биология. EKZAMEN_BIO (Восстановлен). Краткий обзор 1) единство химического состава, 2) обмен веществ, 3) самовоспроизведение (репродукция), 4) наследственность
 Скачать 1.8 Mb.
|
|
Вопрос 83. Генетические механизмы формирования групп крови по системе АВО Система групп крови ABO - это основная система групп крови, которая используется при переливании крови у людей. Ассоциированные анти-А и анти-В-антитела (иммуноглобулины), обычно относятся к типу IgM, которые, как правило, образуются в первые годы жизни в процессе сенситизации к веществам, которые находятся вокруг, в основном таких, как продукты питания, бактерии и вирусы. Система групп крови ABO также присутствует у некоторых животных, например, у обезьян (шимпанзе, бонобо и горилл). Наследование групп крови системы АВО у человека имеет некоторые особенности. Формирование I, II и III групп крови происходит по такому типу взаимодействия аллельных генов, как доминирование. Генотипы, содержащие аллель IA в гомозиготном состоянии, либо в сочетании с аллелем IO, определяют формирование у человека второй (А) группы крови. Тот же принцип лежит в основе формирования третьей (В) группы крови, т. е. аллели IA и IB выступают как доминантные по отношению к аллелю IO, в гомозиготном состоянии формирующему IOIO первую (О) группу крови. Формирование четвертой (АВ) группы крови идет по пути кодоминирования. Аллели IA и IB, по отдельности формирующие соответственно вторую и третью группу крови, в гетерозиготном состоянии определяют IAIB (четвертую) группу крови. Примером множественного аллелизма у человека является наличие трех аллелей гена, определяющего наследование групп крови системы АВО. • система определяется тремя аллелями одного гена I (IA, 1в, 1°); ген I расположен в 9-й хромосоме: 9q34; • из всей серии аллелей одновременно в генотипе диплоидного организма находятся два аллеля (I°I0, IAIA, IAI°, 1в1в и др.); • аллели IA, 1в доминантны по отношению к аллелю 1° — полное доминирование, между собой аллели 1А и 1в — кодоминантны; • доминантный аллель гена может проявлять свое действие в гомо- (IAIA, IBIB) и гетерозиготном организмах (1А1°, 1в 1°), а рецессивный аллель гена — только в гомозиготном организме (1° 1°); • различные сочетания аллелей в генотипе дают разные фенотипы: 4 группы крови I (0), II (А), III (В), IV (АВ), которые различаются между собой антигенными свойствами эритроцитов. Антигены (агглютиногены) находятся на поверхности эритроцитов (гликокаликс); • особенностью системы является наличие в сыворотке крови спецефических антител (агглютининов), разноименных по отношению к собственным агглютиногенам (они одновременно находятся в крови); • разнообразие групп крови обеспечивает фенотипический полиморфизм в популяциях человека по данному признаку. Ген I обладает 100% пенетрантностью. Группы крови являются примером однозначной нормы реакции организма (группа крови не изменяется в течение жизни ни при каких изменениях среды Вопрос 84. «Бомбейский феномен». Причина его возникновения. Под данным термином понимают наследственную мутацию. Она встречается крайне редко – до 1 случая на десять миллионов человек. Бомбейский феномен получил свое название от индийского города Бомбей. В Индии существует одно поселение, у людей которого довольно часто встречается “химерная” группа крови. Это значит, что при определении антигенов эритроцитов стандартными методами результат показывает, например, вторую группу, хотя на самом деле за счет мутации у человека первая. Это происходит из-за образования у человека рецессивной пары генов Н. В норме, если человек - гетерозигота по данному гену, то признак не проявляется, рецессивная аллель не может выполнять свою функцию. За счет неправильного объединения родительских хромосом происходит образование рецессивной пары генов, и бомбейский феномен имеет место. Бомбейский феномен заключается в том, что у ребенка определяется группа крови, которой по правилам у него быть не может - т.е. у ребенка выявляется антиген, которого нет ни у одного из родителей. Феномен возникает, если на мембране эритроцитов отсутствует антиген Н (субстрат для ферментов, кодируемых геном I). Вопрос 85. Экспрессивность и пенетрантность Краткий обзор: Экспрессивность (степень выраженности признака) – степень выраженности (в %) рассматриваемого признака по отношению к его максимальной выраженности среди всех особей данного генотипа. Пенетрантность (процент реализации гена в признак) – частота проявления аллеля определенного гена у разных особей родственной группы организмов. Пенетрантность определяется по числу особей (в % по отношению к общему числу особей), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном. Основная часть: Фенотип – есть результат взаимодействия генотипа и факторов внешней среды. Н.В.Тимофеев-Ресовский предложил два термина, описывающих реализацию гена в признак: пенетрантность – процент реализации гена в признак и экспрессивность – степень выраженности признака. Допустим, что некий ген А отвечает за признак окрашенности (рис. 1). Пусть из 10 особей, имеющих ген А, он проявился у 8. Можно сказать, что пенетрантность гена А равна 80%. При этом степень выраженности признака (экспрессивность) у них различна. Высокая активность гена у 2 особей (чёрный цвет), средняя гена активность у 2 особей (серый цвет) и низкая активность гена у 3 особей (светло серый цвет). У 2 особей (белый цвет) ген не экспрессируется. У человека одни гены всегда проявляются в фенотипе. Проявление признака других генов может зависеть от нескольких генов и условий внешней среды. Частота проявления гена в фенотипе и есть пенетрантность. Различают полную пенетрантность, если аллель проявляется у всех особей, и неполную пенетрантность, если аллель не проявляется у части особей. Количественно пенетрантность выражают долей (в %) числа особей, у которых данный аллель проявился в фенотипе, к общему числу носителей этого аллеля. Например, пенетрантность 25% означает, что только у 1/4 особей, несущих данный ген, проявляется в фенотипе. Задачи этого типа решаются по обычны схемам, но при расчете соотношений особей по фенотипу и вероятности рождения особей с тем или иным фенотипом необходимо учитывать пенетрантность, указанную для данного гена. Пример: Пенетрантность при заболевании людей с генотипом аа равна 80%. Чему равна вероятность рождения больных детей у родителей, страдающих этим заболеванием? Решение. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования с неполной пенетрантностью, следовательно, оба родителя имеют генотипы аа. Без  Р аа х аа больной больной G а а F1 аа больной 100% учета пенетрантности − должны рождаться больные дети с вероятностью 100%. Пенетрантность гена означает частоту его проявления, следовательно, пенетрантность гена а, равная 80%, означает, что у людей с генотипом аа только в 80% случаев будет проявляться данный признак, а у 20% людей с генотипом аа данный признак будет отсутствовать. Ответ.У 80% людей с генотипом аа будет данное заболевание Вопрос 86. Болезни X-сцепленные Кратко: Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери. Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%. • У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы. • У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы. • У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость. Х-сцепленное доминантное наследование: • Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин. • Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям. • Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям. • У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит. Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола: • заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену; • больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям; • у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов , вызванных гибелью плодов мужского пола. Пример такого заболевания - недержание пигмента. Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта. Полный ответ: Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца). Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная. Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные. Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит). Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому. Характерные черты Х-сцепленного наследования: В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Вопрос 87. Приведите примеры генных заболеваний человека и особенности наследования признаков, сцепленных с Y-хромосомой. На Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки. Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак - оволосенение ушной раковины. Особенности: 1) заболевают только мужчины; 2) заболевание передается от отца всем сыновьям. Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний. Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты: выработка избыточного количества генного продукта; отсутствие выработки первичного продукта; выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Болезни аминокислотного обмена: Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится: фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы; алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты; глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Нарушения обмена углеводов: галактоземия — отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы; гликогеновая болезнь — нарушение синтеза и распада гликогена. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Ниманна-Пика — снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы; болезнь Гоше — накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: Синдром Леша-Найхана. Болезни нарушения обмена соединительной ткани: синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) — поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; мукополисахаридозы — группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов. Фибродисплазия — заболевание соединительной ткани, связанное с её прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1 Наследственные нарушения циркулирующих белков: гемоглобинопатии — наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия). Наследственные болезни обмена металлов: болезнь Коновалова-Вильсона и др. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте: муковисцидоз; непереносимость лактозы и др. Вопрос 88. Хромосомные заболевания человека связанные с аутосомами Моносомия по любой из аутосом обычно приводит к внутриутробной гибели плода . Моносомия - самый частый вариант хромосомной аномалии при самопроизвольных абортах. Трисомии по аутосомам характеризуются меньшей летальностью, но вызывают тяжелейшие пороки развития у детей , родившихся живыми. У больных с мозаицизмом клиническая картина менее выражена, а выживаемость выше, чем при полной форме трисомии. С помощью дифференциального окрашивания хромосом было установлено, что численные изменения в системе аутосом часто сопровождаются небольшими делециями и дупликациями. Если у пробанда обнаружены численные или структурные аномалии хромосом, исследуют кариотип родителей для исключения сбалансированных перестроек (это необходимо для определения повторного риска рождения больного ребенка). Из трех распространенных аутосомных трисомии , выявляемых у новорожденных, только притрисомии по 21-й хромосоме не все больные умирают в грудном возрасте. Трисомия по 21-й хромосоме вызывает синдром Дауна (старое название - монголизм ), который легко распознают по характерным признакам. Треть больных погибают в грудном возрасте от врожденного порока сердца ; раннюю смерть могут вызвать и другие пороки развития. Если этого не происходит, то больные часто доживают до зрелого возраста и многие - до старости. Для взрослых с трисомией по 21-й хромосоме характерно раннее развитие болезни Альцгеймера . Если у больных женщин рождаются дети, то у каждого второго ребенка диагностируют трисомию по 21-й хромосоме. Мозаицизм , при котором в организме наряду с нормальными клетками есть клетки с лишней 21-й хромосомой (46,XY/47,XY,+21 ), находят у людей без признаков заболевания и у больных с некоторыми проявлениями синдрома Дауна. Мозаицизм у родителей повышает вероятность рождения детей с трисомией по 21-й хромосоме. К сожалению, аномальную популяцию клеток выявляют обычно только после рождения больного ребенка. Частичная трисомия, частичная моносомия или их сочетание часто вызывают множественные пороки развития в сочетании с умственной отсталостью . Но иногда генетически компенсированные транслокации обнаруживают в аутосомах и у внешне здоровых людей спониженной фертильностью , привычными абортами или у имеющих детей с пороками развития. Многие хромосомные аберрации не имеют специфических симптомов, лишь в некоторых случаях возникает характерная клиническая картина. Например, частичная трисомия по дистальному участку длинного плеча 21-й хромосомы вызывает классический синдром Дауна (частичная трисомия по другим участкам длинного плеча 21-й хромосомы проявляется по-другому). При частичной моносомии по небольшому участку короткого плеча 5-й хромосомы возникаетсиндром Лежена (другие названия: синдром 5р- , синдром "кошачьего крика" ), проявляющийсяумственной отсталостью , характерными чертами лица , в грудном возрасте плачем, напоминающим мяуканье . Некоторые другие синдромы, вызванные хромосомными нарушениями, приведены в табл. 66.1 . Применение методов дифференциального окрашивания хромосом и флюоресцентной гибридизации in situ иногда позволяет идентифицировать дупликации или делеции. Молекулярный анализ с применением разнообразных методов показывает, что даже неразличимые под микроскопом из-за малого размера транслокации и делеции могут вызыватьпороки развития и умственную отсталость . Еще предстоит выявить другие хромосомные аберрации и описать вызываемые ими синдромы. Эти синдромы могут быть обусловлены либо новыми хромосомными аберрациями, либо образованием гамет с декомпенсированным нарушением у внешне здорового человека, у которого то же нарушение генетически компенсировано. Хромосомные аномалии, независимо от затронутых участков, часто проявляются сходным образом - для многих из них характерны умственная отсталость , низкорослость , неправильная форма ушей , неправильная форма носа и неправильная форма рта , типичные врожденные пороки сердца , аномалии папиллярных линий , аномалии ладонных складок , неправильная форма пальцев . Почему нарушения различных участков хромосом проявляются сходным образом, неизвестно, но наличие этих проявлений указывает на целесообразность проведения цитогенетического анализа. Некоторые хромосомные аберрации вызывают характерные заболевания, например делеция в 5р15.2 - синдром Лежена , мутация в 13q14.1-q14.2 - ретинобластому , делеция в 11р13 -синдром WAGR (нефробластома , аниридия , гипогонадизм , умственная отсталость ), делеция в прицентромерном районе 15q12 - синдром Прадера-Вилли или синдром Ангельмана . Если общие проявления указывают на наличие хромосомного нарушения, то конкретные симптомы или их сочетание позволяют предположить, какой именно участок генома поврежден. Некоторые комбинации симптомов относят к группе синдромов соседних генов, например, упомянутый выше синдром WAGR или сочетание симптомов миопатии Дюшенна , хронической гранулематозной болезни , пигментной дегенерации сетчатки и синдрома Мак-Лауда при делеции в коротком плече Х-хромосомы. Среди людей с небольшими отклонениями в умственном развитии выше распространенность компенсированных транслокаций. Считается, что такие отклонения обусловлены или небольшими аберрациями, неразличимыми под микроскопом, или изменениями в расположении генов. Выявление вновь возникших транслокаций такого типа в пренатальной диагностике ставит сложную задачу перед медико-генетическим консультированием; согласно немногочисленным данным, вероятность появления пороков развития при этих транслокациях - около 7%. Вопрос 89. Приведите примеры генных заболеваний человека и особенности наследования признаков, контролируемых аутосомами. Аутосомное (независимое от пола) наследование. Особенности: гены, расположенные в аутосомах, представлены у всех особей вида в двойном наборе, то есть организм получает одному гену из аллельной пары (согласно закону частоты гамет). В зависимости от взаимодействия аллельных генов выделяют: 1)аутосомно-доминантный тип наследования Особенности: встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, если родители здоровы, больной ребенок никогда не родится, доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка, вертикальный тип наследования. Примеры: Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, болезнь Марфана) Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко) Болезнь Хантингтона Нейрофиброматоз Семейная гиперхолестеринемия Синдром Лойса-Дитца 2)аутосомно-рецессивный Особенности: встречается одинаково часто среди мужчин и женщин, у здоровых родителей может родиться больной ребенок, рецессивный признак проявляется редко (у четверти потомков) только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей, повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%, отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства, наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков. Важно отметить, что наличие в генотипе рецессивного аллеля не сказывается на формировании доминантного варианта признака. На фенотипическое проявление оказывают влияние вся система генотипа организма, среда, в которой реализуется наследственная информация, поэтому возможна неполная пенетратность доминантного аллеля у особей, имеющих его в генотипе. Примеры: муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, алкаптонурия, гомоцистинурия, адреногенетальный синдром. |