечались низкая прибавка в весе, вялая реакция на осмотр, низкая двигательная активность, негромкий слабый крик, субфебрильная температура тела (37–37,5 С. Убыль массы тела составила на е сутки 5,7%. При обследовании в роддоме впервые выявлена гипергликемия (более 12 ммоль/л), что послужило поводом к переводу пациента для дальнейшего обследования в Центральную районную больницу (ЦРБ). В детском отделении ЦРБ по месту жительства в анализах крови до недельного возраста регистрировались повышение гликемии с максимальными значениями до 22,2 ммоль/л (в разное время суток) и глюкозурия, при этом признаков кетоацидоза (лабораторных и клинических) не отмечено. Учитывая эпизоды гипергликемии, пациенту вводили человеческий рекомбинантный инсулин короткого действия (Хумулин Р) по 0,1–0,3 ЕД при гликемии выше 11 ммоль/л. На фоне лечения лабораторный контроль выявил тенденцию к нормализации гликемии и снижение потребности в инсулине. После 20 сут жизни обнаружено снижение гликемии в утренние часы (в 6:00) до 2,4 ммоль/л в отсутствие терапии инсулином. Для уточнения диагноза пациент был направлен в КГБУЗ Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства. При поступлении в отделение патологии новорожденных выраженная гипотрофия (отсутствие подкожно-жирового слоя, масса – 1990 г, прибавка за 23 сут +480,0 г, снижение физиологических рефлексов, мышечная гипотония, множественные стигмы дисэмбриогенеза (длинные черные жесткие волосы в области волосистой части головы, большие диспластичные низкорасположенные ушные раковины, разрез глаз ближе к монголоидному, узкие глазные щели, седловидный нос, большой рот, высокое небо, низкое расположение пупка, брахидактилия, неправильный рост ногтей на пальцах верхних конечностей, изменения кожи (снижение тургора, диффузное мелкопластинчатое шелушение, гирсутизм), увеличенный в объеме живот за счет гипотонии передней брюшной стенки рис. 1). Печень, селезенка не увеличены. При аускультации сердца определялся дующий систолический шум по правому краю грудины на фоне ритмичных приглушенных тонов сердца, ЧСС 128 в минуту. При поступлении гликемия составила 14,8 ммоль/л, в связи с чем однократно введен инсулин короткого действия (Актрапид) в дозе 0,1 ЕД/кг. В последующем терапия инсулином не проводилась. Круглосуточный мониторинг глюкозы крови в отсутствие инъекций инсулина обнаружил регулярные тяжелые асимптомати- ческие гипогликемии (минимальная гликемия 0,8 ммоль/л) рис. За период госпитализации (3 нед) ребенок находился на плановой внутривенной инфузии 10% раствора глюкозы, получал энтеральное (Фрисовом, Фрисопеп, Фрисолак) и парентеральное питание (Инфезол). В течение всего наблюдения трижды отмечались эпизоды выраженного беспокойства, появления мраморности, признаков пареза кишечника вздутие живота, отсутствие перистальтики, стула и газов, с выделением по зонду из желудка большого количества воздуха и молочной смеси без примеси желчи и дуоденального содержимого на фоне нормальных показателей электролитов крови, гликемии и без выраженных патологических изменений на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости. Следует отметить, что вне приступов пареза кишечника стул был регулярный, без особенностей, ребенок самостоятельно активно сосал физиологический объем питания, не срыгивал. Вместе стем прибавка в весе отсутствовала рис. Результаты выполненных инструментальных обследований представлены в табл. При лабораторных исследованиях выявлены снижение гемоглобина до 75 гл (норма 110–147), эритроцитов дол (норма 3,5–4,5·10 л, анизо- цитоз, пойкилоцитоз и гипохромия эритроцитов, что Рис. 1. Внешний вид пациента с неонатальным сахарным диабетом of ENDOCRINOLOGY 2019;65(4):251-262 CASE REPORT DOI: https://doi.org/10.14341/probl8336 трактовалось как ранняя анемия у ребенка с гипотрофией. Количество лейкоцитов и тромбоцитов во всех анализах – в пределах возрастной нормы. Исследование липидограммы показало снижение холестерина до 0,9 ммоль/л (норма 1,6–4,9), что, вероятно, было связано с частыми гипогликемиями и использованием липидов в качестве энергетического субстрата. Активность АЛТ, АСТ, концентрация билирубина, общего белка, триглицеридов, калия, натрия, кетоновых тел, мочевой кислоты в сыворотке крови оставались нормальными в течение всего периода наблюдения. Важно, что рН и газовый состав крови небыли нарушены. Дополнительно у ребенка обнаружены положительные антитела класса G к цитомега- ловирусу, вирусу герпеса и токсоплазмозу в высоком титре, у матери – положительные антитела классов Ми к цитомегаловирусу, класса G – к вирусу герпеса и токсоплазмозу в высоком титре. На фоне гипогликемии определяли концентрацию контринсулярных гормонов соматотропина – 113,4 нг/мл (норма >10), кортизола – 260 нмоль/л норма 150–660), ТТГ – 1,31 мкЕд/мл (норма 0,23– 3,4) – патологии не выявлено. Вместе стем обнаружена существенно повышенная концентрация инсулина нг/мл, объясняющая этиологию гипогли- кемии. Рис. 2. Суточные колебания гликемии в течение нескольких дней. Рис. 3. Динамика массы тела за период обследования в клинике. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ 2019. – Т. 65 – №4. – С. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ https://doi.org/10.14341/probl8336 В анализах мочи кетонов не было, удельный вес 1002–1028, трехкратно регистрировалась глюкозурия до 156,9 ммоль/л (на фоне струйного введения глю- козы). При проведении заместительной терапии глюкозой гипогликемии сохранялись с прежней частотой до 5–7 раз/сут) и степенью выраженности (снижение гликемии до 1,3–2,0 ммоль/л). От дальнейшего обследования с решением вопроса о лечении диазо- ксидом или аналогом соматостатина родители отказались, и по настоянию матери пациент был переведен на дальнейшее выхаживание в больницу по месту жительства в возрасте 1 мес 13 дней. Оперативное лечение (субтотальная резекция поджелудочной железы) не выполнено из-за тяжести состояния ребенка (выраженная гипотрофия и сопутствующая патология). После перевода в ЦРБ на и сутки у ребенка появились гипертермия до 39 С, вздутие живота, ухудшился аппетит до полного отказа от еды, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (в клиническом анализе крови. В возрасте 1 мес 16 дней на фоне постоянной инфузии 10% глюкозы и сохраняющейся гипогликемии (2,9–4,6–1,3–0,6 ммоль/л) произошла остановка сердца, при безуспешности реанимационных мероприятий констатирована смерть ребенка. Из протокола патологоанатомического и гистологического исследования гипертрофия и гиперплазия островков Лангерганса во всех дольках поджелудочной железы печень с сохранной гистоархитекто- никой и микроскопическими признаками холестаза. Дополнительно обнаружены продуктивный арахноидит, расстройство гемодинамики и гемореологии с неравномерным кровенаполнением внутренних органов (преимущественное малокровие гиперемия с агрегацией эритроцитов и выраженный отек вещества головного мозга, слабовыраженные лейкостазы в сосудах легких и почек, интерстициальные изменения в почечной ткани, акцидентальная трансформация вилочковой железы й стадии, а также ате- лектазы, бронхиолоспазм и макрофагальный альвео- лит в легких. Диагноз и обсуждение Результаты наблюдения, обследования и посмертной экспертизы позволили сформулировать основной диагноз Врожденная патология поджелудочной железы с гипертрофией и гиперплазией островков Лангер- ганса. Неонатальная гипогликемия (персистирующая, тяжелая) на фоне органического варианта гиперинсу- линизма. Осложнение гипогликемическая кома. Сопутствующие заболевания синдром, панкреатическая недостаточность с транзиторными эпизодами динамической кишечной непроходимости, ЗВУР III степени по диспластическому типу. Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) относится к наследственным заболеваниям с преимущественным аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризуется избыточной секрецией инсулина клетками поджелудочной железы и является одной из основных причин тяжелых персистирующих ги- погликемий в неонатальном периоде [7, 20–22]. Ряд авторов указывают на возможный аутосомно-доми- нантный вариант наследования Критериями диагноза ВГИ являются [20, 21]: – персистирующие некетотические гипогликемии с высокой потребностью в экзогенно вводимой глюкозе (8 мг/кг/мин и более) для поддержания нор- могликемии; – уровень инсулина плазмы более 2,0 мЕд/мл, а также нормальный или повышенный уровень Таблица 4. Данные методов визуализации Метод Заключение УЗИ внутренних органов Гипертрофия стенок желудка, симптом гиперэхогенного кишечника УЗИ почек, надпочечников и поджелудочной железы Изменений не обнаружено Нейросонография Легкая дилатация боковых желудочков, петрификаты в проекции головки хвостатого ядра и чечевицеобразных ядер КТ головного мозга Гипоплазия мозолистого тела Рентгенография органов грудной клетки Повышение пневматизации легочной ткани, вздутие легочных полей, напряжение межреберных промежутков, умеренное обогащение легочного рисунка в медиальных зонах, расширение тени сердца в поперечнике (КТИ 56%) ЭхоКГ Открытое овальное окно и открытый артериальный проток в типичном месте Таблица 5. Консультации специалистов Консультант Заключение Окулист Признаки атрофии зрительных нервов Генетик Cofs-синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования (церебро-окуло-фацио-скелетный синдром) Детский эндокринолог Врожденный гиперинсулинизм PROBLEMS of ENDOCRINOLOGY 2019;65(4):251-262 CASE REPORT DOI: https://doi.org/10.14341/probl8336 260 С-пептида (на фоне гипогликемии) в отсутствие данных за инсулиному; – сохранная секреция контринсулярных гормонов (глюкагон, кортизол, СТГ); – гипергликемический ответ при проведении пробы с глюкагоном. Согласно данным литературы, частота встречае- мости ВГИ составляет 1:30 000–1:50 000 новорожденных, а при близкородственных браках увеличивается до 1:2500 [20–22]. Причинами ВГИ являются дефекты генов, регулирующих внутриклеточный метаболизм глюкозы и секрецию инсулина клетками поджелудочной железы (KCNJ11, ABCC8, GCK, GLUD1, INSR , С, HNF4α, HADH) [20–22]. Наиболее тяжелый вариант гиперинсулинизма отмечается приму- тациях генов KCNJ11, ABCC8, регулирующих функцию АТФ-зависимых каналов клеток. Гистологи- чески указанный вариант характеризуется диффузной и/или фокальной гиперплазией островковых клеток ив большинстве случаев требует удаления поджелудочной железы При стандартных исследованиях (УЗИ, КТ, МРТ) морфологические изменения в поджелудочной железе часто не визуализируются. К наиболее информативным методам верификации гиперплазии остров- ковых клеток относят позитронно-эмиссионную томографию и селективную катетеризацию сосудов поджелудочной железы с определением концентрации инсулина. Однако эти методики в рутинной практике используются весьма ограниченно (отсутствие изотопов для ПЭТ, невозможность инвазивного забора крови у новорожденного гиперфункция клеток поджелудочной железы подтверждается преимущественно лабораторными исследованиями гликемия, инсулин в плазме) [8, 20, Основным методом лечения ВГИ является терапия селективным агонистом АТФ-зависимых калиевых каналов клеток (диазоксид) или аналогами соматостатина (октреотид). Рассматривается возможность применения глюкагона в виде непрерывной инфузии с использованием помпы. Вместе стем, поданным литературы, достижение нормогликемии при консервативном лечении возможно только у 50–60% пациентов, в остальных случаях показана селективная или субтотальная панкреатэктомия [7, 8, 20, 21]. Цереброокулофацио-скелетный синдром (COFS- синдром) относится к орфанным заболеваниям, впервые описан в 1974 г. S. Pena и M. Schokeir. Популяционная частота неизвестна, встречаемость улиц женского и мужского пола одинакова. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования с преимущественным поражением мозга, глаз, лица и скелета. В основе патологии – мутация гена ERCC6/CSB (10q11), которая сопровождается нарушением эксцизионной репарации ДНК при кросс-комплементарном обмене [23–25]. Реализация генетического дефекта стартует внутриутробно, что приводит к множественным пороками аномалиям развития к моменту рождения ребенка. Для COFS- синдрома характерны внутриутробная гипотрофия, мышечная гипотония пороки развития ЦНС (микроцефалия, агенезия мозолистого тела, гипоплазия гиппокампа и верхних теменных извилин, атрофия зрительных нервов, микрогирия базиллярных поверхностей, лицевые аномалии (седловидный нос, скошенный лоб, большие низкорасположенные ушные раковины, микрофтальмия, гипоплазия верхней челюсти, ретрогнатия), аномалии скелета (кифоско- лиоз, сгибательные контрактуры крупных суставов, вывих тазобедренных суставов или дисплазия верт- лужной впадины, узкий таз, пороки развития внутренних органов (наиболее часто почек и сердца, отставание физического и психомоторного развития. При этом синдроме отмечается высокая летальность на первом году жизни вследствие респираторных инфекций [23–25]. Сведений о связи синдрома с гиперплазией островков Лан- герганса не найдено. Дискуссионным остается вопрос о сахарном диабете с высокими значениями гликемии, потребовавшими назначения инсулина впервые дни жизни. Развитие транзиторного неонатального диабета в большинстве случаев обусловлено мутацией в гене KCNJ11 (гетерозиготное носительство) [22]. Другим вероятным механизмом развития гипергликемии впервые дни жизни у данного ребенка, по нашему мнению, могло быть транзиторное повышение секреторной функции клеток, которые составляют 15–20% пула островковых клеток и на фоне диффузной гипертрофии и гиперплазии островков Лангерганса могут секретировать избыток глюкагона, повышающего уровень глюкозы крови эти же механизмы объясняют гипохолестеринемию, обнаруженную у пациента (липолитическое действие глюкагона). Эпизоды пареза кишечника, наблюдаемые в стационаре, возможно, были связаны с транзиторной динамической кишечной непроходимостью на фоне внешнесекреторной панкреатической недостаточности. В литературе описано уменьшение функционирующей экзокринной массы поджелудочной железы при эндокринных панкреатопатиях. Другим механизмом снижения ферментобразующей функции поджелудочной железы может быть дисбаланс гормонов, регулирующих панкреатическую секрецию. Известно, что соматостатин (секретируется клетками) ингибирует выделение гастрина, секрецию соляной кислоты желудком и поступление ионов кальция в клетки панкреатических островков, а панкреатический полипептид (секретируется РР-клетками) является антагонистом холецистокинина. Соматостатин снижает базальную и стимулированную панкреатическую секрецию на 50% (прямое угнетающее действие и вследствие ингибирования холецистокинина) [26, 27]. Глюкагон в малых дозах нарушает выработ- ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ 2019. – Т. 65 – №4. – С. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ https://doi.org/10.14341/probl8336 |