Клинические рекомендации (проект) по ведению и терапии новорожде. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников
 Скачать 0.76 Mb.
|
|
Недостаточность 21-гидроксилазы [40, 30, 22, 41, 45, 49, 51, 54, 55, 58, 59] Недостаточность 21-гидроксилазы — самая частая причина ВГКН (более 90 % случаев). Нарушение синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию, являющуюся характерным признаком этой формы. В зависимости от тяжести недостаточности фермента выделяют классическую (тяжелую форму) или неклассическую (легкую форму). Нарушение синтеза 11- дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона, поэтому у 75 % новорожденных с классической формой ВГКН наблюдается синдром потери соли (подразделение на простую вирилизирующую и сольтеряющую формы). Очевидно, что это не дискретные формы заболевания, а варианты фенотипов. Установлена корреляция между фенотипом и генотипом при ВДКН, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы. Делеции и большие генные конверсии приводят к развитию сольтеряющей формы. Точечные мутации проявляются вирильной формой заболевания. Клинически фенотип коррелирует с менее тяжелой мутацией и, как следствие, с остаточной активностью 21-гидроксилазы. Вместе с тем может наблюдаться расхождение между генотипом и фенотипом. Анализ активности 21-гидроксилазы in vitro позволяет оценить тяжесть заболевания, хотя некоторые фенотипические вариации (например, криз потери соли, возраст пациента в начале заболевания) находятся в большей зависимости от взаимодействия других генов и процесса созревания. Сольтеряющая форма, простая вирилизация и позднее проявление дефицита 21- гидроксилазы развиваются в результате частичных гомозиготных мутаций в гене 21- гидроксилазы (CYP21A2). У носителей гетерозиготного состояния мутации подвергается только один аллель. Клиническое значение гетерозиготного состояния неизвестно, оно не наносит вреда репродуктивной способности, но может вызывать признаки гиперандрогенизма у взрослых женщин. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами ВГКН. Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск ВГКН у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Простая вирильная (классическая) форма представлена только вирилизацией. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно- мошоночных складок — до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена (при этом отсутствуют яички и выявляются нормальные матка и яичники). При тяжелой классической форме вирилизация гениталий присутствует у всех младенцев женского пола. Недостаточность 21- гидроксилазы была признана в качестве наиболее частой причины виризизации гениталий у генетических плодов женского пола. После рождения признаки избытка андрогенов выявляются как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Высокие концентрации андрогенов вызывают ускорение роста в раннем детстве. Рост костей от 3 до 10 лет обычно ускорен; к 9–11 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми. Мальчики к моменту рождения фенотипически нормальные, есть даже риск того, что состояние не будет диагностировано. В таких случаях клинические проявления дебютируют в раннем детстве, характерны признаки раннего псевдопубертата, например, раннее половое развитие, оволосение в области лобка и/или ускорение роста из-за преждевременного избытка андрогенов. При наличии сольтеряющей (классической) формы заболевания вследствие дефицита альдостерона наблюдаются кризы потери. Обычно они происходят в первые дни и недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Типичные симптомы острого надпочечникового криза: вначале отмечаются признаки гиперкалиемии (нарушения сердечного ритма), через несколько дней развиваются признаки гипонатриемии и гипернатрийурии (срыгивания, рвота, боль в животе, диарея). В дальнейшем прогрессирует обезвоживание, развивается тяжелый эксикоз (сухость слизистых оболочек, потеря веса, вялость/угнетение, затруднение кормлений/вялое сосание). В начальной стадии заболевания дети требуют частых кормлений из-за обезвоживания или гипонатриемии, отказ от еды — признак тяжелого надпочечниковой криза. Нарастают симптомы острой надпочечниковой недостаточности (гипотермия, гипогликемия, метаболический ацидоз, снижение АД, признаки гипоперфузии, адинамия, шок). На фоне симптомов надпочечниковой недостаточности обращают на себя внимание признаки вирилизации у девочек, у мальчиков — макрогенитосомия. Часто наблюдается гиперпигментация кожи. Гиперпигментация кожных складок и половых органов может быть ранним признаком надпочечниковой недостаточности, однако у новорожденных при тяжелых формах ВГКН могут отмечаться лишь незначительные изменения кожи — гиперпигментация наружных половых органов. При поздней (пубертатной, неклассической форме) моносимптомы могут появляться в допубертатном или пубертатном периоде. В зависимости от сроков манифестации болезни выделяют два варианта поздней формы. При первом варианте при рождении наружные половые органы сформированы правильно, но в дальнейшем начинается ускоренное физическое развитие (ускорение линейного роста и роста мускулатуры), преждевременное половое развитие (по изосексуальному типу у мальчиков, у девочек — гипертрофия клитора, мужской тип строения тела, снижение тембра голоса, угри, отсутствие развития молочных желез, матки, яичников), гирсутизм. При неклассической форме конечный рост детей отвечает генетически ожидаемому. При втором варианте признаки гиперандрогении появляются только в пубертате. У девочек появляются гирсутизм, угри и повышенная сальность кожи, нарушения менструального цикла (гипоменструальный синдром или вторичная аменорея). Имеются гипоплазия матки, молочных желез, нормальные размеры яичников с признаками вторичного склерополикистоза, в дальнейшем — невынашивание беременности, недостаточность надпочечников при родах, бесплодие. У юношей — угревая сыпь, сальность кожи, алопеция, снижение потенции и фертильности. Диагностика. Важные данные для первоначальной оценки состояния ребенка с подозрением на надпочечниковый криз при недостаточности 21-гидроксилазы — уровень глюкозы, электролитов, КОС, кортизола, 17-гидроксипрогестерона, ультразвуковое исследование тазовых органов (визуализация надпочечников, матки, яичников, яичек), кариотипирование. Дефицит 21-гидроксилазы следует заподозрить у всех новорожденных с нарушением строения наружных гениталий, а также в случае проявлений потери солей, гипотензии или гипогликемии. При классической вирильной форме концентрации электролитов и глюкозы крови в норме, уровень кортизола снижен, уровни АКТГ, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона, активность ренина плазмы повышены, 17-гидроксипрогестерона — значительно повышен (более, чем в 10 раз). Суточная экскреция 17-кетостероидов значительно повышена, а 17-оксикортикостероидов — снижена. При ультразвуковом исследовании выявляют гиперплазию надпочечников, внутренние гениталии соответствуют генотипу. При сольтеряющей форме лабораторно выявляются гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия. Уровни АКТГ, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона повышены, а 17-гидроксипрогестерона и активности ренина плазмы — значительно повышены. Суточная экскреция 17-кетостероидов значительно повышена, а 17- оксикортикостероидов — снижена. При ультразвуковом исследовании выявляют гиперплазию надпочечников, внутренние гениталии соответствуют генотипу. Диагноз заболевания верифицируют при выявлении повышенного уровня 17- гидроксипрогестерона в крови — выше 15 нмоль/л. Кроме того, характерно повышение уровня АКТГ (выше 15,0 нмоль/л) и активности ренина плазмы (более 10 нмоль/л/ч), экскреции 17-КС с мочой (более 1 мг/сут). У некоторых больных снижены содержание кортизола в крови (ниже 100 нмоль/л) и экскреция 17-ОКС с мочой (менее 0,2 мг/сут) [22]. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение активность ренина плазмы/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия. Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов. Неонатальный скрининг предусматривает определение уровня 17- гидроксипрогестерона в крови. При поздней (неклассической) форме умеренно повышены уровни 17- гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона, повышена суточная экскреция 17-кетостероидов. Разработаны клинически полезные номограммы, в которых сравнивают концентрацию в крови 17-ОН-прогестерона до и через 60 мин после введения экзогенного АКТГ [49]. Эти методы позволяют отличить пациентов с классической и неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы от гетерозиготных носителей и здоровых людей, так как есть данные о частичном совпадении значений у гетерозиготных носителей и здоровых людей. Измеряют концентрацию 17-ОН- прогестерона до и через 60 мин после введения АКТГ. Значения после стимуляции значительно повышены у пациентов с классическими и неклассическими вариантами (> 35 нмоль/л, или 11 мкг/л). У гетерозиготных носителей заболевания обычно отмечают промежуточные значения концентрации — 10–30 нмоль/л (3,3–10 мкг/л). Пример. Диагностические критерии сольтеряющей формы (согласно приказу МОЗ Украины № 254 27.04.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»): 1. Клинические: • клинические проявления с 7–30-го дня после рождения; • выраженная вялость; • повторная рвота, иногда фонтаном, не связанная с приемом пищи; • может быть жидкий стул; • эксикоз, который постепенно нарастает; • у некоторых детей основным проявлением болезни могут быть срыгивания, отсутствие прибавки массы тела; • кожа землисто-серая с мраморным оттенком, соски пигментированы; • выраженная гипотония; • новорожденные девочки имеют признаки внутриутробной вирилизации (по Прадеру 1–5-й ст.), у мальчиков может быть макрогенитосомия, пигментация наружных половых органов. 2. Параклинические: • в крови повышение уровня калия, снижение натрия; • повышение 17-гидроксипрогестерона в крови, наиболее выраженное при дефиците 21-гидроксилазы (вместе с тем, отсутствие повышения не исключает диагноз); • метаболический ацидоз; • при декомпенсации — признаки гемоконцентрации; • ЭКГ-признаки гиперкалийгистии — заостренные зубцы Т; • гипогликемия; • снижение альдостерона крови; • увеличение активности ренина плазмы. Недостаточность 11-бета-гидроксилазы [22, 30, 40, 41, 45, 49, 51, 54, 58] Заболевание возникает из-за блокады превращения 11-деоксикортизола в кортизол. При этом генотип слабо коррелирует с фенотипом, сообщают о некоторых случаях позднего начала дефицита 11-гидроксилазы. Нарушается нормальный синтез кортизола, концентрация АКТГ увеличивается по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к увеличению количества предшественников стероидов надпочечников проксимальнее блокады. В результате развивается дефицит кортизола. Избыток минералокортикоидного воздействия связан с чрезмерной секрецией дезоксикортикостерона. При этом избыточная секреция надпочечниковых андрогенов обусловливает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. Клинические признаки сходны с таковыми при простой вирилизирующей форме ВГКН. У девочек — вирилизация, прогрессирующая с возрастом, неправильное строение наружных гениталий; у мальчиков — преждевременное половое созревание по изосексуальному типу; у детей обоих полов — с 1,5–2 лет признаки ускоренного физического и полового развития по маскулинному типу, закрытие ростовых зон к 9– 10 годам. Легкое течение заболевания также проявляется позднее — в детском или даже молодом возрасте. Принципиальным отличием от дефицита 21-гидроксилазы является артериальная гипертензия, которую считают вторичной на фоне минералокортикоидного воздействия избытка дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды, возрастания ОЦК. Может наблюдаться гипокалиемия с характерными признаками (мышечная слабость, нарушения сердечного ритма, полиурия, полидипсия, алкалоз), свидетельствующие об избыточном синтезе минералокортикоидов. Но активность ренина плазмы повышена. Отмечают слабую корреляцию между секрецией дезоксикортикостерона и присутствием гипертензии. Более того, в редких случаях сообщают о развитии необъяснимого сольтеряющего синдрома. Повышение АД отмечается в раннем возрасте, практически с первого года жизни (у 50– 80 % новорожденных отмечается задержка натрия, артериальная гипертензия). Диагностика. Клиническая картина и гормонально-метаболические сдвиги при недостаточности 11-бета-гидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. Не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии, гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11-дезоксикортизола и повышения уровня 11- дезоксикортикостерона. При классической форме выявляются гипернатриемия, гипокалиемия, значительное повышение уровня 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в сыворотке крови. Содержание кортизола крови снижено, уровни АКТГ, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона повышены, активность ренина плазмы снижена. Концентрация 17-гидроксипрогестерона в крови нормальна. Суточная экскреция 17- кетостероидов значительно повышена, а 17-оксикортикостероидов — снижена. При ультразвуковом исследовании выявляют гиперплазию надпочечников, внутренние гениталии соответствуют генотипу. Для неонатального скрининга новорожденных (детей с бисексуальным строением наружных половых органов, мальчиков с синдромом потери соли, гиперкалиемией и гипонатриемией, макрогенитосомией) наиболее значимым является определение уровня 11- дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, уровня ренина плазмы и АКТГ крови. При поздней (неклассической) форме умеренно повышены уровни 11- дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона крови и их метаболиты в моче. Повышена суточная экскреция 17- кетостероидов. Выявляется снижение уровней лютропина, фолитропина и повышение прогестерона в крови. Недостаточность альдостерон-синтетазы [22, 30, 40, 41, 45, 51, 54, 58] Нарушения деятельности различных ферментов, в том числе 18-гидроксилазы, 18- гидроксикортикостерон-дегидрогеназы, обусловлены дефектом в ферментативной деятельности одного фермента, называемого альдостерон-синтетазой. Альдостерон- синтетаза — ключевой фермент синтеза альдостерона, не влияет на синтез кортизола и половых стероидов. При дефиците альдостерон-синтетазы развиваются гипонатриемия, гиперкалиемия и обезвоживание вследствие дефицита альдостерона. Недостаточность P450-оксидоредуктазы [30, 40, 45, 49] Описаны пациенты с биохимическими признаками сочетания дефицита 17-альфа- гидроксилазы и 21-гидроксилазы. Причина — мутации в гене, кодирующем P450- оксидоредуктазу. Базальная секреция кортизола может быть нормальной, но у большинства пациентов недостаточен ответ кортизола на стимуляцию АКТГ и, таким образом, требуется заместительная терапия глюкокортикоидами. Снижение активности 17,20-лиазы приводит к недостаточности синтеза андрогенов, и пораженные мальчики часто рождаются с недостаточной маскулинизацией. Напротив, большинство пораженных девочек рождаются с вирилизацией половых органов. После рождения вирилизация не прогрессирует, концентрация андрогенов в крови в целом низкая. У некоторых матерей во время беременности пораженным плодом развиваются признаки вирилизации, исчезающие сразу после родов, таким образом, указывая на внутриматочный избыток андрогенов. У пораженных детей также могут быть краниофациальные мальформации с выраженным развитием лобной кости и среднелицевой гипоплазией с широкой и уплощенной переносицей, грушевидным носом и низко посаженными ушными раковинами, мальформации костей, краниосиностоз и синостоз лучевой и плечевой костей, в некоторых случаях аналогичный синдрому врожденной мальформации Антли– Бикслера. Этот вариант ВДКН иллюстрирует наличие альтернативного пути синтеза андрогенов у человека, имеющегося только у плода и объясняющего очевидные противоречивые находки пренатального избытка андрогенов и постанатального дефицита андрогенов. Учитывая число пациентов с дефицитом P450-оксидоредуктазы, описанных за короткий период после первоначального объяснения молекулярной причины болезни, этот вариант может быть второй по частоте причиной ВДКН. Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз у детей первых месяцев жизни проводится с заболеваниями, имеющими симптомы, сходные с проявлениями разных форм ВДКН [17, 22, 30, 40, 41, 45, 49–55]: • Другие формы ВДКН • Дефицит 5-альфа-редуктазы. • Синдром нечувствительности к андрогенам. • Синдромы нарушения полового развития. • Гипоплазия надпочечников. • Надпочечниковая недостаточность. • Семейный дефицит глюкокортикоидов. • Белково-энергетическая недостаточность. • Муковисцидоз. • Врожденные ферментопатии. • Нарушения водно-электролитного обмена другой этиологии, приводящие к эксикозу, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипокалиемии. • Пилороспазм, пилоростеноз. • Кишечная непроходимость. • Синдром Бартера. • Первичный гиперальдостеронизм. • Опухоли коры надпочечников. Лечение Общие принципы [22, 30, 39–41, 45, 48, 53, 55, 61] • Цель терапии ВДКН — замещение потребности в глюкокортикоидах и минералокортикоидах при нормальных условиях и при стрессе, для того чтобы предотвратить развитие недостаточности надпочечников и накопление вследствие чрезмерной секреции АКТГ предшественников гормонов, которые вызывают маскулинизацию. • Дети с классической формой ВДКН и симптоматические пациенты с неклассической формой заболевания требуют введения глюкокортикоидов. Бессимптомные больные с неклассической формой врожденной гиперплазии надпочечников, как правило, не требуют лечения. • Дети с признаками нарушения половой дифференцировки должны тщательно наблюдаться в плане возможного развития симптомов сольтеряющей формы ВДКН. Электролитные нарушения при сольтеряющей форме манифестируют в возрасте от нескольких дней до 3 недель (самое позднее в возрасте 1 месяца) и могут наблюдаться и у больных детей с нетяжелой вирилизацией. На протяжении первых недель жизни следует тщательно, через день, контролировать массу тела, баланс жидкости и уровень электролитов крови для своевременного выявления гипонатриемии или гиперкалиемии. При легких проявлениях сольтеряющей формы ВДКН, электролитные нарушения могут манифестировать на фоне интеркуррентных заболеваний. • Дети с дегидратацией, гипонатриемией, гиперкалиемией (возможность наличия сольтеряющей формы ВДКН!), должны получить внутривенно изотонический раствор натрия хлорида (20 мл/кг или 450 мл/м 2 ) в течение первого часа, для того чтобы восстановить внутрисосудистый объем и АД. Эта доза может быть повторена, если АД остается низким. Растворы глюкозы вводятся при гипогликемии и включаются в программу регидратации после введения болюсной дозы изотонического раствора натрия хлорида. • При подозрении на наличие нарушения функции надпочечников, после набора проб крови для измерения уровня электролитов, глюкозы, кортизола, альдостерона и 17- гидроксипрогестерона, ребенку вводятся глюкокортикоиды. Лечение не должно откладываться до получения подтверждающих лабораторных результатов. • Детям с подозрением на дефицит 21-гидроксилазы после проведения лабораторных анализов нужно начать введение гидрокортизона внутрь в дозе 20 мг/м 2 /сут, разделенной на 3 приема через каждые 8 часов. o Препаратом выбора для детей с открытыми зонами роста является таблетированный гидрокортизон (кортеф), который принимается троекратно в сутки в равных дозах и через равные промежутки времени. Имея короткий период полужизни, гидрокортизон оказывает минимальное супрессивное воздействие на процессы роста ребенка по сравнению с другими глюкокортикоидными препаратами. У детей пубертатного и постпубертатного возраста возможно применение пролонгированных препаратов — преднизолона и дексаметазона [45, 55, 61]. o Средние суточные дозы гидрокортизона составляют 10–20 мг/м 2 . Указанные дозы выше, чем физиологическая секреция кортизола: 7–9 мг/м 2 — у новорожденных и грудных детей и 6–7 мг/м 2 — у детей старшего возраста. Применяемые супрафизиологические дозы глюкокортикоидов при лечении ВДКН необходимы для подавления гиперсекреции андрогенов и предупреждения развития острой надпочечниковой недостаточности [45, 55, 61]. • После стабилизации состояния, детям с ВГКН проводится длительная заместительная гормональная терапия (в зависимости от типа выявленных нарушений). Глюкокортикоидную терапию необходимо тщательно контролировать. o Первоначальная суточная доза гидрокортизона у детей первого года жизни может достигать 20–25 мг/м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10–15 мг/м2. o Контроль адекватности терапии дефицита 21-гидроксилазы основан на данных гормонального обследования (определение уровня 17 гидроксипрогестерона сыворотки крови, а также дополнительно уровня андростендиона в крови и экскрецию прегнантриола с мочой) и показателях физического развития (мониторинг роста, веса, ежегодная оценка костного возраста у детей старше 2 лет). Желательно поддерживать уровень 17-гидроксипрогестерона на верхних пределах нормы или несколько выше нормальных для возраста значений (чтобы избежать передозировки препаратов). Измерение концентрации АКТГ в плазме мало помогает в корректировке доз глюкокортикоидов [45, 55, 61]. • У растущего ребенка долгосрочная заместительная глюкокортикоидная терапия должна быть сбалансирована для предотвращения симптомов надпочечниковой недостаточности, и в то же время должна позволять ребенку расти с нормальной скоростью и не приводить к развитию симптомов избытка глюкокортикоидов. Дозировка должна быть адаптирована к каждому пациенту. В настоящее время нет доступных препаратов, способных имитировать суточный ритм физиологической секреции кортизола. • Все пациенты с сольтеряющей формой нуждаются в заместительной терапии минералокортикоидами. Нужно контролировать и корригировать дотацию минералокортикоидов и натрия. o Препарат с минералокортикоидными свойствами — флудрокортизон (кортинефф). Стартовая доза составляет 0,05–0,2 мг/сут. У новорожденных детей потребность в минералокортикоидах самая высокая — 0,1–0,3 мг/сут. В большинстве случаев необходим двукратный прием кортинеффа в утренние часы (7.00) и в дневное или раннее вечернее время (15.00–18.00). С возрастом потребность в минералокортикоидах снижается. o Младенцы с сольтеряющей формой нуждаются в дотации хлорида натрия (1– 4 г/сут делятся на 4 приема и даются вместе со смесью или водой для питья). При подобранной дозе минералокортикоидов дотация соли может быть не показана. o Коррекция дозы проводится на основании наличия клинических симптомов дефицита минералокортикоидов: плохого аппетита, частых срыгиваний, рвоты, плохой прибавки в весе, сниженного тургора кожи, низкого АД. О необходимости увеличения дозы свидетельствуют повышение уровня калия и снижение уровня натрия в крови, рост активности ренина плазмы. o Хотя дефект синтеза альдостерона клинически проявляется только при сольтеряющей форме, субклинический дефицит альдостерона может иметься при всех формах дефицита 21-гидроксилазы. Активность ренина плазмы необходимо измерять всем пациентам вне зависимости от наличия симптомов потери соли. Поскольку повышение активности ренина предшествует развитию клинических симптомов потери соли, назначение кортинеффа пациентам с повышенной активностью ренина позволит предотвратить сольтеряющий криз. Кроме того, назначение минералокортикоидных препаратов уменьшает потребность в глюкокортикоидах, следовательно, делает возможным достижение максимального конечного роста. o Клиническими симптомами передозировки минералокортикоидов являются отеки, тахикардия, повышение АД. Лабораторные признаки — тенденция к гипокалиемии и сниженный уровень активности ренина плазмы [45, 55, 61]. • Надпочечники ребенка, имеющего классическую ВГКН, не могут обеспечить синтез достаточного количества кортизола в стрессовой ситуации для предотвращения развития острой надпочечниковой недостаточности. Дети требуют дотации гидрокортизона при таких ситуациях, как заболевания, протекающие с лихорадкой (температура тела более 38,5 °C), гастроэнтерит с обезвоживанием, травмы и операции под общим наркозом (но не требуют во время эмоционального стресса или перед физической нагрузкой). Во время заболевания умеренной тяжести необходимо увеличение обычной поддерживающей дозы гидрокортизона в 2–3 раза при энтеральном введении. В случае рвоты — переход на парентеральное введение (50– 75 мг/м 2 гидрокортизона внутримышечно или внутривенно). При серьезной операции (за 24 часа до и после операции) вводится увеличенная в 2–3 раза доза гидрокортизона (75 мг/м 2 в сутки, разделенные на 3–4 внутривенных введения). При улучшении — уменьшение дозы до поддерживающей в течение нескольких дней и переход на энтеральное введение. Возможно введение эквивалентной дозы метилпреднизолона или дексаметазона. • Пациенты не должны голодать во время острых заболеваний, маленькие дети нуждаются в это время в дотации глюкозы и электролитов (риск развития гипогликемии и электролитного дисбаланса). При избыточной массе тела — ограничение калоража. • Ограничения физической активности не нужны, если проводится соотвествующая заместительная терапия. • Наряду с консервативной терапией девочкам с классическими формами ВДКН проводится хирургическая коррекция наружных гениталий. Феминизирующая пластика наружных гениталий включает резекцию клитора с сохранением сосудисто- нервного пучка, головки и препуциальной кожи, формирование входа во влагалище. При большой степени вирилизации гениталий может потребоваться второй этап оперативного лечения (вагинопластика) после полового созревания. У девочек с высокой степенью вирилизации (по Прадеру ≥ 3) клиторальная и промежностная реконструкции должны проводиться в младенчестве (традиционный подход) и выполняться опытным хирургом. Решение об операции принимается консилиумом специалистов (детский хирург, уролог, детский эндокринолог, генетик, психиатр) после обсуждения проблемы с членами семьи. Нет рандомизированных контролируемых исследований, которые бы рекомендовали лучший возраст или лучшие методы феминизирующих операций. Если ВГКН сопровождается дефицитом половых гормонов, для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводят заместительную терапию андрогенами или эстрогенами. • Экспериментальное лечение: o В настоящее время исследуется комбинированное использование глюкокортикоидов (для подавления производства АКТГ и андрогенов надпочечников), минералокортикоидов (для уменьшения концентрации ангиотензина II), ингибитора ароматазы (для замедления созревания скелета) и флутамида (блокатора андрогенов для уменьшения вирилизации) [55]. o У некоторых больных развивается преждевременное половое созревание, что приводит к уменьшению окончательного роста. Подавление полового созревания длительным применением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона с одновременной стимуляцией роста гормоном роста может частично улучшить рост пациента [55, 62]. o Спорным является использование двусторонней адреналэктомии. Данное вмешательство снижает риск маскулинизации у женщин и позволяет использовать более низкие дозы гормонов для лечения, однако имеет высокий хирургический риск и высокий риск возможности развития острой надпочечниковой недостаточности при стрессовых реакциях [55]. o Проводятся исследования, касающиеся возможности коррекции дефицита адреналина при стрессовых реакциях у пациентов с ВДКН, использования АКТГ- антагонистов, применения генной терапии [55]. |