Клинические рекомендации (проект) по ведению и терапии новорожде. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
(семейный дефицит глюкокортикоидов, врожденная резистентность к АКТГ). Этот синдром встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно и, как правило, обусловлен инактивирующими мутациями гена рецептора АКТГ. Клиническая картина: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, гипогликемия. При биопсии надпочечников выявляется гипоплазия или аплазия пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников. Уровень АКТГ в плазме значительно повышен, а уровень кортизола снижен и не повышается при введении тетракозактида (синтетического аналога АКТГ). Уровень альдостерона у большинства больных нормальный. Синдром Аллгрова наследуется аутосомно-рецессивно и, кроме резистентности к АКТГ, включает ахалазию кардии и нарушение слезоотделения. Другие компоненты синдрома: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, тяжелые приступы гипогликемии в детском возрасте Причины Характеристика (иногда со смертельным исходом), неврологические нарушения, умственная отсталость, гиперкератоз ладоней и подошв [17, 21, 22, 30, 40, 41, 43]. • неонатальная адренолейкодист рофия Дефект окисления длинноцепочечных жирных кислот. Наследуется сцепленно с Х- хромосомой. Недостаточность надпочечников сочетается с поражением ЦНС: гиперпигментация кожи, гипогонадизм, нарастающие изменения мышечного тонуса, атаксия, судороги, нарастающая задержка психомоторного развития, отсутствие реакции на окружающее, гепатомегалия и конъюгированная гипербилирубинемия, гипотрофия, отставание роста, изменения на ЭЭГ и КТ/МРТ головного мозга, ретинопатия или катаракта, нейросенсорная глухота, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови. Описаны дизморфические черты лица: высокий лоб, гипертелоризм, мелкие орбиты, гипоплазия надбровных дуг, запавшая, широкая переносица, увеличение переднего и заднего родничков. Некоторые больные способны ходить и даже говорить несколько слов до 10–12 мес. Смерть в любом возрасте [17, 21, 22, 30, 40, 41, 43]. Исключительно редкие • изолированный дефицит АКТГ Описаны случаи изолированного дефицита АКТГ. Дефицит АКТГ у новорожденных проявляется гипогликемией, гипонатриемией без гиперкалиемии, гипербилирубинемией за счет конъюгированного билирубина. Задержку роста нельзя отнести к основным проявлениям этого синдрома. Несмотря на то, что при дефиците АКТГ уровень кортизола снижен, его достаточно для нормального роста клеток. Напротив, избыток АКТГ (при гипофизарном синдроме Кушинга) обусловливает повышенную секрецию кортизола, что приводит к задержке роста. Так как вторичная недостаточность надпочечников развивается из-за дефицита их стимуляции АКТГ, то нарушается только контролируемый им синтез стероидных гормонов (кортизола и андрогенов). Секреция минералокортикоидов, изначально регулируемая ренином и ангиотензином, сохраняется неизменной, хотя иногда может быть несколько ниже нормы. Тяжелый дефицит кортизола может вызывать гипогликемию и гипонатриемию; гиперкалиемия развивается при сочетанном дефиците альдостерона. В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности кожа больных с вторичной недостаточностью не гиперпигментирована [17, 21, 22, 30, 40, 41, 43]. Клиническая картина Начальные симптомы острой надпочечниковой недостаточности — адинамия, мышечная гипотония, угнетение рефлексов, бледность, анорексия, снижение АД, тахикардия (редко — брадикардия), олигурия (фермент фенилэтаноламин-N- метилтрансфераза, который выступает посредником при последнем этапе синтеза адреналина — преобразования норадреналина в адреналин, индуцируется высокими концентрациями кортизола и при недостатке кортизола синтез адреналина уменьшается). Без лечения быстро прогрессирует гипотония, развиваются признаки нарушения микроциркуляции в виде акроцианоза, «мраморности» кожных покровов. Тоны сердца глухие, пульс нитевидный. Появляются рвота, частый жидкий стул, приводящие к эксикозу, анурии, коме. Течение острой надпочечниковой недостаточности тяжелое, часто молниеносное, смерть возможна в течение первых часов заболевания. Острый гипокортицизм на фоне инфекционного заболевания сопровождается повышением температуры, резким цианозом, одышкой, судорогами, иногда петехиальной сыпью на коже. Как правило, времени на исследование содержания глюкокортикоидов в крови и их метаболитов в моче нет, поэтому приведем начальные этапы диагностики острой надпочечниковой недостаточности: • Анализ клинических и анамнестических данных. • Определение контролируемых корой надпочечников биохимических параметров. При лабораторном исследовании, как правило, выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипогликемию, резкий лейкоцитоз со сдвигом влево, эозинофилию. Выявляют признаки гиперкалийгистии на ЭКГ. Дальнейшая диагностика: • Исследование базальных уровней гормонов коры надпочечников и экскреции их метаболитов с мочой (набрать кровь для исследования до начала гормональной терапии!). В крови снижено содержание кортизола, 17- оксикортикостероидов и повышен уровень АКТГ, понижена экскреция 17- оксикортикостероидов с мочой. • Проведение функциональных тестов (для диагностики хронических и стертых форм патологии надпочечников). Полученная высокая концентрация кортизола в «случайной пробе» является информативной и, за исключением дефицита 21-гидроксилазы, фактически исключает недостаточность глюкокортикоидов и АКТГ. Тем не менее у новорожденных часто выявляются значения диагностически неинформативные даже при наличии гипогликемии или гипотензии. Поэтому низкое (< 10 мкг/дл [275,9 нмоль/л]) случайное значение кортизола не всегда доказывает наличие первичного заболевания надпочечников. Проводятся стимуляционные пробы с АКТГ. Концентрация кортизола должна превышать 15–20 мкг/дл (413,8–551,8 нмоль/л) через 1 час после внутривенного введения препарата АКТГ (синактен-депо, тетракозактида, косинтропина) 100 мкг/м 2 Диагноз первичной надпочечниковой недостаточности подтверждается обнаружением повышенного уровня АКТГ в плазме крови (> 100 пг/мл [22,02 пмоль/л]) и низкого уровня сывороточного кортизола (< 10 мкг/дл). Диагноз вторичной надпочечниковой недостаточности доказывается низким уровнем кортизола крови и низким уровнем АКТГ. Минералокортикоидный дефицит подтверждается низким уровнем альдостерона с или без гипонатриемии и/или гиперкалиемии [17]. Недостаточность надпочечников при подозрении на повреждение гипоталамо- гипофизарной области — проведение КТ и МРТ головного мозга. Дифференциальный диагноз проводят с тяжелыми инфекциями, интоксикациями, комой различного генеза [17, 22, 40]. Лечение острой недостаточности коры надпочечников [17, 22, 40] Терапия острой надпочечниковой недостаточности не зависит от ее причины и включает заместительную гормональную и инфузионную терапию. При наличии гипотензии для быстрого восстановления внутрисосудистого объема используется изотонический раствор хлорида натрия. Для поддержания системной перфузии и уровня глюкозы крови внутривенно вводятся физиологический раствор и 10%- й раствор глюкозы (декстрозы). При нормальном уровне натрия сыворотки или его нормализации в процессе лечения продолжают введение раствора глюкозы, необходимого для лечения гипогликемии. Объем вводимой жидкости рассчитывают, исходя из физиологической потребности. По возможности часть суточного объема жидкости вводят внутрь. Для коррекции ацидоза используют 2%-й раствор натрия гидрокарбоната только под контролем показателей КОС и натрия в крови. Если есть сопутствующие проявления острой почечной недостаточности, что делает невозможным быструю регидратацию, может быть необходимой более агрессивная терапия гиперкалиемии. Одновременно с началом инфузионной терапии вводятся стресс-дозы глюкокортикоидов. При тотальной надпочечниковой недостаточности в лечении используют препараты естественных глюкокортикоидов, обладающих слабой минералокортикоидной активностью (гидрокортизона гемисукцинат (solu-cortef) является препаратом выбора). Рекомендации в отношении стресс-доз эмпирические, не основанные на тщательно контролируемых клинических испытаниях: • гирокортизон в суточной дозе 10–15 мг/кг массы тела внутривенно капельно [22]; • гидрокортизон в начале терапии 50–75 мг/м 2 внутривенно, а затем — 50– 75 мг/м 2 в сутки внутривенно, разделив на 4 введения [17]. Гидрокортизон может вводиться внутримышечно при отсутствии внутривенного доступа, но при нарушении периферической перфузии внутримышечное введение может быть неэффективным. На 2–3-и сутки дозу глюкокортикоидов снижают на 30–50 %, сокращают кратность введения (каждые 4–6 ч) и далее постепенно переводят больного на поддерживающую терапию. Корректировку дозы в дальнейшем проводят на индивидуальной основе, чтобы предотвратить симптомы надпочечниковой недостаточности и в то же время избежать замедления роста и развития синдрома Кушинга (гидрокортизон орально 9–12 мг/м 2 в день). Большие дозы гидрокортизона обладают минералокортикоидной активностью, но если сохраняются гиперкалиемия или гипонатриемия, то при необходимости добавляют минералокортикоиды (кортинефф, флудрокортизон). В течение первого года жизни, дети с первичной надпочечниковой недостаточностью, как правило, требуют добавления 1– 2 грамм хлористого натрия в сутки для обеспечения адекватного потребления натрия. На фоне интенсивной гормональной терапии, особенно в сочетании с введением растворов, содержащих натрий, возможно развитие отека мозга, легких, артериальной гипертензии, приводящей к внутричерепным кровоизлияниям, метаболического ацидоза. Поэтому лечение надпочечниковой недостаточности проводят при тщательном клиническом и лабораторном контроле и своевременно корригируют инфузионную терапию, дозы и частоту введения гормонов. Желательно по возможности раньше переходить на оральную регидратацию и подбирать минимальные дозы препаратов. Если диагноз врожденного заболевания надпочечников поставлен раньше, чем развилась надпочечниковая недостаточность, лечение начинают с поддерживающих доз глюко- и минералокортикоидов внутрь. Возможно эмпирическое использование заместительной гормональной терапии (в ожидании окончательного диагноза). Использование экзогенных глюкокортикоидов может скрыть диагноз, поэтому образцы крови нужно получить до начала эмпирической терапии (уровень кортизола, электролитов, глюкозы, уровень АКТГ, альдостерона, активность ренина плазмы) [17, 22, 40]. В таблице 4 представлен алгоритм неотложной помощи при надпочечниковой недостаточности согласно рекомендациям Н. П. Шабалова. Таблица 10.4 Неотложная терапия надпочечниковой недостаточности [40] Сутки Гормонотерапия ИТ Контроль I вариант II вариант I Гидрокортизона сукцинат (солукортеф) 10– 15 мг/кг/сутв/в кап Преднизолон 2,5– 7 мг/кг/сут в/в кап + кортинеф 180– 300 мкг/м 2 энтерально Физ. р-р + 10 % глюкоза, воллюмокорректоры при выраженных нарушениях микроциркуляции, сода при рН ниже 7,2 АД — каждые 1–2 часа, масса тела — 3–4 раза/сут, калий, натрий — каждые 4–6 часов, КОС, ЭКГ, кетонурия Критерии адекватности дозы — исчезновение клинических признаков острой надпочечниковой недостаточности, улучшение или нормализация биохимических показателей II Перевод на в/м введение каждые 2–3 часа Оральная регидратация АД и масса — ежедневно, калий, натрий — каждые 2–3 дня III–IV Снижение дозы на 30–50 %, в/м введение каждые 3–4 часа – То же V–VII Снижение дозы на 30–50 %, в/м введение каждые 6 ч, + кортинеф 180–300 мкг/м 2 энтерально Снижение дозы на 30–50 %, в/м введение каждые 6 ч – То же VII– X и далее Постепенный перевод на энтеральные препараты в эквивалентных дозах – АД и масса — ежедневно, калий, натрий — каждые 7–10 дней Врожденная дисфункция коры надпочечников Определение, этиология и патогенез Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВГКН, адреногенитальный синдром, код МКБ10 — Е25) — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов и транспортных белков стероидогенеза [17, 22, 40, 41, 44, 45]. Главное звено патогенеза всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) — нарушение синтеза кортизола. Дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. Возрастает уровень не только тех стероидов, которые образуются на этапах, предшествующих заблокированному, но и тех, путь синтеза которых минует заблокированный этап. При многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. Поэтому ранее ВГКН называли врожденным адреногенитальным синдромом [17, 22, 40, 41, 44, 45]. Этиологическим фактором всех форм ВДКН является патология генов, кодирующих ферменты стероидогенеза или транспортные белки гормонов коры надпочечников. Фенотип заболевания зависит от степени или типа делеции или мутации гена и в результате дефицита ферментов стероидогенеза (недостаточности кортизола и/или дефицита альдостерона). Частота патологии В середине XX века в США впервые была оценена распространенность ВДКН как 1 случай на 67 000 живорожденных. При этом подавляющее большинство пациентов имело вирильную или неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы (без лечения пациенты с сольтеряющей формой умирали до постановки диагноза) [45]. В настоящее время частота встречаемости только классических форм дефицита 21- гидроксилазы, рассчитанная на основании данных неонатального скрининга в мире, составляет 1 случай на 14 199 живорожденных (от 1 на 10 000 до 1 на 18 000 новорожденных). В отдельных странах частота заболеваемости колеблется от 1 на 5 000 до 1 на 20 000 живорожденных, но в изолированных сообществах может быть намного выше, например 1 : 300 у инуитов Аляски [45–48]. Так как все формы ВГКН являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, оба пола страдают с одинаковой частотой [45, 49]. Диагностика Клинические проявления Метаболические нарушения и клинические проявления ВДКН многообразны. Клинический фенотип ВГКН зависит от характера и тяжести дефицита фермента, от того, какие именно кортикостероиды присутствуют в организме в недостатке или в избытке. Клинические проявления также определяются полом больного, видом блока в синтезе гормонов, тяжестью генетических дефектов, наличием гомозиготного или гетерозиготного состояния (табл. 5). Таблица 10.5 Клинические проявления ВДКН [ 17 , 22 , 30, 40 , 41 , 45 , 49–55] Вид проявлений Симптомы Причина Клинические проявления у пациентов с 46,ХХ Признаки нарушения половой дифференцировки при рождении из-за избытка производства андрогенов надпочечников в период внутриутробного развития (классическая вирильная форма). При этом развитие матки и маточных труб из мюллеровых протоков происходит нормально. Фактор регрессии мюллеровых протоков не секретируется. Образование производных вольфовых протоков не происходит, так как отсутствуют яички. Тяжелая форма гиперплазии коры надпочечников в связи с недостатком 21-гидроксилазы, 11- бета-гидроксилазы или 3- бета- гидроксистероиддегидрогеназы Позже, в детском возрасте — преждевременный рост волос на лобке, клиторомегалия, часто сопровождаемые ускорением роста и созревания скелета из-за избыточного постнатального воздействия андрогенов надпочечников (простая вирильная форма) Легкие формы дефицита 21- гидроксилазы В подростковом или взрослом возрасте олигоменорея, гирсутизм и/или бесплодие (неклассическая форма) Легкие формы дефицита 21- гидроксилазы или 3-бета- гидроксистероиддегидрогеназы Фенотипические женщины при рождении с отсутствием менструаций и роста молочных желез в подростковом возрасте из-за недостаточного производства эстрадиола. Они могут иметь гипертонию Дефицит 17-гидроксилазы Клинические проявления у пациентов с 46,ХУ Клинические проявления не распознаются в неонатальном периоде, потому что гениталии являются нормальными. Если дефект носит серьезный характер и приводит к развитию криза потери соли, эти мальчики в возрасте 1–4 недель имеют задержку набора массы тела, периодическую рвоту, обезвоживание, гипотензию, гипонатриемию, гиперкалиемию, развитие шока (классическая сольтеряющая форма). Электролитные нарушения появляются в возрасте от нескольких дней до 3 недель жизни, так как плацента плода обеспечивает поддержку уровня электролитов в период внутриутробного развития. Младенцам мужского пола может быть ошибочно поставлен диагноз гастроэнтерита или стеноза привратника. Это может иметь потенциально катастрофические последствия в связи с задержкой лечения глюкокортикоидами. При легких проявлениях сольтеряющей формы ВДКН, клинические проявления провоцируются интеркуррентным заболеванием Дефицит 21-гидроксилазы Клинические проявления у пациентов с 46,ХУ Позже, в детском возрасте — преждевременный рост волос на лобке и полового члена, ускоренный линейный рост и созревание скелета (простая вирильная форма ВДГН) Легкий дефицит 21- гидроксилазы Признаки нарушения половой дифференцировки, наличие женских гениталий из-за недостаточной выработки тестостерона в первом триместре внутриутробной жизни. Дефицит StAR, дефицит 3-бета- гидроксистероиддегидро- геназы, дефицит 17- гидроксилазы Клинические проявления у мужчин и женщин Гипонатриемия, гиперкалиемия и/или гипогликемия Возможность надпочечниковой недостаточности Гипогликемия и гипотония могут быть связанными с нарушением синтеза адреналина в мозговом слое надпочечников, обусловленного дефицитом кортизола Кортизол стимулирует фенилэтаноламин N- метилтрансферазу, последний фермент, участвующий в синтезе адреналина. При дефиците кортизола уменьшается синтез адреналина, и может развиться катехоламин-резистентная Вид проявлений Симптомы Причина гипотензия Ранний рост волос на лобке, ранний рост полового члена и ускорение линейного роста, ускорение созревания скелета Дети с простой вирильной формой дефицита 21- гидроксилазы или дефицитом 11- гидроксилазы Гипертония, задержка натрия, обусловленные накоплением супрафизиологических концентраций дезоксикортикостерона Две формы гиперплазии коры надпочечников: дефицит 11- гидроксилазы и дефицит 17- гидроксилазы Нарушение полового развития в утробе матери, отсутствие развития вторичных половых признаков, артериальная гипертензия Дефицит 17-гидроксилазы у девочек редко выявляется при рождении. Позже у них развивается гипертензия, или отсутствует развитие вторичных половых признаков в период полового созревания (из-за неспособности синтезировать эстрогены). Мальчики с этим расстройством имеют «неоднозначные» или сформированные по женскому типу половые органы при рождении, могут воспитываться как девочки и обращаются к врачу в более позднем возрасте из-за гипертензии или отсутствия развития молочных желез Клинические проявления у мужчин и женщин Обезвоживание, гипонатриемия, гиперкалиемия (особенно на фоне стресса, связанного с болезнью) Дефицит альдостерона любой этиологии Криз потери соли на второй или третьей неделе жизни. Но позже у этих пациентов развиваются гипертензия, гипокалиемический алкалоз. Этот парадокс объясняется устойчивостью к минералокортикоидам в младенчестве и неспособностью к повышеннию уровня дезоксикортикостерона, чтобы заместить недостающие сывороточные концентрации альдостерона в грудном возрасте Пациенты мужского или женского пола с дефицитом 11- гидроксилазы Признаки надпочечниковой недостаточности (например, плохой аппетит, рвота, обезвоживание, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия). Мальчики с этой формой ВГКН имеют сформированные по женскому типу или «неоднозначные» гениталии. Девочки имеют нормальные женские гениталии (липоидная форма ВДКН) Дефицит StAR Отдельные ситуации Гиперпигментация (возможна гиперпигментация только гениталий и ареол) Дефицит активности ферментов, участвующих в синтезе кортизола, и в результате — повышение концентрации кортикотропина (адренокортикотропного гормона, АКТГ) Отдельные ситуации Девочки имеют «неоднозначные» гениталии при рождении, строение которых варьирует (полное слияние лабиоскротальных складок, фаллический мочеиспускательный канал, При вирильных формах (например, дефицит 21- гидроксилазы, дефицит 11-бета- Вид проявлений Симптомы Причина клиторомегалия или частичное слияние лабиоскротальных складок). При формах средней тяжести гениталии могут быть нормальными при рождении, но в детстве рано начинается рост волос на лобке и развивается клиторомегалия (часто сопровождается высоким ростом). При легких формах имеется избыток роста волос на лице и теле гидроксилазы, недостаточность 3- бета- гидроксистероиддегидрогеназы) вирилизация является результатом действия аномально высоких концентраций стероидогенных прекурсоров, которые преобразуются в мощные андрогены, тестостерон и дигидротестостерон. Дигидротестостерон является самым мощным фактором маскулинизации наружных половых органов. Он синтезируется из тестостерона 5- альфа-редуктазой, ферментом, который находится в коже половых тканей. Недавно было показано, что стероидогенные ткани человека имеют возможность превращения предшественников, прогестерона и 17- гидроксипрогестерона, в дигидротестостерон без этапа тестостерона Мальчики с дефицитом 21-гидроксилазы и нормальными половыми органами могут иметь признаки обезвоживания в возрасте 1–4 недель. У них в детстве может развиться криз потери соли на фоне болезни (классическая сольтеряющая форма ВДКН). При менее выраженной форме заболевания в детском возрасте имеется преждевременный рост волос на лобке, рост полового члена и ускорение линейного роста и созревания скелета (простая вирильная форма ВДКН). Дефицит 21-гидроксилазы «Неоднозначные» гениталии или женские половые органы у пациентов мужского пола Недостаточность 3-бета- гидроксистероид- дегидрогеназы, дефицит 17- гидроксилазы, недостаточность StAR Высокое АД, а иногда и гипокалиемия Больные с дефицитом 11-бета- гидроксилазы и дефицитом 17- гидроксилазы (накопление минералокортикоида дезоксикортикостерона) Фенотип может варьировать от клинически бессимптомной болезни (гетерозиготы), легкой формы болезни, которая проявляется в подростковом или взрослом возрасте (неклассической формы) до тяжелого течения заболевания, приводящего к развитию надпочечниковой недостаточности в периоде новорожденности (с или без вирилизации и кризами потери соли). Тяжесть клинических проявлений и определяется менее поврежденными аллелями [17, 22, 30, 40, 41, 45, 49–55]. Клинические и гормональные данные должны быть основой диагноза. |