|
|
БХ 5 1 и 2 часть. Гормоны поджелудочной железы
Концентрация глюкозы в крови находится под контролем гормонов гипергликемического и гипогликемического типа действия. К гормонам гипергликемического действия относятся глюкагон, адреналин, СТГ, тироксин, кортизол. Единственным гормоном гипогликемического действия является инсулин.
Американская ассоциация диабета для верификации сахарного диабета (СД) предложила следующие цифры глюкозы крови натощак:
а) нормальное содержание: 3,3 - 6,1 ммоль/л;
б) нарушенная гликемия натощак (НГН): 6,1 - < 7,0 ммоль/л;
в) предварительная верификация СД ≥ 7,0 ммоль/л,
которая должна быть подтверждена при последующем клиническом наблюдении. Диагноз СД может быть поставлен при уровне глюкозы натощак > 7,0 ммоль/л, при меньших значениях состояние верифицируют как «нарушение толерантности к глюкозе». Таким пациентам необходим мониторинг и низкоуглеводная диета, т.к. у 2 – 4 % ежегодно развивается СД, у них повышен риск развития инфарктов и инсультов. Некоторые эндокринологи предлагают ставить диагноз данного заболевания при значениях, равных или превышающих 6,7 ммоль/л, если они регистрировались при повторном анализе.
Гликемическая кривая после однократной нагрузки глюкозой дает более ценные данные о состоянии углеводного обмена, чем изолированное исследование уровня глюкозы натощак. Проведение более чувствительного и специфичного метода диагностики - глюкозотолерантного теста (ГТТ), например, позволяет выявить латентные (скрытые) формы диабета (уровень глюкозы натощак чаще 5,0 – 6,0 ммоль/л), нарушения метаболизма глюкозы (нарушения толерантности тканей к глюкозе, т.е. гиперглюкоземию после приема пищи и натощак).
Показанием для ГТТ служат: а) гликемия 5,6 - 6,7 ммоль/л натощак (повторенная дважды); б) отягощённая наследственность – СД у родителей; в) избыточная масса тела (ожирение II степени и выше); г) глюкозурия неясного генеза; д) клинические признаки сахарного диабета или его осложнений при нормальной концентрации глюкозы в крови; ж) наличие заболеваний, сопряжённых с альтерациями углеводного метаболизма: катаракта, фурункулёз, упорный кожный зуд, хронический пиелонефрит и др.
Тест проводится в утренние часы после 10-14 часов ночного голодания. Накануне обследования больному рекомендуется отказаться от повышенных физических нагрузок, употребления алкоголя и курения, а также препаратов способствующих повышению концентрации глюкозы в крови (адреналин, кофеин, глюкокортикоиды, контрацептивы и пр.).
Первая проба крови берется натощак после ночного голодания. Если концентрация ≥ 6,7ммоль/л, то можно диагностировать сахарный диабет, и в этом случае тест не проводится! Пациенту затем дают выпить в течение 5 минут раствор, содержащий в среднем 75 г глюкозы (1 г глюкозы либо 1,5 г сахарозы на 1кг массы тела в 200 мл воды). Рекомендовалось определение концентрации глюкозы в крови каждые 30 минут в течение 2 – 3 часов. Возможен менее травматичный для пациента (дети) вариант теста – определение натощак и спустя 2 после употребления глюкозы.
Первый подъём уровня глюкозы (30-я мин) отражает процессы всасывания. Дальнейшее увеличение концентрации этого моносахарида (30-я мин – 1 ч) обусловлено развитием алиментарной гипергликемии (у здорового человека цифры глюкозы через 1 час после нагрузки обычно на 50 - 75% превышают уровень её натощак). Эта часть кривой зависит от быстроты всасывания глюкозы в кровь и состояния слизистой оболочки тонкого кишечника. После этого начинается снижение содержания сахара (гипогликемическая фаза), которое ко второму часу наблюдения (120 мин) может у здорового человека снизиться до ис¬ходной цифры, т. е. до уровня глюкозы, отмечавшегося нато¬щак, или не достичь его, оставаясь повышенным, или же упасть ниже исходной цифры. Гипогликемическая фаза отражает продукцию инсулина, состояние печени и других важных органов. При этом обычно выделяется немного больше инсулина, чем необходимо для восстановления нормального уровня глюкозы, что приводит к появлению гипогликемической фазы. К 3 ч наблюдения при всех трех описанных вариантах уровень сахара в крови достигает исходной цифры.
На основании полученных данных строят график: ось абсцисс соответствует времени в минутах, а ось ординат – концентрации глюкозы в ммоль/л. Полученный график представляет собой кривую содержания глюкозы в крови после однократной нагрузки глюкозой (см. рис. 1).
Итак, нормальная кривая при исследовании капиллярной крови характеризуется следующими показателями:
1. Исходный уровень глюкозы в пределах нормы (3,3 – 5,5 ммоль/л).
2. В первые 30 минут кривая круто поднимается и достигает максимального значения к 30 – 60 минуте.
3. Максимальная величина на 35 – 80% выше исходной (не более!).
4. После достижения максимальной величины уровень глюкозы в крови быстро спадает и к 120-й минуте находится на 0,3 – 0,8 ммоль/л ниже исходного уровня (гипогликемическая фаза).
5. К 150 – 180 минуте уровень глюкозы в крови вновь повышается, достигая исходного уровня.
Кривые, связанные с уменьшенной стойкостью (толерантностью) организма по отношению к глюкозе, характеризуются появлением трех признаков (в отдельности или в комбинации друг с другом): повышение уровня глюкозы крови натощак; ненормально высокий максимум кривой, замедленное понижение кривой.
3. Эйкозаноиды - производные эйкозаполиеновых высших жирных кислот.
Эйкозаноиды (от «eicosa»: древнегреч. «двадцать») являются гормонами местного типа действия, которые синтезируются из арахидоновой кислоты ((20:4; ω-6). К ним относятся соединения, представленные простаноидами (простагландины, простациклины и тромбоксаны), а также лейкотриены и липоксины.
В начале прошлого века У. Эйлер, обнаружив во фракции жирорастворимых метаболитов семенной жидкости активные вещества, назвал их простагландинами (от лат. «glandula prostatica»: предстательная железа). Он указал на ряд их регуляторных эффектов, таких как стимуляция сократительной активности мышц матки, сосудорасширяющее действие. Позднее С. Бергстрём выделил активное вещество из предстательной железы и выяснил его химическую структуру. За это в 1982 г. ему была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины.
Все эйкозаноиды находятся в организме человека в небольших количествах, оказывая свои эффекты на физиологические процессы. Основными из них являются: участие в регуляции тонуса гладкой мускулатуры верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, тонуса сосудов, мышц матки, стимуляция секрецию слизи специализированными клетками слизистой оболочки желудка и кишечника. Они участвуют в развитии воспалительного процесса, влияют на функции тромбоцитов, лейкоцитов. Эйкозаноиды стимулируют функции остеокластов, что способствует резорбции костной ткани и потере кальция. Кроме того, они участвуют в регуляции температуры тела, а также оказывают седативное и транквилизирующее действие на организм.
Биологические эффекты эйкозаноидов реализуются в чрезвычайно низких концентрациях – около 10-11 моль/л. Эйкозаноиды способны оказывать влияние на синтезирующие их клетки (аутокринное действие) и на соседние клетки (паракринное действие) путем связывания с их мембранными рецепторами. Развитие ответа реализуют классические вторичные мессенджеры – цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат и кальций.
Основное количество эйкозаноидов образуется из арахидоновой кислоты, которая поступает в организм с пищей или образуется из линолевой кислоты (18:2) - эссенциальной (незаменимой) жирной кислоты (рис.12.1). Под действием фосфолипазы А2 (ФЛА2) – фермента, участвующего в метаболизме фосфолипидов, полиненасыщенная жирная кислота отщепляется от глицерофосфолипида и поступает в цитоплазму клетки, где и превращается в соответствующие эйкозаноиды. Свободной арахидоновой кислоты в организме человека мало, однако при развитии воспалительной реакции активность ФЛА2 возрастает, соответственно увеличивается и количество высвобождающегося арахидоната.
Синтез основных классов эйкозаноидов происходит практически во всех клетках организма (рис. 12.1).
На первом этапе происходит гидролиз фосфолипидов плазматической мембраны под действием ФЛА2. Дальнейшие пути метаболизма полученного продукта (арахидоновой кислоты) различны. По названию их ключевых ферментов выделяют циклооксигеназный и липоксигеназный путь.
Простаноиды образуются в результате воздействия фермента циклооксигеназы (ЦОГ) на арахидонат.
В организме человека существует два типа циклооксигеназ:
· ЦОГ1 – конститутивный фермент, синтез которого четко регулируется и стабилен,
· ЦОГ2 – фермент, активируемый цитокинами при воспалении.
Оба фермента катализируют включение 4-х атомов кислорода в арахидоновую кислоту, при этом образуется пятичленное кольцо, к которому присоединяются две молекулы кислорода, образуя первичный простагландин PGG2. Далее PGG2 восстанавливается в 15-м положении до PGН2 с использованием восстановленной формы глутатиона в качестве донора атомов водорода. Реакция катализируется проксидазой.
Ферменты ЦОГ и пероксидаза являются компонентами одного белка доменного типа, имеющего два каталитических центра. Этот белок называется простагландинсинтазой (PGН2-синтазой).
Дальнейшее превращение образованного PGН2 зависят от типа тканей. Например, синтез тромбоксанов (ТХА2) происходит только в тромбоцитах, а простациклинов (PgI2) – в эпителии кровеносных сосудов. Простагландины (PGЕ2, PGА2) синтезируются практически всеми клетками организма человека.
Структурными особенностями продуктов липоксигеназного каскада является отсутствие циклических компонентов в структуре и наличие 3-х обязательных сопряженных двойных связей (см. рис. 12.1). Общее обозначение группы лейкотриенов (LT) указывает на три обязательные енольные связи, а нижний индекс описывает их количество. Например, лейкотриен А4 кратко обозначается как ЛТА4 или латиницей – LTA4. В отличие от простагландинов синтез лейкотриенов, запускаемый липоксигеназой, ведет к формированию гидропероксидов – гидропероксидэйкозатетраенатов (ГПЭТЕ или HPETE), отличающихся по положению формируемой гидроксильной группы: у 5-го, либо 12-го, либо 15-го атомов. Данные структурные особенности связаны с активностью тканеспецифичных изоформ липоксигеназы (ЛОГ) (рис. 12.2). В частности, 5-ЛОГ содержится в лимфоцитах, 12-ЛОГ в тромбоцитах, 15-ЛОГ в эозинофилах. ГПЭТЕ могут превращаться далее в соответствующие группы лейкотриенов (LT), липоксинов (LX) или восстанавливаться до гидроксиэйкозатетраенатов (ГЭТЕ или HETE).
В настоящее время известно, что лейкотриены играют ключевую роль в патогенезе бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, крапивницы, а также атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы.
Физиологические свойства эйкозаноидов
К эйкозаноидам, свойства, которых изучены наиболее полно, относятся простагландины. Они синтезируются практически во всех клетках, кроме лимфоцитов и эритроцитов. Выделяют следующие группы простагландинов: A, B, C, D, E и F. Основные биологические эффекты простагландинов связаны с воздействием на сократительную активность гладких мышц. Нарушения их обмена являются факторами патогенеза гипертонической болезни, бронхиальной астмы, слабой родовой деятельности.
PgЕ2 играет важную роль в активации внутриклеточных провоспалительных процессов, миграции макрофагов и нейтрофилов в очаг воспаления. Данный тип простагландинов способствует расширению сосудов, расслаблению гладкой мускулатуры, инициации родовой деятельности.
Действие PgD2, вырабатывающегося мастоцитами в области воспаления, способствует расширению кровеносных сосудов, увеличению их проницаемости и привлечению различных лейкоцитов (эозинофилов, базофилов и нейтрофилов) в очаг аллергического воспаления.
PgЕ и PgI2, вступая в контакт со своими рецепторами на поверхности клеток, реализующих воспалительный ответ, вызывают стимуляцию экспрессии мРНК ФЛА2, ЦОГ2 и PgE2С. Ответ на гормональный сигнал развивается за счет активации аденилатциклазы и повышения концентрации цАМФ, активации сигнального пути митогенактивируемой протеинкиназы (МАПК). Данный процесс очень важен для поддержания высокой концентрации простаноидов в очаге воспаления.
PgF2α участвует в регуляции репродуктивной функции и активно вырабатывается эндотелием матки, регулируя ее тонус и стимулируя сокращение. Кроме того, PgF2 отвечает за сокращение гладких мышц, например, бронхов, что может быть причиной развития бронхоспазма, и сфинктеров желудочно-кишечного тракта.
Простациклины (PgI) являются подвидом простагландинов. Они вызывают релаксацию гладкой мускулатуры мелких сосудов, ингибируют агрегацию тромбоцитов и их адгезию на поверхности эндотелия. Активность PgI возрастает при увеличении числа двойных связей в исходных полиненасыщенных кислотах. Простациклины синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой оболочке желудка. Самый мощный из существующих ингибиторов коагуляции и тромбообразования – PgI2. Помимо влияния на тромбообразование, PgI2 повышает проницаемость сосудов, что имеет большое значение для формирования воспалительного отека.
Тромбоксаны (TХ) образуются в тромбоцитах и, в отличие от простациклинов, тромбоксаны, особенно TХА2, вызывают сокращение гладких мышц сосудов и агрегацию тромбоцитов. Под действием TХА2 тромбоциты мигрируют в очаг воспаления а активируются. Тромбоциты являются основным источником факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор (PDGF), трансформирующий фактор (TGFβ), сосудистый эндотелиальный фактор (VEGF). Вызванные TХА2 прокоагулянтные сдвиги способствуют процессам неоангиогенеза и фиброза, которые являются типичным проявлением хронического воспаления.
Еще одним семейством классических эйкозаноидов являются лейкотриены (LT). Они синтезируются в лейкоцитах, а также в клетках легких, селезенки, мозга и сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. Они участвуют в развитии аллергических реакций и бронхоспазма при бронхиальной астме. Установлено, что именно усиление синтеза LТЕ лежит в основе бронхоспастических реакций, связанных с приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако LT также выступают в роли мощного хемоаттрактанта, активирующего и привлекающего в очаг воспаления моноциты, нейтрофилы и эозинофилы.
LTD4 и LTE4 – это ведущие участники аллергических реакций. При взаимодействии с рецепторами на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток, они способствуют повышению проницаемости сосудов, экссудации плазмы и спазму гладких мышц. Их эффект близок к действию гистамина и брадикинина, однако концентрация лейкотриенов, которая необходима для развития типичных проявлений аллергической реакции, в сотни раз меньше.
LTВ4 играет особую роль в формировании воспалительного каскада. Этот лейкотриен локально привлекает нейтрофилы, моноциты и лимфоциты в очаг воспаления и активирует синтез антител и цитокинов.
Все типы эйкозаноидов быстро инактивируются тканевыми ферментами, окисляющими гидроксильную группу в 15-м положении до кетогруппы. Двойная связь в 13-м положении восстанавливается. Дикарбоновые кислоты, конечные продукты катаболизма эйкозаноидов, выводятся из организма с мочой.
Лекарственные препараты — ингибиторы синтеза эйкозаноидов
Благодаря большому разнообразию вышеперечисленных эффектов эйкозаноидов, особый интерес представляют соединения природного и синтетического происхождения, которые тормозят их продукцию, тем самым оказывая противовоспалительный эффект.
Наиболее эффективными в терапии развития воспаления являются препараты, нарушающие метаболизм арахидоновой кислоты, блокируя ее высвобождение из фосфолипидов клеточных мембран или непосредственное превращение в эйкозаноиды.
Действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), например, аспирина, кетанова, найза, связано с ингибированием активности ЦОГ, что приводит к уменьшенаию синтеза простагландинов
Биохимический эффект аспирина заключается в необратимом ацетилировании гидроксильной группы в активном центре ЦОГ1 и ЦОГ2 (см. рис. 12.6). Интересно, что ЦОГ2 в 100 раз менее чувствительна к действию ацетилсалициловой кислоты, чем ЦОГ1. Поэтому эффективная доза препарата для подавления воспалительного процесса значительно превышает антитромботическую. Поскольку экспрессия гена ЦОГ не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента, то эффект аспирина непродолжителен.
Аспирин хорошо переносится, но иногда его применение сопровождается развитием побочных эффектов, тяжесть которых зависит от дозы препарата. Одним из наиболее опасных побочных эффектов являются желудочно–кишечные кровотечения. Причины развития данного побочного эффекта:
· антитромботический эффект, связанный с ингибированием ЦОГ–1 тромбоцитов;
· влияние на синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка. Данный фактор зависит от принимаемой дозы аспирина.
Согласно последним результатам исследований, риск кровотечений при приеме низких доз аспирина практически не отличается от других антикоагулянтов. Следует помнить о факторах риска желудочно–кишечных кровотечений при длительном приеме препарата. К их числу относятся:
· совместное применение НПВС, антикоагулянтов, кортикостероидов;
· возраст больного 65-75 лет;
· предшествующий анамнез желудочно–кишечных кровотечений.
| |
|
|
Скачать 1.33 Mb.