ССД. Клинические рекомендации диагностика и лечение системной склеродермии
 Скачать 245 Kb.
|
|
Основные цели терапии: - снижение активности и подавление прогрессирования болезни - профилактика и лечение синдрома Рейно и сосудистых осложнений - профилактика и лечение висцеральных проявлений болезни Общие рекомендации. Лечение пациентов системной склеродермией (ССД) должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения врачами общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога). В случае развития нарушений функций внутренних органов лечение проводится с привлечением специалистов других медицинских специальностей (кардиологов, нефрологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов, психологов и др.) и основывается на тесном взаимодействии врача и пациента (уровень доказательности С). Следует рекомендовать пациентам избегать психоэмоциональных перегрузок, длительного воздействия холода и вибрации, сократить пребывание на солнце (уровень доказательности С). Пациентам со склеродермией строго противопоказано курение. Основное место в лечении ССД занимают сосудистые, противовоспалительные, иммуносупрессивные и антифиброзные препараты, а также локальная, реабилитационная и симптоматическая терапия. Основное назначение рекомендаций по лекарственной терапии системной склеродермии (прогрессирующему системному склерозу) – улучшить прогноз болезни и помочь практическому врачу в эффективной курации больных на основе опыта отечественной ревматологии и международных рекомендаций, основанных на методах доказательной медицины. В соответствии с версией Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR, 2009) рекомендации по фармакологическому лечению ССД сгруппированы по системам органов или наиболее тяжелым клиническим синдромам. СИНДРОМ РЕЙНО И ДИГИТАЛЬНЫЕ ЯЗВЫ. Больным следует рекомендовать ношение теплой одежды, избегать воздействия холода и стрессовых ситуаций, отказ от курения, потребления кофе и лекарственных средств, провоцирующих вазоспазм. Характер и объем терапии зависит от интенсивности атак Рейно (частота, длительность и распространенность эпизодов вазоспазма) и осложнений. Лечение считается успешным при уменьшении выраженности вазоспазма и отсутствии появления новых ишемических повреждений. При синдроме Рейно, ассоциированным с ССД, всем больным следует проводить длительную лекарственную терапию. В лечении дигитальных язв рекомендуется одновременное воздействие на все известные механизмы их развития, вследствие чего лечение должно быть комплексным. Вазодитлататоры. Препаратами первой линии для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с ССД, являются блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина, главным образом нифедипин. (Уровень доказательности А). Для уменьшения частоты и выраженности побочных реакций, предпочтительными являются длительно действующие антагонисты кальция. Простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил) назначаются для лечения выраженного синдрома Рейно при неэффективности антагонистов кальция. (Уровень доказательности В). Простаноиды (преимущественно илопрост в/в) не только снижают частоту и выраженность атак синдрома Рейно по сравнению с плацебо, но оказывают положительный эффект на заживление, поэтому рекомендуются и для лечения активных дигитальных язв. (Уровень доказательности А для илопроста). Простаноиды демонстрировали сопоставимый клинический эффект у больных синдромом Рейно, ассоциированным с системными заболеваниями соединительной ткани. (Уровень доказательности C). У больных, леченых простаноидами, чаще отмечаются ишемические кардиоваскулярные осложнения, поэтому до начала лечения следует тщательно оценить кардиоваскулярный риск. (Уровень доказательности В). Антагонисты кальция и простаноиды могут вызвать одинаковые гемодинамические эффекты, что требует повышенного внимания к мониторингу возможных побочных эффектов при комбинированном применении препаратов этих классов. Блокаторы эндотелиновых рецепторов. Бозентан уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв, но не влияет на заживление имеющихся язв (Уровень доказательности В/A). Бозентан рекомендуется для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв у больных с диффузной ССД при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Силденафил применяется в лечении выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов. Силденафил уменьшает число атак Рейно, но изменения счета состояния Рейно, длительности атак и счета боли не отличались от плацебо. (Уровень доказательности В). В настоящее время Силденафил находит все большее применение при выраженном синдроме Рейно. Клиническое улучшение в виде уменьшения длительности, частоты и выраженности атак Рейно наблюдалось и после лечения ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа пролонгированного действия – варденафилом. Показано заживление дигитальных язв и меньшая частота появления новых дигитальных язв, по сравнению с плацебо после лечения тадалафилом. (Уровень доказательности В/А). Одновременно с вазодилятаторами рекомендуется прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов. Для уменьшения болей при дигитальных язвах применяют НПВП, парацетамол и слабые опиоиды в адекватных дозах. Для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения и нефротоксичности следует применять минимальную эффективную дозу НПВП. Инфицированные дигитальные язвы обязательно требуют санации - местного и/или системного применения антибиотиков широкoго спектра. ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ Основная цель фармакотерапии поражения кожи при ССД – уменьшение распространенности и выраженности уплотнения кожи. Для стандартизации оценки измеряют кожный счет (см. раздел 4). Эффективность препаратов в отношении кожного фиброза оценивается через 6 и 12 мес. по динамике кожного счета. Д-пеницилламин рекомендуется на ранней стадии (в течение первых 5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией. (Уровень доказательности С). Рекомендуется прием низкой или средней дозы Д-пеницилламина (250-500 мг в сутки), в зависимости от распространенности уплотнения кожи. Показано, что изменения кожного счета не различались при приеме высокой и низкой дозы Д-пеницилламина (Уровень доказательности А). Для лечения ранней диффузной ССД применяется Метотрексат в дозах 10-15 мг/сут. длительным курсом – не менее 6 мес. (Уровень доказательности А). Микофенолата мофетил (ММФ) в терапевтической дозе 2 г/день приводит к снижению кожного счета. (Уровень доказательности B/C). Через 12 мес. ММФ, по сравнению с Д-пеницилламином, приводил к большему снижению кожного счета (Уровень доказательности С). Кортикостероиды (КС) показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и других клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, интерстициальное поражение легких, рефрактерный синовит и/или теносиновит) в небольших дозах – до 15 мг в сутки, т.к. прием КС увеличивает риск развития скдеродермического почечного криза (см.ниже). ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ Основное место в лечении ИПЛ при ССД занимает Циклофосфамид (ЦФ) в сочетании с КС. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1- 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата. (Уровень доказательности А). Способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей функциональных лёгочных тестов Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев. (Уровень доказательности С). Имеются данные о большей эффективности более длительных курсов (12-24 месяцев) ЦФ с большей его кумулятивной дозой. Применение ЦФ в больших дозах (600-750 мг/кв. м) в болюсном режиме может оказывать кардиотоксическое действие, особенно у больных пожилого возраста, при этом кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4–6 дней после введения ЦФ (уровень доказательности С).Частота развития угрожающих жизни или необратимых побочных реакций у пациентов с ССД незначительная. Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лёгких (уровень доказательности А), которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев (уровень доказательности В). Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ. В случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: ММФ, Азатиоприна, Циклоспорина А (уровень доказательности С). При применении азатиоприна в дозах 100 мг/сут. в сочетании с ГК в течение 12-18 месяцев отмечалась стабилизация ФЖЕЛ с некоторой тенденцией к её нарастанию (уровень доказательности С). Основной проблемой при назначении Циклоспорина А остаётся подбор оптимальной дозы, которая не вызывала бы артериальной гипертензии и нефротоксичности, и в то же время обеспечивала бы необходимый терапевтический эффект. Применение Циклоспорина А при ССД, особенно в дозах, равных или превышающих 3 мг/кг/сут, вызывало развитие побочных реакций более, чем у половины пациентов. В то же время при длительной терапии ЦС (от 3 до 5 лет) в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут., отмечен положительный эффект в отношении лёгочной патологии при отсутствии серьёзных побочных реакций. На фоне приема ММФ достигается стабилизация процесса в легких, в связи с чем он может применяться в качестве поддерживающей терапии (уровень доказательности А). Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес. (уровень доказательности С). Ретроспективно показано улучшение 5-летней выживаемости на фоне приёма ММФ. Препарат назначают с дозы 1г в сутки (в два приёма), увеличивая её до 2-3 г в сутки (в два приёма) в случае хорошей переносимости (уровень доказательности С). Для лечения ИПЛ при ССД в сочетании с иммуносупрессантами применяются ГК: преднизолон перорально в дозах 10-15 мг/сут. Не подтверждено преимущество высоких доз ГК. (уровень доказательности С). При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании лёгочного фиброза показана трансплантация лёгких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжёлого гастроэзофагеального рефлюкса (Уровень доказательности С). ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Наиболее важное почечное проявление - острая нефропатия (склеродермический почечный криз (СПК) или «острая склеродермическая почка»). Учитывая редкость развития СПК и связанную с ним высокую летальность, проведение формальных контролируемых испытаний не может быть осуществлено, поэтому все клинические рекомендации имеют уровень доказательности С. Основное место в лечении СПК занимает агрессивная гипотензивная терапия, которая может стабилизировать или улучшить функцию почек. Препаратами первой линии в лечении СПК являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Лечение рекомендуется начинать с каптоприла, назначая по 6,25 -12,5 мг каждые 8 часов, и постепенно увеличивать дозу до максимальной (50 мг 3 раза в сутки). В начале лечения ежедневное увеличение дозы иАПФ должно снижать уровень систолического АД на 10-20 мм. рт.ст., так как слишком быстрое снижение АД (также как и гиповолемия) может привести к нежелательному снижению почечной перфузии (усугублению ишемии). Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. Если на фоне максимальной дозы каптоприла АД не нормализуется в течение 72 часов, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При стабилизации АД можно перейти на прием иАПФ более длительного действия. При сохранении олигурической стадии острой почечной недостаточности рассматривается вопрос о гемодиализе. Восстановление или улучшение функции почек после СПК происходит медленно, в течение 2 лет. Если после этого срока сохраняется потребность в гемодиализе, следует ставить вопрос о трансплантации почки. Наряду с СПК при ССД могут развиваться ишемическая нефропатия на фоне стеноза почечных артерий; MPO-ANCA ассоциированный гломерулонефрит; нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидными антителами; тромботическая ангиопатия после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток. Поэтому при развитии острой нефропатии при ССД необходим дифференциально-диагностический поиск, особенно при подозрении на ишемическую нефропатию, при которой иАПФ противопоказаны. Прием ГК у больных ССД ассоциируется с более высоким риском развития СПК, чем у больных, не получающих ГК (уровень доказательности В). Поэтому при назначении ГК необходим тщательный контроль АД и функции почек. Назначение ГК, в особенности высоких доз, должно быть тщательно взвешено, превышение дозы более 15 мг в сутки нежелательно, а потенциально нефротоксические препараты (Д-пенициламин, циклоспорин А) лучше не назначать больным с факторами риска СПК (к факторам риска СПК относят диффузную форму болезни, раннюю стадию заболевания, быстрое прогрессирование кожного синдрома с формированием суставных контрактур, мужской пол, пожилой возраст, наличие антител к РНК полимеразе III, прием больших доз К). ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА. Качественные клинические испытания лечения больных ССД с желудочно-пищеводным рефлюком и гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) отсутствуют, но имеется обширная доказательная база, основанная на изучении этих состояний при других нозологиях и в общей популяции. Полагают, что данные могут быть экстраполированы и на больных ССД. В качестве общих рекомендаций показано дробное питание, сон на кровати с приподнятым головным концом, нежелательно ложиться в течение 2-х часов после приема пищи, нужно отказаться от приема жирной пищи, алкоголя и курения. При желудочно-пищеводном рефлюксе, ГЭРБ, язвах и стриктурах пищевода применяют антисекреторные препараты, в первую очередь - ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 - 40мг). Блокаторы протонной помпы эффективнее снижают кислотность желудочного сока и уменьшают проявления ГЭРБ, в сравнении с применением блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. ГЭРБ, проявляющаяся клинически и эндоскопически, требует постоянного лечения ингибиторами протоновой помпы. Длительное лечение рефлюкса у больных ССД ингибиторами протоновой помпы в высоких дозах, по-видимому, безопасно и эффективно как в отношении симптомов, так и предотвращении эзофагита и стриктур. При этом следует учитывать, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита, так как могут снижать тонус сфинктера нижнего отдела пищевода. При нарушении моторики (дисфагия, ГЭРБ, ранее насыщение, отрыжка, псевдо-обструкция и др.) назначают прокинетики - метоклопрамид, домперидон, эритромицин, которые увеличивают давление нижнего пищеводного сфинктера, ускоряют эвакуацию содержимого из желудка и увеличивают перистальтику тонкого кишечника. Применение прокинетиков ограничено наличием побочных эффектов, в том числе неврологического характера. Преимущества отдаются домперидону, антагонисту дофамина, обладающему, аналогично метоклопрамиду и некоторым нейролептикам, противорвотными свойствами. Однако, в отличие от этих лекарственных препаратов, домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает экстрапирамидных расстройств. Прокинетический эффект имеют макрорлиды (эритромицин 100-150 мг 2 раза в день или азитромицин 400 мг 1 раз в день в течение 4 недель), которые уменьшают тошноту, рвоту и приступы болей в эпигастральной области. Комбинация прокинетиков и антисекреторных препаратов улучшает состояние пациентов с рефлюкс-эзофагитом. При развитии синдрома мальабсорбции, обусловленного избыточным бактериальном ростом, показано поведение антибиотикотерапии. Применяются следующие антибактериальные препараты: тетрациклин 250 мг 4 раза в сутки, доксициклин 0,1 2 раза в сутки, миномицин 100 мг 2 раза в сутки, амоксиклав 875 мг 2 раза в сутки, цефалексин 250 мг 4 раза в сутки, ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки, норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки, метронидазол 250 мг 3 раза в сутки и др. Длительностьт курса – 10 дней, при недостаточной эффективности курс продлевают до 3-4-х недель. Хирургическое вмешательство, которое эффективно для лечения идиопатической ГЭРБ, при ССД показано пациентам с наиболее тяжелым течением этого состояния. ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА Проявления кардиальной патологии обусловлены как собственно склеродермическим поражением сердца, так и ассоциацией с легочной артериальной гипертензией, системной артериальной гипертензией на фоне поражения почек, гипертонической болезни или других сопутствующий коморбидных состояний с вовлечением сердца (ИБС, атеросклероз и др.). Нередко это создает полиморфную картину выраженной кардиопатии сложного генеза, для интерпретации которого необходимо детальное обследование и совместное ведение больных с кардиологом. Развитие склеродермического поражения сердца (перикардит, миокардит, нарушения ритма и проводимости) ухудшает прогноз заболевания в целом. Клинически манифестное поражение сердца редко бывает изолированным, часто возникает в ранней стадии диффузной формы болезни или в сочетании с миопатическим синдромом. Лечение проводится ГК, иммуносупрессантами, широко используются антиаритмические препараты, а также весь арсенал сердечно-сосудистых препаратов с учетом их индивидуальных возможностей снижать потребление миокарда кислородом, оказывать противоаритмическое и вазодилатирующее действие, улучшать диастолическую функцию миокарда и повышать толерантность к физическим нагрузкам без снижения сердечного выброса. ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ. Лечение поражения суставов при системной склеродермии сходно с терапией суставного синдрома при РА. В зависимости от выраженности артрита назначаются гидрохлорохин, метотрексат (с осторожностью при одновременном поражении легких!) или сульфосалазин в виде монотерапии при общей низкой активности болезни или в сочетании с низкими дозами ГК. ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ МИОПАТИЯ. При воспалительных миопатиях назначают КС как монотерапию или в сочетании с метотрексатом. Дозы ГК, необходимые для курации пациентов с ССД, могут быть ниже, чем при идиопатических воспалительных миопатиях, особенно у пациентов, позитивных по PM/Scl – антителам. Тактика ведения больных с тяжелой миопатией и факторами риска развития СПК не разработана. 6. РЕАБИЛИТАЦИЯ Основная цель реабилитации - восстановительное лечение и профилактика осложнений, направленные на уменьшение сосудистых осложнений и прогрессирование фиброза. Реабилитация показана для всех пациентов с минимальной (хроническая форма) и умеренной (подострая и обострение хронической формы) степенью активности. Реабилитационные мероприятия составляются физиотерапевтом и врачом ЛФК и координируются ревматологом. Комплекс реабилитационных мероприятий основывается на имеющихся в момент осмотра клинических проявлениях заболевания и их выраженности, степени активности, стадии развития, сопутствующей патологии и может быть представлен активной, умеренной или пассивной реабилитацией. Активная реабилитация показана пациентам с хроническим течением заболевания, минимальной (1) степенью активности (вазоспастические и трофические нарушения, СОЭ до 20 мм/ч). При активной реабилитации мероприятия включают ЛФК, массаж, физиотерапию, рефлексотерапию, трудотерапию, образовательные программы (Уровень доказательства В/С). ЛФК состоит из комплекса упражнений для органов дыхания, внутренних органов, коррекции движения, мимики лица, гимнастики для кистей и стоп, занятий на тренажерах. Физиотерапевтические методы лечения включают электрофорез и ионофорез с сосудистыми, антиоксидантными, антифиброзными и противовоспалительными препаратами, парафином (Уровень доказательности В/С). Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50—70% раствор диметилсульфоксида {ДМСО) в виде аппликаций, возможно его сочетание с сосудистыми и антивоспалительными препаратами: на курс 10 аппликаций по 30—40 мин; при хорошей переносимости — повторные курсы или длительное в течение года применение ДМСО. Возможно применение электропроцедур — электрофорез или ионофорез с лидазой на кисти и стопы, использование ультразвука, лазерной терапии, акупунктуры и др. Умеренная реабилитация показана пациентам с системной склеродермией при подострой и обострении хронической формы, умеренной степенью активности (артралгии, артриты, адгезивный плеврит, кардиосклероз, СОЭ в пределах 20-35 мм/ч). Реабилитационные мероприятия состоят из ЛФК, трудотерапии, образовательных программ. ЛФК состоит из комплекса упражнений для органов дыхания, мимики лица, гимнастики для кистей и стоп. Пассивная реабилитация показана пациентам с острым течением системной склеродермии, высокой степенью активности (лихорадка, полиартрит, миозит, кардиопатия, нефропатия, СОЭ более 35 мм/ч). Проводится психокоррекция и ЛФК в частично постельном режиме. Санаторно-курортное лечение, которое показано в основном больным с хроническим течением ССД, включает реабилитационные мероприятия с дифференцированным использованием бальнео-, физиотерапии, грязелечения и других курортных факторов. При преимущественном поражении кожи хороший эффект дают сероводородные и углекислые ванны, при поражении преимущественно опорно-двигательного аппарата — радоновые ванны, при наличии фиброзных контрактур — пелоидотерапия. Бальнеогрязелечение обычно сочетается с назначенной ранее медикаментозной терапией и другими видами лечения: проводится на курортах Пятигорска, Сочи, Евпатории, Сергиевских минеральных волах и др. |