Клинические рекомендации (проект) по ведению и терапии новорожде. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
Лабораторные исследования Основной метод лабораторной диагностики — определение кортикостероидов в сыворотке крови. Диагноз ВДКН подтверждается нарушением продукции кортизола, альдостерона, андрогенов и наличием накопления избыточных концентраций предшественников гормонов (табл. 6) [51]. Таблица 6 Нарушения синтеза кортикостероидов при ВДКН [51] Заболевание Глюкокортикоиды Минералокортикоиды Андрогены Дефект 21-гидроксилазы – – – – –* ++++ Дефект 11-бета-гидроксилазы – – ++ ++++ Дефект 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы – – ++ – – Дефект 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы – – – – – – – – Дефект StAR-протеина/20,22-десмолазы – – – – – – – – – Дефект 18-гидроксилазы, 18-оксидазы – – * — в зависимости от процента снижения ферментной активности. Чтобы точно установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие кортикостероиды находятся в недостатке или в избытке. Концентрации гормонов, образующихся дистальнее блока (гормонов-продуктов), могут быть повышены вследствие периферического превращения гормонов, образующихся проксимальнее блока (гормонов- предшественников). Чтобы избежать ошибок, связанных с повышенным уровнем гормонов-продуктов, определяют отношение предшественник/продукт. При тяжелых формах ВГКН базальный уровень гормонов-предшественников обычно повышен настолько, что диагноз не вызывает затруднений. Определение кортикостероидов в моче — вспомогательный метод (используется для подтверждения диагноза и для оценки эффективности лечения) [22, 30, 40, 41, 45, 51, 53–55]. Например, отличительной чертой дефицита 21-гидроксилазы является высокая концентрация в сыворотке 17-гидроксипрогестерона (обычно > 1000 нг/дл) и мочевого прегнанетриола (метаболита 17-гидроксипрогестерона) при наличии клинических признаков заболевания. На дефицит 11-бета-гидроксилазы указывает повышение концентрации 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона. Обе формы гиперплазии коры надпочечников сопровождаются повышенным уровнем в суточной моче 17- кетостероидов (мочевых метаболитов андрогенов надпочечников). На дефицит 3-бета- гидроксистероиддегидрогеназы указывает нарушение соотношения 17-оксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона. При этой форме заболевания девочки с вирилизацией не имеют повышенных уровней 17- гидроксипрогестерона при проведении скрининга новорожденных. Сольтеряющая форма ВГКН сопровождается низкой сывороточной концентрацией альдостерона, гипонатриемией, гиперкалиемией, повышенной активностью ренина плазмы, что свидетельствует о гиповолемии. Очень важно проконтролировать, что концентрация калия исследуется в негемолизированной крови, чтобы минимизировать вероятность завышения уровня. Гипертоническая форма ВГКН (например, дефицит 11-бета- гидроксилазы и дефицит 17-альфа-гидроксилазы) проявляются гипокалиемией. При легких и умеренных формах ВГКН для выяснения локализации дефекта нередко требуются пробы с АКТГ. Если у 46,ХХ-ребенка с вирилизацией подозревают наличие ВДКН, а уровень 17-гидроксипрогестерона является сомнительным (уровни 17- гидроксипрогестерона у здоровых и гетерозиготных носителей могут перекрываться), для выявления дефекта ферментов надпочечников может быть необходимтест стимуляции АКТГ [22, 30, 40, 41, 45, 51, 53–55]. Тест стимуляции АКТГ выполняется для оценки функции надпочечников и дифференциации различных потенциальных ферментативных дефектов. Введение 0,25 мг синтетического АКТГ увеличивает секрецию гормонов и их предшественников. Полный профиль гормонов надпочечников, в том числе 17-гидроксипрогестерон, кортизол, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол, 17-оксипрегненолон, дегидроэпиандростерон и андростендион, должны быть получены непосредственно до и через 60 минут после введения АКТГ. Если взятие необходимого объема крови у ребенка не представляется возможным, наиболее ценным является образец, взятый на 60-й минуте после стимуляции. Для оценки возможного дефицита 21-гидроксилазы исследуют 17- гидроксипрогестерон, кортизол, андростендион [53]. Консультации других специалистов • Эндокринолог. • Детский хирург. • Генетик. Визуализирующие исследования Ультразвуковое и КТ-исследования надпочечников могут быть полезными для исключения двустороннего кровоизлияния в надпочечники у пациентов, имеющих признаки острой надпочечниковой недостаточности без нарушения формирования гениталий или других проявлений ВДКН. Ультразвуковое исследование тазовых органов должно быть выполнено детям с нарушением половой дифференцировки, для того чтобы визуализировать матку или почечные аномалии, которые иногда встречаются при патологии, приводящей к нарушению формирования гениталий (например, смешанная дисгенезия гонад, синдром Denys-Drash). Урогенитография полезна для определения анатомии внутренних половых органов. Определение костного возраста проводят у ребенка, который имеет признаки преждевременного роста волос на лобке, клиторомегалию, ускоренный рост [40, 45, 51, 56]. Другие тесты Исследование кариотипа имеет значение для установления хромосомного пола у младенца с нарушением формирования гениталий. Генетическое тестирование редко бывает необходимым для диагностики классических форм гиперплазии коры надпочечников, но имеет важное значение для генетического консультирования и пренатальной диагностики ВДКН, а также у больных с сомнительным диагнозом. Молекулярно-генетический анализ полезен для подтверждения диагноза и для контроля ведения детей с ВДКН, для получения прогностической информации о степени тяжести заболевания, а также для исключения ложноположительных случаев [40, 45, 51, 56, 57]. Гистологические исследования Гистологические признаки ВДКН включают гиперплазию коры надпочечников, неорганизованную архитектуру как коры надпочечников, так и мозгового слоя. Липоидные депозиты в клетках коры надпочечников характеризуют липоидную гиперплазию вследствие дефицита StAR/20,22-десмолазы. Липоидные включения представляют собой сложные эфиры холестерина, накопившиеся в результате неспособности клетки к транспортировке холестерина в митохондрии. При сольтеряющей форме происходит гипертрофия юкстагломерулярного аппарата почек за счет стимулирующего повышения активности ренина при гиповолемии [40, 45, 51, 56]. Пример Программа обследования ребенка с подозрением на наличие сольтеряющей формы ВГКН (согласно приказу МОЗ Украины № 254 от 27.04.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»): А. Обязательные 1. Осмотр: • оценка физического развития (рост, масса тела); • строение тела; • осмотр наружных половых органов, определение степени вирилизации; • оценка стадии полового развития; • исследование АД. 2. Электролиты крови (калий, натрий, хлор). 3. Уровень глюкозы крови. 4. рН крови. 5. Рентгенография («костный» возраст). 6. Генетическое исследование для определения пола ребенка (половой хроматин, кариотип). 7. Консультация гинеколога для девочек. 8. УЗИ органов малого таза (поиск матки и яичников и оценка их состояния у лиц с мужским фенотипом и кариотипом 46,ХХ). 9. УЗИ надпочечников (оценка их размеров, исключение опухоли). 10. Гормональные исследования: • В крови (в 6.00–8.00) уровень кортизола, или экскреция с мочой свободного кортизола; • 17- гидроксипрогестерон; • Тестостерон; • 17- кетостероиды в суточной моче; Б. Дополнительные: • Уровень в крови АКТГ. • Активность ренина плазмы. Классификация ВДКН По наличию ферментного дефекта В настоящее время принято выделять 5 основных вариантов ферментных дефектов ВДКН: • дефект StAR-протеина/20,22-десмолазы; • дефект 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы; • дефект 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы • дефект 21-гидроксилазы; • дефект 11-бета-гидроксилазы. Кроме того, выделяют: • дефект цитохром Р450-оксидоредуктазы; • дефект альдостерон-синтетазы. В зависимости от ферментного дефекта и клинических проявлений в классификации представлены: 1. Простая вирильная форма • врожденная классическая (активность фермента 21-гидроксилазы менее 5 %); • поздняя пубертатная или неклассическая (активность фермента 21- гидроксилазы менее 20–30 %). 2. Сольтеряющая (классическая) форма: активность фермента 21-гидроксилазы менее 1 %, дефицит 3-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (с признаками ложного мужского гермафродитизма у лиц с мужским генотипом и без вирилизации — у лиц с женским генотипом), дефицит белка StAR/20,22-десмолазы (очень тяжелая форма с гиперпигментацией, все больные имеют женский фенотип), дефицит альдостерон-синтетазы. 3. Гипертензивная форма • врожденная (классическая): дефицит 11-бета-гидроксилазы (с вирилизацией лиц с женским фенотипом), дефицит 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (с признаками ложного мужского гермафродитизма у лиц с мужским генотипом и без вирилизации — у лиц с женским генотипом, задержка роста и спонтанной пубертации); • поздняя (неклассическая): дефицит 11-бета-гидроксилазы (с вирилизацией лиц с женским фенотипом), дефицит 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (с признаками ложного мужского гермафродитизма у лиц с мужским генотипом и без вирилизации — у лиц с женским генотипом, задержка роста и спонтанной пубертации). Классические формы ВДКН, как правило, распознаются после рождения или в раннем детстве из-за нарушения формирования гениталий, синдрома потери соли или проявлений вирилизации [22, 30, 40, 41, 45, 51, 54, 55]. Неклассические формы ВДКН (недостаточности 3-бета- гидроксистероиддегидрогеназы, 21-гидроксилазы и 11-бета-гидроксилазы, 17-альфа- гидроксилазы/17,20-лиазы) проявляются во время или после полового созревания. Характерные признаки: избыток андрогенов, раннее лобковое и подмышечное оволосение, высокорослость, костный возраст опережает паспортный, угри, гирсутизм, облысение висков, аменорея, бесплодие. Поскольку у новорожденных и детей младшего возраста признаки заболевания отсутствуют, неклассические формы ВГКН раньше называли поздно начинающейся (отсроченной), или приобретенной гиперплазией коры надпочечников. Неклассические формы чаще встречаются у женщин, но выявляются и у мужчин. Неклассические формы ВДКН (неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы и неклассическая недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы) часто требуют проведения теста стимуляции синтетическим кортикотропином, чтобы выявить аномальное накопление предшественников стероидов [22, 30, 40, 41, 45, 51, 54, 55, 58]. Недостаточность StAR/20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) [22, 30, 39–41, 45, 51, 54, 55, 58] Недостаточность STAR/20,22-десмолазы — редкая, наиболее тяжелая форма ВДКН. Нарушается превращение холестерина в прегненолон — предшественник всех стероидных гормонов. Из-за неспособности к метаболизму холестерина надпочечники большие, наполненные липидами. 20,22-десмолаза присутствует как в коре надпочечников, так и в половых железах, поэтому недостаточность этого фермента приводит к дефициту всех стероидных гормонов. Болезнь обычно проявляется у новорожденных тяжелой надпочечниковой недостаточностью (возможно развитие признаков недостаточности надпочечников до 6 месяцев). Примерно треть грудных детей с ВГКН выживает. Так как стероидогенез в половых железах нарушен, дети с генетическим как мужским, так и женским полом имеют женский фенотип. Отмечено, что девочки с этим заболеванием, выжившие благодаря ранней заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами, имели рост молочных желез и спонтанные ановуляторные менструации в период полового созревания, что предполагает сохранение стероидогенеза яичников. Диагностические критерии. Клинические (гиперпигментация кожи, тяжелая надпочечниковая недостаточность) и лабораторные (уровни всех стероидных гормонов снижены, реакция на АКТГ ослаблена, повышен уровень АКТГ и активность ренина плазмы), признаки тяжелой недостаточности глюко- и минералокортикоидов. Недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы [22, 30, 40, 41, 45, 51, 54, 55, 58] Недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы приводит к снижению синтеза кортизола, альдостерона, а также половых гормонов, образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона. У большинства детей с недостаточностью 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы наблюдается синдром потери соли (эксикоз, быстрое развитие нарушений центральной гемодинамики). У некоторых больных экскреция альдостерона может быть не нарушена. У больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией — до почти нормального женского фенотипа. Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Вирилизация наружных половых органов (гипертрофия клитора без формирования урогенитального синуса) у новорожденных девочек обусловлена повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. Диагностические критерии — типичная клиническая картина и лабораторные признаки. При классической (сольтеряющей форме) диагностируются гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия. Уровень АКТГ, фолитропина, лютропина, активности ренина плазмы, дельта-5-стероидов (прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон) в крови значительно повышены. Уровни прогестерона, 17- гидроксипрогестерона, кортизола, альдостерона, тестостерона снижены. Суточная экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов значительно снижена. Пробы с АКТГ проводятся только после нормализации состояния ребенка. При ультразвуковом исследовании выявляется двусторонняя гиперплазия надпочечников, внутренние гениталии гипоплазированы. У некоторых пациентов может наблюдаться неклассическая форма заболевания, о чем свидетельствуют симптомы и признаки вирилизации, такие как гирсутизм, олигоменорея и бесплодие. Лабораторные исследования могут выявить слегка повышенный уровень прекурсоров (например, увеличение соотношения 17- оксипрегненолона к 17-гидроксипрогестерону и дегидроэпиандростерона к андростендиону). Эти пациенты не имеют мутаций или делеций в гене, который кодирует надпочечниковую 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназу. Молекулярные основы для этого заболевания остаются неопределенными. У некоторых пациентов имеется улучшение при подавлении надпочечникового стероидогенеза дексаметазоном. При поздней (неклассической) форме умеренно повышены активность ренина плазмы, концентрации фолитропина, лютропина, снижены уровни половых стероидов в крови. Проба с АКТГ — положительна. Недостаточность 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы [22, 30, 40, 41, 45, 49, 51, 54, 55, 58, 60] Опубликована информация примерно о 150 больных, имеющих недостаточность 17- альфа-гидроксилазы. Мутации в гене CYP17 приводят к невозможности синтеза кортизола (активность 17-альфа-гидроксилазы), андрогенов надпочечников (активность 17,20- лиазы) и стероидов половых желез. Таким образом, в отличие от дефицита 21- и 11-гидроксилазы, дефицит 17-альфа- гидроксилазы приводит к недостаточности надпочечников и половых желез. В этих железах образуется единственный фермент, обладающий одновременно способностью к 17- гидроксилированию и 17,20-лиазной активностью. Утрата отрицательной обратной связи приводит к увеличению секреции стероидов проксимальнее блокады и усилению синтеза минералокортикоидов (прежде всего, 11- дезоксикортикостерона), что приводит к развитию артериальной гипертензии (при низком уровне ренина плазмы) и гипокалиемии. При дефиците CYP17 (17 альфа-гидроксилаза/17,20-лиаза) не затрагиваются этапы биосинтеза, необходимые для синтеза альдостерона. При данном состоянии уровень альдостерона в пределах нормы или умеренно снижен (последнее связывают с избытком минералокортикоидов и, как следствие, подавлением ренин-ангиотензиновой системы), тогда как клинически отмечаются проявления гиперальдостеронизма. У больных мужского пола отмечается мужской псевдогермафродитизм (внешние гениталии сформированы по женскому типу, яички гипоплазированы). У больных как женского, так и мужского пола наблюдается задержка полового развития (первичный гипогонадизм). Могут встречаться дефекты гена CYP17, приводящие к изолированной недостаточности 17,20-лиазы с минимальным дефицитом 17-альфа-гидроксилазы. Это проявляется ложным мужским гермафродитизмом, гипогонадизмом без проявлений гиперальдостеронизма. Если заболевание не было выявлено в неонатальном периоде, дети, имеющие генетически мужской пол, обычно воспитываются как девочки, поскольку у них имеются фенотипически нормальные наружные женские половые органы и слепо заканчивающееся влагалище, а яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах. Однако у новорожденных с генетически мужским полом могут быть наружные половые органы промежуточного типа, что позволяет воспитывать их как мальчиков. У некоторых новорожденных быстро развивается артериальная гипертония. В пубертатном периоде у больных развиваются артериальная гипертензия, гипокалиемия и гипогонадизм. Как результат происходит подъем лютропина и фолитропина. Пациентки (XX) имеют первичную аменорею с отсутствием половых признаков, тогда как у пациентов (46XY) отмечают полный псевдогермафродитизм (развиты наружные женские половые органы, отсутствуют матка и маточные трубы). Диагностические критерии — типичная клиническая картина и лабораторные признаки. При классической форме — гипокалиемия, гипернатриемия, повышение концентрации альдостерона в плазме. Уровень кортизола крови значительно снижен, уровни тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата снижены, активность ренина плазмы снижена, АКТГ повышен, 17-альфа-гидроксипрогестерон в норме. Суточная экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов значительно снижена. Наблюдаются повышенные уровни прегненолона, прогестерона, кортикостерона, 11- дезоксикортикостерона. Назначение глюкокортикоидов нормализует уровень гормонов, образующихся в избытке, устраняет гиперволемию и постепенно повышает активность ренина плазмы и уровень альдостерона. При поздней (неклассической форме) умеренно повышен уровень альдостерона, незначительно выражены гипокалиемия, гипонатриемия, высокое содержание лютропина и фолитропина, снижены концентрации половых стероидов. Проба с АКТГ положительна. |