Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
Розділ 1. Біологічні ОСНОВИ ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ ЛЮДИНИ Медична генетика вивчає закономірності успад- кування і мінливості ознак співвідносно до патології людини. Успіхи медицини забезпечили високе ви- живання дітей із спадковою патологією. Частина з них доживає до статевозрілого віку і має нащадків. Бага- то спадкових хвороб характеризуються недоумством, частота якого серед населення складає 1 2 %. Залежно від співвідношення спадковості і се- редовища, всі хвороби людини можна розділити натри групи: 1) хвороби, зумовлені генотипом, незалежно від чинників середовища, які діють на організм; 2) хвороби, викликані комплексним впливом ге- нетичних і середовищних чинників; 3) хвороби, поява яких повністю залежить від соціальних умов і фізичних факторів середовища. Основні завдання медичної генетики захист людини від ураження спадкового ма- теріалу і розвитку спадкових хвороб; вивчення спадкових хвороб і синдромів; використання генно інженерних методів створення вакцин з метою запобігання інфекцій- них хвороб; визначення ролі спадковості і середовища у виникненні неспадкових форм патології. Головна мета медичної генетики полягає в розробці шляхів збереження і продовження життя людини, оздоровлення умов її існування, виявлення екологічних чинників, які призводять до захворю- вання, запобігання екогенетичних хвороб. Сучасна медична генетика як розділ генетики людини має цілий ряд самостійних підрозділів: генетика крові й імуногенетика, генетика соматичних клітин, генетика нервової діяльності і поведінки, радіаційна, фармакологічна, ендокринологічна генетика та ін. Особливості генетики людини. Людина як біо- логічна істота, з одного боку, підпорядкована тим же закономірностям розвитку, що й інші біологічні об'єкти. Аз іншого, як соціальна істота, людина має свої характерні особливості. Вона не пасивно пристосовується до навколишнього середовища, а активно видозмінює його. Складність людини як біологічної істоти віддзер І калюється і на аналізі генетичних закономірносте: успадкування і мінливості. У вивченні генетик людини неможливе довільне, штучне, експеримен- тальне схрещування, як це проводить генетик з рос- линними чи тваринними об'єктами. Крім того, велика генетична різноманітність людей, обмежена кількістю нащадків у кожній сім'ї, велике число хромосом, груп зчеплення, пізнє настання статевої зрілості, значна тривалість життя, неможливість тотожних умов існування, відсутність гомозиготних ліній все це свідчення того, що людина є склад- ним об'єктом для генетичних досліджень. За таких умов у генетиці людини розроблені й успіш- но використовуються своєрідні прийоми досліджена» спадковості й успадкування: запровадження популяцін но статистичного аналізу, реєстрація ознак упродовж тривалого часу, генетика соматичних клітин та ін., які сприяють більш точній оцінці дискретності ознак. У генетиці людини широко застосовуються такі методи, як 1) вивчення культур тканин; 2) статистичний збір матеріалу щодо поширен- ня окремих ознак у різних популяціях; 3) вивчення родоводів (генеалогій) окремих сімей і груп, родинно пов'язаних сімей (рис. 1.981: 4) порівняльне вивчення монозиготних і дизигот них близнюків. Запровадження методів біохімічної генетики й іму- ногенетики сприяє розкриттю спадкових ознак люди- ни і вирішенню генетичних завдань в антропогенетиці. Рис. 1.98 Серед нащадків королеви Англії Віктори (у центрі) була поши- рена гемофілія. 152 1.3.2.1 Предмет і завдання генетики людини та медичної генетики 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Рис. 1.99 Око дрозофіли: а норма б мутація. 4) здатність до зміни геномної організації спад- кового матеріалу (за рахунок геномних мутацій) рис. 1.99). Генотип людини, як і інших організмів, сформу- вався еволюційно. Загальна еволюція генотипу еука ріотів повязана з прогресивним збільшенням кількості ДНК, що призвело до великого числа кодуючих діля- нок ДНК. Серед можливих механізмів збільшення геному виділяють поліплоїдизацію й ампліфікацію. Найбільших змін геном зазнає в результаті поліплої дизації (збільшення кількості ДНК і хромосом, крат- не гаплоїдному). Поліплоїдія призводить до збіль- шення дози всіх генів і створює надлишок генетич- ного матеріалу, який в подальшому змінюється в результаті мутацій та добору. Очевидно, що в ході еволюції поліплоїдизація супроводжувалася переходом до диплоїдного стану. Важливим механізмом, який призвів до еволю- ційного збільшення геному, є ампліфікація нуклео тидних послідовностей (утворення їх копій, виник- нення ділянок ДНК, що повторюються). Певне значення в еволюційному визначенні розмірів геному мали і хромосомні перебудови, зо- крема делеції, дуплікації, транслокації. В результаті таких складних еволюційних пере- творень у кожного виду організмів сформувалася складна система генотипу, яка представлена різни- ми за функціями генами. Однак всі ці гени взаємодіють і функціонують як єдине ціле. Розрізняють взаємодію алельних і неалельних генів. 153 1.3.2.2 Організмовий рівень реалізації генетичної інформації Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини 1.3.2.3 Фенотип людини • сукупність видових та індивіду- альних ознак і властивостей організму Фенотип це сукупність всіх ознак (зовнішніх і внутрішніх) і властивостей організму, які можна спо- стерігати при анатомічних, фізіологічних, морфологіч- них і цитологічних дослідженнях. Фенотип це результат реалізації генотипу за певних умов зовніш- нього середовища. У фенотипі майже ніколи не реа- лізуються всі генетичні можливості, а лише частина з них, для яких умови були оптимальними. Зміна зов- нішнього середовища або генотипу може викликати відхилення від нормального фенотипу. Наявність пев- них генів не означає, що їх дія завершиться розвит- ком відповідних ознак. На дію багатьох генів впли- ває зміна зовнішнього середовища. Наприклад, кількість еритроцитів у людини могла змінюватися залежно від висоти місцевості над рівнем моря. Зміни фенотипу можуть бути зумовлені генетич- но. Наприклад, різні фенотипні групи крові за системою АВО в людини викликані комбінацією алель них генів. Наведені приклади яскраво демонстру- ють, що в реалізації фенотипу важливу роль відігра- ють як складові генотипу, так і фактори зовнішньо- го середовища. Співвідносну роль цих чинників у формуванні фенотипу людини можна оцінити на прикладі монозиготних близнюків, які генетично ідентичні. Відповідно, фенотипні відмінності у них пов'язані тільки впливом середовища. При цьому розраховують ступінь подібності (конкордантності) і відмінності (дискордантності) ознак у близнюків. Для оцінки ролі спадковості у розвитку тієї чи іншої ознаки роблять розрахунки за формулою де Η коефіцієнт спадковості (англ heredity спадковість), ОБ одно і ДБ двояйцеві близнюки. При Н, що дорівнює одиниці, ознака цілком ви- значається спадковим компонентом при Н, що до- рівнює нулю, визначальну роль відіграє вплив сере- довища. Коефіцієнт, який близький до 0,5, свідчить про приблизно однаковий вплив спадковості і сере- довища на формування ознаки. Наприклад, за такими захворюваннями, як ту- беркульоз і рахіт, конкордантність монозиготних близнюків значно вища, ніж дизиготних. Незважаючи, що перше захворювання є інфекційним, а друге за- лежить від умов харчування, можна констатувати, що в обох випадках важливу роль відіграє генетич- но зумовлена сприйнятливість до цих захворювань. Середовище впливає не тільки на розвиток ознаки, але й наїї домінування. Так, у дрозофіли відомі дві алельні мутації, які впливають на розмір і форму крила. Площа крила водного з мутантів у гомозиготному стані більша, ніж в іншого. Коли температура, при якій вирощували личинок, була 24 Сто гетерозиготи за розмірами крил наближувалися до мутантів з більшими крилами, аякщо температуру підвищували до 30 Сто гетерозиготи ста- вали подібними до мутантів з меншими крилами. Для майбутнього лікаря важливо розуміти, що спадковість і середовище є етіологічними факторами, або відіграють певну роль в патогенезі будь якого захворювання. З погляду на це всі форми па- тології людини можна розділити на 4 групи. Першу групу складають спадкові захворювання, в розвитку яких основну етіологічну роль склада- ють спадкові фактори, а вплив середовища лише модифікує їх прояв. Друга група це спадкові хвороби, зумовлені патоло- гічними мутаціями, однак для їх прояву необхідний спе- цифічний вплив зовнішнього середовища. Прикладом може бути прояв недостатності HbS у гетерозиготних носіїв при зниженому парціальному тиску кисню. У третю групу входить переважна більшість розпов- сюджених захворювань, особливо в людей старших віко РИС. 1.100 Родовід сім'ї з гіпертонічною хворобою. 154 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя • менделюючі ознаки людини • моногенні хвороби Моногенним називається такий тип успадку- вання, коли спадкова ознака контролюється одним геном. Досліджував закономірності моногенного успадкування видатний вчений Г. Мендель рис. 1.101). Він експериментально обґрунтував на явність одиниць спадковості (спадкових задатків, спадкових факторів) і опидав їх важливі властивості дискретність, стабільність, специфічність алельно го стану. Принципово нове, внесене Г. Менделем у ви вчення успадкування, це гібридологічний метод (гібрид це сукупність). Аналізуючи результати моно і дигібридного схрещувань гороху, він дійшов висновку, що: 1) розвиток спадкових ознак залежить від пере- дачі нащадкам спадкових факторів; 2) спадкові чинники, які контролюють розвиток окремої ознаки, парні: один походить від батька, другий від матері; у функціональному відношенні чинники мають властивості домінантної і рецесив- ної ознак; домінантна (від лат dominans панува- ти) ознака яка проявляє себе рецесивна (від лат. с відступаючий) ознака себе не прояв- ляє в одинарній дозі; Рис. 1.101 Грегор Мендель (Gregor Johann Mendel) ( 1 8 2 2 1 8 8 4 ) . 3) спадкові фактори передаються в ряду по- колінь, не втрачаючи своєї індивідуальності, тобто характеризуються сталістю; 4) в процесі утворення статевих клітин парні алельні гени потрапляють у різні гамети (закончи- стоти гамет відновлення таких пар відбувається в результаті запліднення; 5) материнський і батьківський організми рівною мірою беруть участь у передачі своїх спадкових факторів нащадкам. Нове покоління отримує него- тові ознаки, а тільки матеріальні фактори. На цих принципах ґрунтуються правила (закони) успадкування, сформульовані Г. Менделем. Менделюючі ознаки людини. Загальні закони спадковості однакові для всіх живих істот. Для лю- дини характерні відомі типи успадкування ознак: домінантний і рецесивний, аутосомний і зчеплений із статевими хромосомами. Відомо понад 100 видів метаболічних ано- малій у людини, які успадковуються згідно з мен делівською моногібридною схемою, наприклад, галактоземія, фенілкетонурія, різні форми гемо- глобінопатії та інші. Домінантною або рецесивною є ознака, а не ген рис. 1.102) Домінантність чи рецесивність це наслідок дії гена, а не його властивість. 155 вих груп (гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, виразкова хвороба тощо). Основним етіологічним чин ником в їх розвитку є несприятливі фактори довкілля, одних реалізація їх дії залежить від генетичної схильності рис. 1.100). Ці хвороби ще називають мультифакто ріальним, або хворобами з генетичною схильністю. Четверта це відносно невелика група захворю вань. у розвитку яких виключну роль відіграють чин- зовнішнього середовища (травми, опіки, інфекції). Таким чином, фенотип людини є результатом взаємодії історично сформованого генотипу, який реалізується під впливом факторів довкілля. Біль шість філогенетично сформованих фенотипних оз нак людини мають адаптивний характер. 1.3.2.4 М оно ген не успадкування Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини Рис. 1.102 Блакитні очі є рецесивною ознакою. Менделюючі ознаки людини це ознаки, які підпорядковуються або успадковуються за зако- номірностями, встановленими Г. Менделем. Мо ногенні це такі спадкові захворювання, які виз- начаються одним геном, моногенно (від грец. μόνος один, тобто коли прояв захворювання виз- начається взаємодією алельних генів, один з яких домінує над іншим. Аутосомно домінантпний пип успадкування. Внаслідок того, що домінантні гени, які викликають розвиток захворювання, в гомозиготному стані зде- більшого летальні, то всі шлюби між здоровими і хворими відносяться до типу Аа х аа, де А домі- нантний ген, який визначає розвиток спадкового за- хворювання, а рецесивний ген. За цього типу успадкування переважають такі умови: 1) кожна хвора людина має хворого одного з батьків; 2) захворювання передається по спадковості; в поколіннях; хворі є в кожному поколінні; 3) у здорових батьків діти будуть здоровими; 4) захворіти можуть і чоловіки, і жінки однаково часто, оскільки ген локалізується в аутосомі; 5) імовірність народження хворої дитини, якщо хворий один з батьків, складає 50 %. За таким типом успадковуються деякі нормальні і патологічні ознаки: 1) біле пасмо волосся; 2) волосся жорстке, пряме; 3) шерстисте волосся коротке, кучеряве, пишне: 4) товста шкіра; 5) здатність згортати язик трубочкою 6) габсбургська губа нижня щелепа вузька, виступає вперед, нижня губа відвисла і напіввідкри тий рот 7) полідактилія багатопалість, коли кількість пальців досягає 6 9 на ногах або руках 8) синдактилія зрощення м'яких або кістко- вих тканин фаланг двох і більше пальців; 9) брахідактилія короткопалість, недорозвинен- ня дистальних фаланг пальців; 10) арахнодактилія сильно видовжені пальці та ін. Аутосомно домінантному типу успадкування властиві такі ознаки: 1) передавання захворювання з покоління до покоління (успадкування по вертикалі); 2) передача захворювання від хворих батьків дітям; 3) здорові члени сім'ї, як правило, мають здо- рових нащадків; 4) обидві статі уражуються однаково часто. Діагностика аутосомно домінантного типу ус- падкування іноді складає певні труднощі, зумовлені Хвороба Гантінгтона. Фолк співак Вуді Гатрі (Woody Guthrie). 156 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя такими властивостями, як пенетрантність ймовірність прояву гена) та експресивність (ступінь вираженості ознаки, для хвороби — це · ,;ть перебігу захворювання) (рис. 1.103). Аутосомно рецесивний тип успадкування. Якщо рецесивні гени локалізовані в аутосомах, то появляються вони тільки при шлюбі двох гетерозигот або гомозигот за рецесивним алелем. Існують три варіанти шлюбів: 1) аа х аа всі діти хворі; 2) Аа х аа 50 % дітей будуть хворими, 50 % фенотипно здорові, але є носіями мутантного гена 3) Аа х Аа 25 % дітей будуть хворими, 75 % фенотипно здорові, але 50 % з них є носіями пато логічного гена. За аутосомно рецесивним типом успадковують ся такі ознаки в людини: волосся пряме, тонке, шкіра тонка, 0(1) група крові, група крові Rh , хво- роби обміну речовин (фенілкетонурія, галактозе мія та ін.) Частота виникнення аутосомно рецесивного захворювання знаходиться в прямій залежності від ступеня поширеності мутантного гена. Ймовірність рецесивних спадкових хвороб особливо зростає в ізолятах та популяціях, в яких багато близькоро динних шлюбів. Це зумовлено тим, що тут "кон- центрація" гетерозиготного носійства вища, ніж у загальній популяції. Аутосомно рецесивний тип успадкування має ряд відмінних рис 1) від здорових батьків народжуються хворі діти; 2) від хворого батька народжуються здорові діти; 3) хворіють в основному сибси (брати, сестри), а не батьки діти, як при домінантному типі успад кування; 4) у родоводі переважає більший відсоток близь кородинних шлюбів; 5) всі здорові батьки хворих дітей є гетерози- готними носіями патологічного гена 6) однаково часто хворіють чоловіки і жінки; 7) у гетерозиготних носіїв співвідношення хво рих і здорових дітей складає 1:3. При аутосомно рецесивному типі успадкуван- ня, як і при аутосомно домінантному, можливі різно- го ступеня експресивність ознаки і частота пенет рантності. • взаємодія алельних генів До складу генотипу входить велика кількість генів, які функціонують і взаємодіють як цілісна система. Г. Мендель у своїх дослідах виявив тільки одну форму взаємодії між алельними генами повне домінування одного алеля і повну рецесивність іншого. Генотип організму не мож- на розглядати як просту суму незалежних генів, кожен з яких функціонує поза зв'язком з іншими. Фенотипні прояви тієї або іншої ознаки є результатом взаємодії багатьох генів. Розрізняють дві основних групи взаємодії генів: взаємодія між: алельними генами і взаємодія між неалельними генами Проте слід розуміти, що цене фізична взаємодія самих генів, а взаємо- дія первинних і вторинних продуктів, які зумовлять тучи іншу ознаку. У цитоплазмі відбувається взає- модія між білками ферментами, синтез яких виз- начається генами, або між речовинами, які утво- рюються під впливом цих ферментів. Можливі такі типи взаємодії: 1) для утворення певної ознаки не- обхідна взаємодія двох ферментів, синтез яких виз- начається двома неалельними генами 2) фермент, який синтезувався за участю одного гена, по- вністю пригнічує або інактивує дію ферменту, ут- вореного іншим неалельним геном 3) два фермен- ти, утворення яких контролюється двома неалель- ними генами, впливають на одну ознаку або на один процес так, що їх сумісна дія призводить до виникнення і підсилення прояву ознаки. Взаємодія алельних генів. Гени, які займають ідентичні (гомологічні) локуси в гомологічних хромосомах, називаються алельними. У кожного організму є лише по два алельних гени. Відомі такі форми взаємодії між алельними генами повне домінування, неповне домінування, кодомінування і наддомінування. Основна форма взаємодії повне домінування, яке вперше описано Г. Менделем (рис. 1.104). Суть його полягає в тому, що в гетерозиготного організ 157 1.3.2.5 Взаємодії генів та їх прояв при різних типах успадкування |