Курсовая работа Основные проблемы производства инъекционных лекарственных средств
 Скачать 0.57 Mb.
|
|
Микропористые мембраны используются для очистки растворов, содержащих не более 0,1% твердых частиц. Ситовой эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации растворов наиболее перспективным считают сочетание обоих типов фильтрующих сред или использование системы серийной фильтрации, когда фильтруемый раствор последовательно проходит через несколько мембранных фильтров, имеющих прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные перегородки должны применяться на заключительной стадии очистки, главным образом для освобождения от мелких частиц и микроорганизмов. Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией понимают освобождение растворов термолабильных веществ от микроорганизмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные фильтры. Толщина мембран - 50-120 мкм, диаметр пор 0,002-1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под вакуумом и давлением. Основное действие микропористых перегородок, применяемых в этих случаях, состоит в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров может зависеть от вида микроорганизмов, их концентрации в растворе и условий фильтрования. Стерильной фильтрации обязательно предшествует предварительная очистка раствора для инъекций при помощи глубинных или мембранных фильтров с большим диаметром пор. Префильтры задерживают механические частицы и некоторые «крупные» микроорганизмы. Мембранные фильтры, используемые для стерильной фильтрации, различают по материалу, способу получения пористой перегородки и ее геометрической форме, структурным особенностям пористого мембранного слоя и т. д. По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые. В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды: Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное сырье для их получения - эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приготовленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчивостью в органических средах. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазоинверсным методом из раствора полимера или методом контролируемого вытягивания, заключающемся в равномерном растягивании во всех направлениях непористой полимерной пленки, например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых объектов. Так, фирма «Мiliроrе» выпускает мембраны из поливинилидендифторида как с гидрофобными, так и с гидрофильными свойствами, что позволяет использовать их для фильтрации воды, водных растворов и органических сред. Фирмой «Расе» выпускаются двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникальным свойством, как природный электрокинетический потенциал, величина которого зависит от рН среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц. Это важно для освобождения фильтруемых сред от микроорганизмов и некоторых продуктов их жизнедеятельности, а также микровключений органической природы, так как большая часть этих объектов характеризуется отрицательным зарядом. Для фильтрации органических растворителей используются также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой гидрофобностью. Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью. К этой группе относятся так называемые трековые, или - ядерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Эти мембраны производятся Институтом экспериментальной и теоретической физики АН России и фирмой «Nuсlероrе» в США. Ядерные фильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Для того чтобы предотвратить возможность слияния двух соседних пор, фирма «Nuсlероrе» выпускает мембраны, поры которых расположены под углом 34° друг к другу. Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через капилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра. Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохранения для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин. . Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их небольшая толщина (20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой эффективности фильтрации по показателю «стерильность». К относительно новому типу микрофильтров принадлежат мембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в таких системах фильтровальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых фланцах пористых капилляров с размером от 0,1 до 0,45 мкм, что примерно в два раза превышает толщину обычных мембран. Но при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2-4 раза больше поверхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определенной формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует дополнительного исследования. Наиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого, мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого формования растворитель удаляют испарением, мокрого формования - используют осадитель, при смешанном - частичное испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью. Наиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа считают различные производные целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен. Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше. Преимущество данного фильтра - более низкая скорость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мембран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми фирмами, занимающимися разработкой и производством мембранных фильтров. Их выпуск налажен в Казани, Таллинне и т. д. Наиболее известны фильтры «Владипор», разработанные ВНИИ синтетических смол. Белорусским Институтом физико-органической химии разработаны новые микрофильтрационные мембраны для стерилизующей фильтрации из капрона. В последние годы разработано большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рН, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя. . Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимущество данных мембран - их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому применяются в исключительных случаях. Общий недостаток всех мембранных фильтров - их быстрое загрязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности фильтрования: · флоккуляция микрочастиц; · применение ультразвука; · использование префильтров и фильтров с анизотропной структурой. Флоккуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флоккулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образованный из них, способен задерживать частицы меньших размеров, чем сами флоккулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны. Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки. Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор считают использование префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой. Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шарики с диаметром 0,3-0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза. Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента. Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использование фильтрования под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя. Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5-7 мкм. Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера). Стеклянные фильтры представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Фильтры с большей величиной пор используются для предварительной фильтрации. Стеклянный фильтр №5 с размером пор 0,7 -1,5 мкм работающий под вакуумом, применяется для стерильной фильтрации. К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца и фильтр Сальникова. Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм. Чистота раствора во время фильтрования может контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения флаконов. [1,2,11,12,13,14,16] .4 Атоксичность Испытание на токсичность проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой около 20 г, на которых ранее не было никаких испытаний. Исследования строго регламентируются соответствующими нормативными документами, в которых определяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния животных и т.д. препарат считают выдержавшим испытание, если в течение предусмотренного срока не погибнет ни одно животное. [3] .5 Изотоничность Среди инфузионных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.) Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. В организме оно поддерживается на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держится на уровне 72,52х104 Н/м2 (Па), или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипотоническими, с большим - гипертоническими. При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инфузий осмотическое давление жидкостей организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса. При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р внутри клетки) - вода выходит из клетки. Она обезвоживается, вследствие чего наступает плазмолиз, при котором эритроциты сморщиваются. При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс называют лизис, а для эритроцитов - гемолиз. Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование. Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами: .метод, основанный на законе Вант-Гоффа; .криоскопический метод, основанный на законе Рауля; .метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду. За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества. Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0°С и давлении 10,13х104 Н/м2 (760 мм рт. ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недиссоциирующего вещества, при 0 °С имеет осмотическое давление 9,8х104 Н/м2. Для того чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем количестве воды: 22,4 / 7,4 = 3,03 л. В полученный результат необходимо внести поправку , так как он верен только для 0°С (или 273 К по шкале абсолютной температуры), а температура тела - 37°С (или 310 К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3,03 л, а в несколько большем количестве воды * 3,03 / 273 = 3,44 л. Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 / 3,44 = 0,29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0,29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л: m = 0,29 * М или 0,29 = m / М, где m - количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г; ,29 - фактор изотонии вещества-неэлектролита; М - молекулярная масса данного лекарственного вещества. Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например: глюкозы (С6Н12O6) 0,29 * 180 = 52,2 г/л или 5,22%; гексаметилентетрамина (CH2)8N4 0,29 * 140 = 40,6 г/л или 4,06%. Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-Менделеева: = nRT, где Р - осмотическое давление кровяной плазмы, атм;- объем раствора, л: п - число молей растворенного вещества;- газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0,082; Т - абсолютная температура, К. Отсюда: = P * V / R * T = (7,4 * 1) / (0,082 * 310) = 0,29. Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т. е. веществ, не распадающихся при растворении на ионы. Для расчетов изотоничности электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. Например, вещество в растворе диссоциировано на 100% NаС1 = Nа+ + С1-. В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0,29 моля NаС1, то он имеет осмотическое давление не 7,4 атм, а в 2 раза больше. Следовательно, фактор изотоничности 0,29 к электролитам неприменим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Менделеева вводится коэффициент изотоничности (i), показывающий, во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом, уравнение принимает вид: |