Курсовая работа Чистанова. Курсовая работа изучение препаратов из группы нестероидные противовоспалительные средства Чистанова Елена Петровна
 Скачать 488.46 Kb.
|
1.2. Механизм действияРазличные представители НПВП отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Основной механизм действия НПВП - угнетение фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая способствует переходу арахидоновой кислоты в простагландины. Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, вызывают следующие биологические эффекты: являются медиаторами местной воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов. Сейчас выявлено 3 изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВП - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Их функция различна: ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов, участвующих в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регуляции функций тромбоцитов и почечного кровотока. ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. В здоровых тканях ЦОГ-2 отсутствует и образуется под действием тканевых факторов (цитокины и др.), запускающих воспалительную реакцию. Терапевтический эффект НПВП реализуется за счёт торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингибировании ЦОГ-1. Таким образом, появляется возможность повышать эффективность и переносимость НПВП путём создания селективных препаратов. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления. [23, c.249] Весьма важным в механизме противовоспалительного действия НПВС является влияние на лизосомы и подавление активности лизосомальных ферментов, высвобождающихся из лизосом фагоцитирующих клеток (лейкоцитов, синовицитов). Стабилизирующее влияние НПВС на лизосомы в наибольшей мере выражено у вольтарена. Снижая проницаемость клеточных мембран, НПВС предупреждают высвобождение физиологически активных веществ, что приводит в итоге к подавлению экссудативной фазы воспаления. НПВС присуще свойство разобщать окислительное фосфорилирование в тканях, что приводит к ограничению образования АТФ и ее доступа в очаг воспаления. Обмен веществ в воспаленных тканях, как известно, повышен и нуждается в дополнительной энергии. [22, c.400] В механизме противовоспалительного действия НПВС значительная роль отводится антипролиферативным свойствам этих препаратов, т.е. способности подавлять пролиферативную фазу хронического воспалительного процесса. Это обусловлено ингибированием синтеза коллагена фибробластами грануляционной ткани. Механизм болеутоляющего действия НПВС обусловлен, прежде всего, их антимедиаторными свойствами. Подавление в очаге воспаления активности и концентрации гистамина, серотонина, кининов, ПГ, являющихся сильными альгогенами, способствует снижению интенсивности болевой реакции. Этому способствует также уменьшение воспалительного отека, вызывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Эти два фактора в совокупности отражают периферический компонент анальгетического действия НПВС. Центральный компонент болеутоляющего эффекта препаратов заключается в их способности разобщать межнейронную передачу импульсов в ЦНС (главным образом на уровне таламуса и гипоталамуса). Полагают, что в механизме анальгезии ведущим является периферический компонент. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты НПВС следует рассматривать как взаимосвязанный процесс: противовоспалительное действие облегчает болевую реакцию, а снижение боли способствует ослаблению выраженности воспаления. Жаропонижающее действие НПВС реализуется несколькими путями. Во-первых, посредством ингибирования синтеза и метаболизма ПГ, являющихся мощными пирогенами. Вступая в конкурентный антагонизм с ПГ на уровне терморецепторов гипоталамуса, НПВС вызывают торможение теплопродукции в организме. С другой стороны, под воздействием НПВС усиливается теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и повышения потоотделения, что в итоге приводит к нормолизации температуры тела. Это особенно заметно после приема аспирина. В основе антиагрегантного действия НПВС лежит свойство этих препаратов в малых дозах тормозить активность фермента простагландин - синтетазы тромбоцитов и снижать в них уровень тромбоксана. При этом выявлены существенные различия такого действия у разных НПВС. Так, аспирин вызывает необратимое ингибирование фермента. Поэтому после однократного приема аспирина клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у человека сохраняется в течение 48 часов и более. Иммунодепрессивное действие НПВС связывают с ингибированием трансформации лимфоцитов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что НПВС снижают число фагоцитированных иммунных комплексов (антител) у больных ревматоидным артритом. 1.3.Фармакологические свойства Анальгезирующее действие Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение. Некоторые ПГ (Е2 и F2ά) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2ά, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта. [17, c.123] Хотя НПВС на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. Анальгезирующий эффект НПВС в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях, связанных с травмой, оперативным вмешательством, опухолью большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам. [1, c.136] Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение ещё и то, что они не обладают спазмогенным действием. Противовоспалительное действие Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - диклофенак, - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления . [2, c.346] Противовоспалительному эффекту спасобствует также блокада брадикинина, мембраностабилизирующее действие, а также блокада биогенных аминов. Жаропонижающее действие Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген – низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Второй большой группой медиаторов лихорадки являются неспецифические, активные нейромедиаторы, выделяемые в мозге и обеспечивающие деятельность нейронов ядер гипоталамуса. К ним относятся ацетилхолин, серотонин, гистамин, ПГ-Е и др. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. [3, c.88] Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина. Антипиретическое действие НПВС частично можно объяснить их ингибирующим влиянием на синтез в фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах эндогенных пирогенов и протеинов с молекулярной массой 10-20 тысяч. Антиагрегационный эффект При применении НПВС в качестве антиагрегантов следует учитывать, что различные препараты могут неодинаково влиять на агрегацию из-за различий в характере ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС: Препараты, вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента: вольтарен. Препараты, вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента: салицилаты. Препараты, вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен, бутадион. Известно, что после однократного приема АСК клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается в течение 48 часов и более. Таким образом, синтез тромбоксана А2 восстанавливается только за счёт появления новых популяций тромбоцитов из костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней), в то время как исходный уровень простациклина восстанавливается по мере синтеза новых порций ЦОГ имеющимися эндотелиоцитами. В результате АСК вызывает сдвиг равновесия между тромбоксаном А2 и простациклином в пользу последнего, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов. При использовании обратимых ингибиторов ЦОГ (все НПВС, кроме салицилатов) по мере снижения их концентрации в крови наблюдается восстановление агрегационной способности циркулирующих тромбоцитов. [14, c.241] Влияние на иммунную систему Ряд НПВС (бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также: [4, c.346] уменьшением капиллярной проницаемости, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом; стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции. Десенсибилизирующее действие Развивается вследствие: уменьшения содержания ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов; угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления; торможения бласттрансформации лимфоцитов, для которой необходимы ПГ. |