Клинические рекомендации (проект) по ведению и терапии новорожде. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
7. Пороговые значения показателей 17-гидроксипрогестерона, согласно различным рекомендациям, могут отличаться. Нормальные значения показателей необходимо определить для каждой индивидуальной региональной программы, так как они зависят от специфики региона и методики проводимого лабораторного анализа [55]. Наличие большого количества ложноположительных результатов влечет за собой расходы на дополнительные врачебные осмотры и лабораторные тесты второго уровня, значительный психологический дискомфорт родителей в связи с перспективой наличия у их ребенка потенциально опасного для жизни хронического заболевания [55]. Положительная прогностическая ценность скрининга может быть увеличена с помощью изменения порогового уровня 17-гидроксипрогестерона и учета гестационного возраста младенцев (уровни 17-гидроксипрогестерона у новорожденных детей больше коррелируют с гестационным возрастом, чем с массой при рождении) [48, 53]. Тактика использования относительно высоких пороговых значений 17-гидроксипрогестерона может эффективно обнаруживать детей с тяжелой сольтеряющей формой заболевания, тех, кто имеет самые высокие уровни 17-ОНР, но может пропустить более 30 % случаев простых вирильных форм [48, 59]. Исключение ложноположительных результатов, связанных с гестационным возрастом младенцев, может быть осуществлено двумя способами: ограничение гестационного возраста при проведении неонатального скрининга и стратификация результатов скрининга с учетом гестационного возраста. Положительная прогностическая ценность исследований также может быть увеличена на втором этапе скрининга (проведение повторного взятия и тестирования образца крови на фильтровальном тест-бланке) несколькими путями (хотя эти методы не получили еще широкого применения): • анализом уровня стероидов с помощью жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (LC–MS/MS); • использованием методик удаления перекрестно реагирующих веществ (повышение уровня 17-гидроксипрогестерона может быть обусловлено перекрестной реакцией с сопряженными стероидными метаболитами); • проведением жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии и измерением соотношения уровней стероидов (например, соотношение суммы уровней 17-гидроксипрогестерона и 21-деоксикортизола и уровня кортизола или суммы уровней 17-гидроксипрогестерона и андростендиона по отношению к уровню кортизола); • применением молекулярно-генетического анализа для обнаружения мутации CYP21A2 в образцах ДНК, извлеченных из сухого пятна крови, используемого для гормонального скрининга [55]. Новорожденные с положительными результатами первичного скрининга должны в дальнейшем наблюдаться в соответствии с требованиями региональных протоколов [45, 55]: При минимально повышенных уровнях 17-гидроксипрогестерона может проводиться второй этап лабораторного обследования с использованием того же образца крови, при умеренно повышенном уровне 17-гидроксипрогестерона проводится повторный забор крови на фильтровальный тест-бланк. В идеале инициация обследования ребенка должна быть начата не позднее 14 дня его жизни (для доношенного ребенка). • Дети, имеющие более высокие значения, требуют определения содержания электролитов и концентрации 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. • Если выявляется повышенное содержание калия и снижение концентрации натрия или имеются клинические признаки ВДКН, то следует сразу же, совместно с детским эндокринологом, до получения подтверждающих лабораторных данных начинать лечение. • Если клинических проявлений нет и начальные значения электролитов в норме, ребенок требует тщательного наблюдения до получения результатов гормонального обследования. • Если концентрации 17-гидроксипрогестерона и других стероидных предшественников выходят за пределы нормативных показателей, ребенок требует дополнительного тестирования, объем которого определяется местными возможностями (проба со стимуляцией АКТГ/cosyntropin, генетическое тестирование). o Cosyntropin (косинтропин) — синтетический кортикотроппый агент, включающий первые 24 аминокислотных остатка АКТГ человека. При тестировании используются дозы 0,125–0,25 мг cosyntropin. Следует знать, что 17-гидроксипрогестерон может быть повышен при других ферментных дефектах, в частности дефиците 11-бета-гидроксилазы, дефиците 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и дефиците P450- оксидоредуктазы. Поэтому необходимо при стимуляции измерять уровни не только 17-гидроксипрогестерона, но и кортизола, дезоксикортикостерона, 11-дезоксикортизола, 17- гидроксипрегненолона, дегидроэпиандростерона, андростендиона. • Если диагноз ВДНК вероятен (вирилизация у девочек, значительное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона, по данным неонатального скрининга, и/или изменение уровня электролитов у детей обоих полов), лечение не должно откладываться до получения результатов дополнительного тестирования. • Если у ребенка нет клинических проявлений электролитных расстройств, нет изменений уровней натрия и калия или они умеренные (например, сывороточный уровень натрия 130–135 ммоль/л, а калия — 5,5– 6,5 ммоль/л), первоначальное лечение должно включать гидрокортизон орально в дозе 20 мг/м 2 /сут, разделенной на три равные части, и флудрокортизон в дозе 0,1 мг в сутки. Если в дальнейшем диагноз не будет подтвержден, прием препаратов может быть прекращен. • При наличии манифестных проявлений заболевания необходимо начать внутривенное введение жидкости (стартово 0,9%-й раствор натрия хлорида) и введение высоких доз внутривенного гидрокортизона (50–100 мг/м 2 в день в несколько введений) с последующим переходом на оральный прием препарата, назначение более высоких доз флудрокортизона (0,1 мг дважды в день) и дотацию натрия хлорида (4–8 ммоль/кг в сутки). В разных странах мира существуют различные алгоритмы скрининга. Как пример приведем алгоритм скрининга на адреногенитальный синдром и муковисцидоз, существующий в Украине. Алгоритм проведения скрининга новорожденных в Украине (в соответствии с приказом МОЗ України от № 221 29.03.2012 «Тимчасовий порядок проведення скринінгу на адреногенітальний синдром та муковісцидоз і оцінки його результатів») Взятие образцов крови у новорожденных для скрининга осуществляется в роддоме или в отделениях патологии новорожденных на 3–5-е сутки после рождения. В случае если ребенка выписывают из роддома ранее вторых суток, взятие образца крови в указанный срок обеспечивается детской поликлиникой или центром первичной медицинской (медико-санитарной) помощи по месту фактического проживания ребенка. Взятие образцов крови у новорожденных для скрининга осуществляется при наличии информированного согласия одного из родителей. Используется фильтровальный тест-бланк для забора образцов крови новорожденных с обязательным заполнением на нем сведений о ребенке. Взятие крови для исследования от больных и недоношенных детей проводится на 7–8- е сутки жизни. Двукратное взятие образца крови проводится: • у недоношенных детей — повторное исследование при достижении 36 недель гестационного возраста; • у больных детей, длительно находящихся на стационарном лечении, — в возрасте 1 месяц. Взятие образцов крови для скрининга у детей, рожденных вне родильного стационара, проводится на 3–5-й день после рождения. Фильтровальный тест-бланк для забора образцов крови новорожденных должен быть отправлен роддомом, отделением патологии новорожденных или детской поликлиникой или центром первичной медицинской (медико-санитарной) помощи по месту фактического проживания ребенка в медико-генетический центр, который осуществляет лабораторное исследование образцов крови этого региона, не позднее 48 часов после забора крови. В случае выписки или перевода новорожденного по медицинским показаниям в другое учреждение здравоохранения в выписке из карты развития новорожденного делается письменное уведомление о взятии образцов крови на исследование по программе скрининга с указанием перечня заболеваний, на которые проводится обследование. Трактовка результатов лабораторных исследований при проведении скрининга на адреногенительный синдром у доношенных новорожденных Скрининг на адреногенитальный синдром основывается на определении уровня 17α-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в сухих пятнах крови флюорометрическим методом с помощью стандартного тест-набора. Результат трактуется как скрининг-положительный, если при двукратном тестировании образца уровень 17-ОНП у доношенных новорожденных составляет ≥20 нг/мл. В случае получения положительного результата скрининга медико-генетический центр в течение 24 часов с момента выявления такого результата информирует об этом педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка. При уровне 17-ОНП ≥ 60 нг/мл заведующая детской поликлиники в течение 48 часов с момента получения уведомления о получении положительного результата скрининга обеспечивает немедленное направление ребенка на консультацию к детскому врачу-эндокринологу или госпитализацию в областную (городскую) детскую больницу для уточнения диагноза. При уровне 17-ОНП от 20 до 60 нг/мл и отсутствии клинических проявлений адреногенитального синдрома заведующая детской поликлиникой в двухдневный срок с момента получения уведомления обеспечивает взятие у ребенка образцов сухих пятен крови и их направление в медико-генетический центр для повторного обследования (далее — ре-тест). Если до этого момента новорожденный не был выписан под наблюдение детской поликлиники по месту фактического проживания ребенка, то забор второго образца осуществляется в стационаре. О полученном результате ре-теста медико-генетический центр информирует педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка. Результаты первичного образца крови у новорожденных оптимально получать до 9–10- го дня жизни ребенка, результаты ре-теста — до 20–21-го дня. Проведение ре-тестов и трактовка результатов при проведении скрининга новорожденных на адреногенитальный синдром У доношенных новорожденных результат ре-теста трактуется как норма при уровне 17-ОНП < 20 нг/мл (назначают плановое наблюдение участковым врачом- педиатром (врачом общей практики — семейной медицины) по месту фактического проживания ребенка. При уровне 17-ОНП ≥ 20 нг/мл ребенка в течение 48 часов с момента получения уведомления направляют на консультацию к детскому врачу-эндокринологу. Уточнение диагноза адреногенитальный синдром проводится на основании клинических симптомов и определения уровней калия, натрия, 17-ОНП в сыворотке крови. В случае подтверждения диагноза назначают соответствующее лечение. При наличии клинических симптомов заболевания лечение назначают немедленно. При уровне 17-ОНП ≥ 60 нг/мл ребенка срочно госпитализируют в отделение патологии новорожденных или отделение эндокринологии областной (городской) детской больницы с целью уточнения диагноза и дальнейшего лечения. Трактовка результатов обследования при проведении скрининга на адреногенитальный синдром у недоношенных новорожденных У недоношенных детей при заборе крови на 7–8-е сутки после рождения скрининговый результат трактуется как положительный при уровне 17-ОНП: • в сроке 23–32 недели гестации ≥ 65 нг/мл; • в сроке 33–36 недель гестации ≥ 40 нг/мл. В случае получения положительного результата скрининга медико-генетический центр в течение 24 часов с момента получения такого результата информирует об этом педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка. При отсутствии клинических проявлений заболевания медицинские работники учреждения здравоохранения обеспечивают в двухдневный срок с момента получения положительного результата скрининга повторное взятие сухих пятен крови ребенка и их направление в соответствующий медико-генетический центр для ре-теста. При наличии клинических симптомов ребенку в учреждении здравоохранения определяют уровни калия, натрия, 17-ОНП в сыворотке крови. В случае подтверждения диагноза срочно назначают соответствующее лечение. Прогноз [45, 48, 53, 57, 68, 69] • При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы летальность младенцев в популяциях, где не используется неонатальный скрининг, составляет 4–10 %. • Недостаток дозы препаратов глюкокортикоидов при лечении приводит к надпочечниковой недостаточности и дальнейшей вирилизации при вирильных формах. • Контроль адекватности дозирования глюкокортикоидов и минералокортикоидов: o Недостаточная доза глюкокортикоидов приведет к развитию симптомов надпочечниковой недостаточности (анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, астения) и прогрессирующей вирилизации и ускорению созревания скелета при вирилизирующей форме. o Излишек дозы глюкокортикоидов приводит к задержке роста, ожирению, появлению стрий, артериальной гипертензии, гипергликемии, остеопении, катаракте. Избыточное введение минералокортикоидов приводит к развитию гипертонии и гипокалиемии. • Низкий рост является частым осложнением вирильной формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Данные наблюдений свидетельствуют о том, что пациенты, родившиеся с ВДКН примерно на 10 см ниже (окончательный рост на 1– 2 стандартных отклонения ниже предполагаемого генетического потенциала). Это является результатом воздействия чрезмерной концентрации андрогенов надпочечников, вызывающих преждевременное половое созревание, быстрое закрытие эпифизарных зон роста и созревание скелета. Экспериментальное лечение гормоном роста и аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона обеспечивает средний прирост высоты на 7,3 см. • У некоторых больных развивается преждевременное половое созревание, возможно, вторичное по отношению к опережающему росту и созреванию скелета при андрогенном воздействии. • Снижение уровня рождаемости (фертильности) у женщин и мужчин. Причины этого многофакторны. Биологические причины для женщин включают: нарушение анатомии половых органов (вагинальный стеноз), измененное содержание андрогенов надпочечников, высокую распространенность синдрома поликистозных яичников, нарушение процесса имплантации из-за повышенных концентраций прогестерона. У мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм из-за недостаточного подавления функции надпочечников. • О маскулинизации девочек, рожденных от матерей с ВГКН не сообщается, но это потенциально возможно. • Имеются проблемы психологической адаптации и гендерной идентификации, связанные с аномальным строением половых органов. • У пациентов мужского пола с нелеченной ВГКН в яичках в период полового созревания могут разрастаться остатки тканей надпочечников (половые железы и надпочечники происходят из одного эмбриологического зачатка). Это приводит к олигоспермии или азооспермии, а также может быть причиной ошибочного диагноза опухоли яичка. • Когнитивные функции у пациентов с ВДКН, как правило, не изменены. Однако у женщин с вирильной формой ВДКН избыток мужских гормонов может оказать влияние на развитие психических функций. Эти пациентки идентифицируют себя как женщины, за немногими исключениями. Что касается сексуальной ориентации, частота гомосексуальности и бисексуальности варьирует (от 5 % до 37 %). Доказана связь воздействия андрогенов и гендерной игровой деятельности маленьких детей. Девочки, пренатально подверженные воздействию высоких концентраций андрогенов, чаще предпочитают «игрушки мальчиков». Список литературы 1. Jobe A. H. Antenatal associations with lung maturation and infection // J. Perinatol. 2005. Vol. 25. P. 31– 35. 2. McLean M., Smith R. Сorticotropin-releasing hormone and human labor // Propagation. 2001. Vol. 121. P. 493–501. 3. Naeye R. L., Harcke H. T., Blanc W. A. Adrenal gland structure and development of hyaline membrane disease // Pediatrics. 1971. Vol. 47. P. 650–657. 4. Van Marter L. J., Dammann O., Allred E. N., et al. Chorioamnionitis, mechanical ventilation, and postnatal sepsis as modulators of chronic lung disease in infants pretem // J. Pediatr. 2002. Vol. 140. P. 171–176. 5. Watterberg K. L., Scott S. M., Naeye R. L. Chorioamnionitis, which corresponds to-tisol and acute lung disease in very low birth weight // Pediatrics. 1997. Vol. 99. P. 6–13. 6. Thomas W., Speer C.P. Chorioamnionitis: Important Risk Factor or Innocent Bystander for Neonatal Outcome? // Neonatology. 2011. Vol. 99. P. 177–187 7. Watterberg K. L., Gerdes J. S., Cook K. L. Impaired glucocorticoid synthesis in premature infants developing chronic lung disease // Pediatr Res. 2001. Vol. 50. P. 190–195. 8. Fernandez E. F., Watterberg K. L. Relative adrenal insufficiency in the preterm and term infant // Journal of Perinatology. 2009. Vol. 29. P. 44–49. 9. Watterberg K.L, Gerdes J. S., Cole C. H. et al. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: a multicenter study // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 1649 –1657. 10. Aucott S. W. et al. Do cortisol concentrations predict short-term outcomes in extremely low birth weight infants? // Pediatrics. 2008. Vol. 122, N 4. P. 775–781. 11. Иванов Д. О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорождённых: Автореф. дис... докт. мед. наук. СПб., 2002. 48 с. 12. Cronin L., Cook D. J., Carlet J. et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta- analysis of the literature // Crit. Care. Med. 1995. Vol. 23. P. 1430–1439. 13. Guinn D. A., Atkinson M. W., Sullivan L. et al. Single vs. weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 1581–1587. 14. Scott S. M., Watterberg K. L. Influence of gestational age, postnatal age and illness on plasma cortisol concentrations in preterm infants // Pediatr Res. 1995. Vol. 37. P. 112–116. 15. Watterberg K. L. Fruit adrenal development implications for lung development and postnatal illness // NeoReviews. 2006. Vol. 7, N 3. P. 135–142. 16. Coe C. L., Lubach G. R. Developmental effects of prenatal dexamethasone treatment in nonhuman primates // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. Vol. 29. P. 227–235. |