Клинические рекомендации (проект) по ведению и терапии новорожде. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
Неотложная помощь [22, 30, 40, 41, 45, 51, 55] • Пациентам с резко развившейся артериальной гипотензией (гипотоническим кризом) внутривенно вводят 0,9%-й (изотонический) раствор хлорида натрия (450 мл/м 2 или 20 мл/кг) в течение первого часа. Далее следует непрерывная инфузия изотонического раствора натрия хлорида и раствора глюкозы для обеспечения объема 3200 мл/м 2 /сут (под контролем показателей водно-электролитного обмена). • При наличии гипогликемии внутривенно струйно вводится 2–4 мл/кг • 10%- го раствора глюкозы для достижения нормогликемии, в последующем — непрерывная инфузия глюкозы для предотвращения гипогликемии. • Дети с сольтеряющей формой ВДКН не нуждаются в дотации калия, поскольку они, как правило, имеют гиперкалиемию. Однако пациенты с дефицитом 11-гидроксилазы и 17-альфа-гидроксилазы могут иметь гипокалиемию (контроль уровня калия!). • У пациентов с признаками надпочечниковой недостаточности используется начальная стрессовая доза гидрокортизона (50–100 мг/м 2 внутривенно), затем 50–100 мг/м 2 /сут внутривенно (суточная доза делится и вводится каждые 4–6 часов). Сопоставимые стрессовые дозы — 10–20 мг/м 2 метилпреднизолона и 1–2 мг/м 2 дексаметазона внутривенно или внутримышечно. Гидрокортизон является препаратом выбора. Метилпреднизолон и дексаметазон имеют незначительный минералокортикоидный эффект, кроме того дексаметазон имеет более выраженные побочные эффекты. • Стресс-дозы гидрокортизона имеют жизненно важное значение, их следует назначать как можно раньше, одновременно с внутривенным введением жидкости. • При необходимости — использование вазопрессоров, дальнейшая коррекция уровня глюкозы, коррекция опасной для жизни гиперкалиемии, коррекция гипонатриемии. • Для замещения минералокортикоидов назначают флудрокортизон 0,05–0,2 мг/сут (при возможности энтерального введения). Пример. Неотложная помощь при сольтеряющей форме врожденной гиперплазии надпочечников (согласно приказу МОЗ Украины № 254 27.04.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»): • Внутривенно гидрокортизон 10–20 мг/кг (или преднизолон 2–4 мг/кг), в дальнейшем в течение суток, до стабилизации состояния, каждые 4 часа внутривенно гидрокортизон — по 2–4 мг/кг. • После прекращения рвоты вводят перорально препараты минералокортикоидов — флудрокортизон (кортинефф) по 0,1–0,2 мг в сутки. • С целью регидратации назначают 5%-й раствор глюкозы в 0,9%-м растворе натрия хлорида (1 : 1) — 50 мл/кг в течение 1–2 час, 25 мл/кг — в течение 3–4 час. В дальнейшем, в зависимости от состояния больного, — 20–25 мл/кг. При выраженной гипогликемии используют 10%-й раствор глюкозы. • При значительном снижении АД назначают дофамин 8–10 мкг/кг/мин, при этом необходим контроль АД каждые 5–10 мин. • При неукротимой рвоте внутривенно быстро вводится 10%-й раствор натрия хлорида. • После стабилизации состояния больного, дозу глюкокортикоидов уменьшают постепенно, обычно в течение 5 суток, до поддерживающей. • При рН < 7,2 можно вводить гидрокарбонат натрия. • Противопоказаны растворы, содержащие калий. • Контроль показателей натрия, калия, хлора. • При гиперкалиемии: o обычно заместительное введение жидкости снижает или устраняет гиперкалиемию; o если на ЭКГ повышение зубца Т, удлинение интервала Р-R, 1-я степень сердечной блокады с выпадением зубца Р или появляются желудочковые аритмии, вводят 10%- й кальция глюконат 0,5 мл/кг в/в течение 2–5 минут. o 7,5%- й натрия бикарбонат назначают в дозе 2–3 мл/кг в течение 30–60 минут. Пример. Долгосрочное лечение сольтеряющей формы врожденной гиперплазии надпочечников (согласно приказу МОЗ Украины № 254 27.04.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»): А. Длительное лечение. 1) Глюкокортикоиды. • Гидрокортизон 15–25 мг/м 2 или преднизолон 3–5 мг/м 2 поверхности тела за 3 приема. • Преимущественное использование гидрокортизона, поскольку длительно действующие препараты (дексаметазон, преднизолон) часто вызывают передозировки и их дозу сложнее подбирать. • Контроль эффективности дозы: o Отсутствие патогномоничных жалоб. o Отсутствие прогресса андрогенизации. o Нормализация темпов роста и созревания «костного» возраста. o Нормальный уровень АКТГ. o Нормальный уровень 17-оксипрогестерона и дегидроэпиандростерона. o Нормальная экскреция с мочой 17-кетостероидов. 2) Минералокортикоиды: • Флудрокортизон (кортинефф) детям до 1 года — 0,18–0,3 мг/м 2, 1–3 года — 0,07– 0,1 мг/м 2, 3–14 лет — 0,025–0,05 мг/м 2. Если доза превышает 0,1 мг/сут — разделить ее на 2 приема (прием не позднее 17.00). • На время подбора дозы минералокортикоидов дополнительно вводят поваренную соль до 0,3 г/кг/сут. При подобранной дозе минералокортикоидов дополнительное ее применение не показано. • Контроль эффективности дозы: o отсутствие патогномоничных жалоб; o нормальные показатели калия и натрия в крови; o нормальное АД; o нормальный ренин плазмы. 3) Витамин С в возрастной дозе, витамины В1, В2, кокарбоксилаза в возрастной лечебной дозе. Б. Лечение больного, ранее находившегося в состоянии компенсации, при интеркуррентных заболеваниях (профилактика острой недостаточности надпочечников). • При умеренных стрессах и легких заболеваниях (без лихорадки): на 3–5 дней увеличение дозы глюкокортикоидов в 2–3 раза от предыдущей без изменения режима введения, затем быстрое снижение дозы до поддерживающей. • При тяжелых заболеваниях (с лихорадкой): увеличение дозы глюкокортикоидов в 2– 3 раза и введение препаратов парентерально (внутримышечно). • На фоне тяжелых травм и оперативного вмешательства: увеличение дозы глюкокортикоидов в 3–5 раз и введение их внутривенно капельно и внутримышечно, т. е. переход на базисно-болюсный режим ввода: Базисно: капельно гидрокортизон 4 мг/час; Болюсно: внутримышечно гидрокортизон 1–2 мг/кг 2–3 раза в сутки (в 6.00, 14.00 и 22.00; или в 6.00 и 18.00). Критерии эффективности лечения: o Отсутствие клинических проявлений болезни. o Нормальное физическое и половое развитие. o Нормальные уровни К, Nа, Cl крови, кортизола в крови утром или суточной моче, 17-оксипрогестерона. Пренатальная диагностика [30, 45, 49, 51, 57, 55] Пренатальная диагностика ВДКН предусматривает: • Анализ ДНК клеток ворсин хориона в I триместре, молекулярно-генетический анализ ДНК клеток околоплодных вод во II триместре (пренатальная диагностика недостаточности 21-гидроксилазы). • Определение концентрации 17-гидроксипрогестерона (и андростендиона) для диагностики недостаточности 21-гидроксилазы в крови беременной и в амниотической жидкости в I триместре (в пробах околоплодных вод, получаемых при исследовании ворсин хориона) и II триместре (околоплодные воды, полученные при амниоцентезе). В околоплодных водах можно определять не только 17- гидроксипрогестерон и андростендион, но и 11-дезоксикортизол (пренатальный диагноз недостаточности 11-бета-гидроксилазы). • Биопсию хориона на 5–6-й неделе гестации для определения пола плода и типирования генов гистосовместимости HLA. • В некоторых случаях планирования беременности при сохраненной фертильности проводятся пробы с АКТГ как у мужчин, так и у женщин. Полученные результаты могут подтвердить наличие неклассической ВДКН или гетерозиготное носительство заболевания, а также выявить степень риска для плода перед наступлением беременности. Пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников Пренатальное лечение глюкокортикоидами, в частности дексаметазоном, матерей плодов с подозрением на ВДКН может уменьшить проявления вирилизации у девочек с дефицитом 21-гидроксилазы [45, 55, 61, 63]. В отличие от гидрокортизона, который инактивируется 11β- гидроксистероиддегидрогеназой плаценты, назначаемый матери дексаметазон может проникать через плаценту, угнетая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось у плода. Один из рекомендуемых подходов профилактики заключается в назначении дексаметазоновой терапии при наступлении беременности с высоким риском возникновения заболевания до тех пор, пока диагноз не будет исключен у плода женского пола. Для того чтобы лечение было эффективным, введение дексаметазона нужно начать не позже 6–8-й недели беременности, поскольку вирилизация происходит в течение первых 12 недель гестации. Беременной назначают дексаметазон в случае риска рождения больного ребенка (родители — носители мутантного гена, наличие больного ребенка в семье) [45, 53, 63]. Согласно протоколу предложенному A. D. Carlson et al. (1999), как только диагностировалась беременность, женщине назначался дексаметазон — 20 мкг/кг/сут, разделенные на 3 дозы, для подавления секреции АКТГ и предотвращения перепроизводства андрогенов плодом. Пренатальную диагностику и определение генетического пола плода по результатам исследования ворсин хориона проводили в I триместре (10–12 недель гестации). Прием дексаметазона беременной прекращали, если плод оказывался мужского пола или если данные генетического анализа были отрицательны. Если плод с генетическим дефектом оказывался женского пола, дексаметазон продолжали вводить вплоть до родов. Если пренатальная диагностика в I триместре не удалась, можно продолжить лечение дексаметазоном, а во II триместре (в 14–18 недель гестации) провести амниоцентез для пренатальной диагностики путем молекулярно-генетического анализа и определения кариотипа клеток околоплодных вод. Если плод с генетическим дефектом окажется женского пола, лечение дексаметазоном продолжают до родов [45, 53, 63]. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о результатах лечения [55]. Поскольку только в одном из восьми случаев подобное лечение давало положительный результат, применение стероидной терапии спорно. В связи с частыми побочными эффектами дексаметазона на мать (в частности развитие синдрома Кушинга) и риском врожденных пороков развития у плода, дородовое лечение остается экспериментальным [45, 55, 61, 63–65]. Скрининг новорожденных В настоящее время ВОЗ опубликованы необходимые условия, которым должны отвечать программы неонатального скрининга на наследственные заболевания. Во-первых, заболевания, выявляемые в результате проведенных исследований, должны встречаться в популяции с относительно высокой частотой и при отсутствии своевременной диагностики и лечения приводить к возникновению тяжелых последствий. Во-вторых, для диагностируемых заболеваний должно существовать (быть разработано) эффективное лечение, доступное для всех выявленных больных. В-третьих, программа должна быть экономически выгодной для страны. Подчеркнем последнее. Вопрос состоит не в том, что здоровье человека превратилось в деньги, а в том, что своевременно выявленное заболевание не потребует в последующем колоссальных затрат на лечение, как правило, даже не самого заболевания, а его последствий. В разных странах мира скрининг проводится на различное количество заболеваний. Практически во всех государствах на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, в некоторых — на 4–6–8 болезней. Вообще, суммарно во всем мире существуют возможности скрининга примерно на 40 наследственных заболеваний. В нашей стране с середины 80-х годов ХХ века проводится скрининг на фенилкетонурию. С середины 90-х годов — на врожденный гипотиреоз, а с 2006 года количество скринируемых заболеваний было увеличено до пяти. Приказ Минздравсоцразвития № 185 от 22.03.2006 включает фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, муковисцидоз. В упомянутом приказе подробно расписаны сроки забора крови, механизм забора и т. д., поэтому мы позволим себе на этих деталях подробно не останавливаться, обратив внимание только на ключевые моменты скрининга. В настоящее время интенсивно обсуждаются вопросы о расширении списка скринируемых наследственных заболеваний. Ключевые моменты скрининга [39, 45, 48, 53, 55, 57, 66]: • неонатальный скрининг ВДКН, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы, проводится во многих странах (программы скрининга в 17 странах и в 13 — пилотные проекты), необходимость его обусловлена частотой распространения патологии и возможностью потенциально смертельных исходов; • неонатальный скрининг ВГКН позволяет снизить заболеваемость и смертность, в частности среди мальчиков, благодаря выявлению детей с тяжелыми, сольтеряющими формами до развития надпочечникового криза; • проведение скрининга позволяет предотвратить развитие кризов «потери соли» у полностью «вирилизованных» девочек, которых считают мальчиками с крипторхизмом, пациентов обоих полов с простой вирилизирующей ВДКН; • обследование новорожденных также помогает избежать неправильного определения пола у новорожденных девочек, которые имеют тяжелые признаки вирилизации; • начальное тестирование обычно состоит в определении уровня 17- гидроксипрогестерона методом иммуноанализа; • скрининг дефицита 21-гидроксилазы должен быть включен во все программы скрининга новорожденных, при этом предпочтительным является использование двухуровневого протокола (первоначальный анализ с дальнейшей оценкой положительных тестов); • затраты на проведение неонатального скрининга (из расчета на один сохраненный год жизни) варьируют в широких пределах: от 20 000$ до 250 000–300 000$ (предполагается, что скрининг конкретной болезни является экономически эффективным при расходах менее чем $50 000 на год жизни); экономическая целесообразность глобального скрининга еще определяется. На первом этапе массового скрининга (а именно измерении концентрации 17- гидроксипрогестерона в сухой капле крови на полоске фильтровальной бумаги) забор крови проводится одновременно с тестированием на предмет выявления гипотиреоза, фенилкетонурии. Преимущественно исследование проводится флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора (например, DELFIA neonatal 17- ОНП, Wallac, Финляндия). Заметное повышенные концентрации субстрата 17-гидроксипрогестерона обеспечивает диагностику. Затем проводятся подтверждающие тесты для пациентов с положительными результатами скрининга [45, 48, 66]. Тест первичного скрининга обладает высокой чувствительностью, но достаточно низкой специфичностью. Большинство новорожденных с положительным начальным результатом скрининг-теста не имеют проявлений заболевания [30, 44, 45, 48, 52, 55, 66, 67]. Первый уровень скрининга имеет ограничения: 1. Уровни 17-гидроксипрогестерона у детей, как правило, высокие при рождении и быстро убывают в течение первых дней жизни. То есть диагностическая точность исследования в первые два дня жизни низкая. Если новорожденные рано выписываются домой, должны быть разработаны эффективные механизмы последующего контроля [55, 48]. 2. Новорожденные девочки имеют более низкие средние уровни 17- гидроксипрогестерона в сравнении с новорожденными мальчиками, что снижает чувствительность неонатального скрининга ВГКН у девочек. Однако это не является серьезной проблемой, так как почти все девочки с сольтеряющей формой ВДКН имеют проявления вирилизации, то есть неонатальный скрининг более необходим для мальчиков [48, 55]. 3. Больные новорожденные и недоношенные дети, как правило, имеют более высокий уровень 17-гидроксипрогестерона, чем здоровые доношенные. Поэтому у таких детей имеется возможность большого числа ложноположительных результатов и низкая положительная прогностическая ценность исследования (около 1 %). Транзиторное, сохраняющееся в течение трех–шести месяцев жизни без клинических, генетических признаков дефицита 21-гидроксилазы, увеличение уровней 17- гидроксипрогестерона может быть обусловлено: • недоношенностью (особенно гестационным возрастом менее 31 недели, хотя и без прямой корреляции между гестационным возрастом и уровнем 17- гидроксипрогестерона); • низкой массой при рождении; • наличием «стрессового состояния» вследствие болезни новорожденного (из- за увеличения уровня АКТГ); • гипербилирубинемией; • дегидратацией; • наличием внутриутробной инфекции; • асфиксией и проявлениями гипоксически-ишемического и геморрагического поражения ЦНС (табл. 7) [48, 53, 55]. Таблица 7 Уровни 17-гидроксипрогестерона у недоношенных новорожденных, родившихся в 29 ± 1,5 недели гестации [52] Постконцептуальный возраст (нед.) < 30 30 32 34 ≥ 36 17- ОПГ (нг/дл) от 10 % до 90 % 166–1192 119–837 126–861 73–470 98–293 Медиана 477 407 285 250 170 4. Несколько курсов дородовых кортикостероидов, которые вводятся беременным с риском преждевременных родов, могут уменьшить уровень 17-гидроксипрогестерона и, следовательно, потенциально повысить вероятность ложноотрицательных результатов скрининга (необходимо повторное обследование у недоношенных детей). При этом развитие респираторного дистресс-синдрома, вероятно, связано с увеличением уровня 17-гидроксипрогестерона [48, 53]. 5. Незрелость ферментативных систем надпочечников у некоторых доношенных новорожденных также может быть причиной транзиторного увеличения уровней 17- гидроксипрогестерона. При этом нет существенных изменений функции коры надпочечников, так как после стимуляции АКТГ отмечаются нормальные уровни кортизола, а также имеется адекватная адаптация к стрессовым условиям [48, 53]. 6. Неонатальный скрининг не предназначен для диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы, поскольку базальные сывороточные уровни 17- гидроксипрогестерона могут находиться в пределах нормальных показателей у пациентов с этой формой заболевания. Однако программы скрининга могут выявить и новорожденных с неклассической формой. При отсутствии симптомов заболевания и доказательстве уменьшения уровней 17-гидроксипрогестерона в течение первых месяцев жизни не нужны дальнейшие обследования, в том числе и молекулярно- генетические. При бессимптомном течении, терапия у таких детей не рекомендуется. Для подтверждения наличия неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у ребенка необходимо длительное клиническое наблюдение и, при необходимости, дополнительное обследование [48, 53]. |