Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
1.3.2.10 Сучасний стан досліджень геному людини Міжнародна програма "Геном людини" була сформульована на початку 90 х років XX ст. Внас- лідок копіткої роботи до початку 2003 р. геном лю- дини повністю секвенований, тобто повністю прочитана послідовність трьох мільярдів пар основ, з яких побудована ДНК всіх 23 пар хромосом люди Рис. 1.111 Приклад рекомбінації генів у хромосомах внаслідок кросинговеру. Кросинговер проявляється тільки тоді, коли гени знаходяться в гетерозиготному стані (ΑΒ/ab). Якщо гени в гомозиготному стані (ΑΒ/AB або ab/ab), обмін ідентичними ділянками не дає нових комбі- націй генів у гаметах і в поколінні. Частота (відсоток) перехресту між генами за- лежить від відстані між ними чим далі вони розта- шовані один від одного, тим частіше відбувається кросинговер. Т. Морган запропонував відстань між генами вимірювати кросинговером у відсотках, за формулою Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини ни. Генетична довжина геному людини складає 3000 сМ (сантиморганіда, генетична відстань, яка дорівнює 1 % кросинговеру). Розв'язання програ- ми "Геном людини" сприяло створенню генетич- ної карти, відтворенню цитогенетичної карти геному і власне секвенсу Генетична карта передбачає встановлення по- слідовності розміщення генетичних маркерів з відстанню не більше 1 см вздовж усіх хромосом. Така генетична карта дозволяє картувати будь який ген, встановити відносну відстань між локусами. Винятковим успіхом програми "Геном людини" було створення інтегральних (фізичних) карт геному. Картовано близько 40000 кодуючих послідовнос- тей. Загальне число генів, очевидно, складатиме 30500 40000. На сьогодні весь геном людини клонований у вигляді великих фрагментів, які перекривають один одного. Розташування кожного з цих фрагментів на хромосомі визначено з високою точністю. Термін клонування означає, що ген картований, виділений, вивчена його структура, знайдена мута- ція, яка викликає течи інше захворювання. Розкриття геному людини сприятиме розвитку но- вих напрямків медицини, вивченню природи спадкових і злоякісних хвороб, розробці генної і клітинної терапії. Побудовано генетичні карти для багатьох об'єк- тів. Серед покритонасінних рослин краще за все ви- вчено генетичні карти кукурудзи, ячменю, рису, то- матів та ін. У тварин такі карти складено для дро- зофіли (риса серед ссавців для миші. Доведено, що такий розподіл генів у хромосомах є за гальнобіологічною закономірністю. У людини аналіз зчеплення генів класичними методами, розробленими на дрозофілі, неможливий внаслідок неможливості експериментальних шлю- бів. В останні роки розроблено комплекс методів картування генів на хромосомах людини. Так, для вивчення груп зчеплення і складання карт хромосом використовують понад 15 методів. Картування хромосому людини проводиться шляхом аналізу родоводів та генетичного аналізу гібридних соматичних клітин. Тривалий час були відомі тільки три аутосомні групи зчеплення і Х хромосомна. Новий період роз- почався з 1968 p., коли вдалося встановити локалі- зацію гена групи крові Даффі у хромосомі 1. У лю- дини відомі всі 24 групи зчеплення. З загальної кількості генів геному людини 16000 тепер картовані на скелетній карті геномад, скла- деній за допомогою 1000 високополімерних ДНК маркерів. Виявлення груп зчеплення у хромосомах дає можливість побудови хромосомних карт, коли на хромосомі розміщення генів позначають у вигляді цяточок. Найбільш повно побудована карта Х хро мосоми. Локуси, зчеплені з Х хромосомою (а їх понад 200), віднесені до цієї хромосоми спираючись на аналіз родоводів (багато з них підтверджені методами гібридизації соматичних клітин). Методи побудови карт хромосом ґрунтуються на передбаченні ймовірності кросинговеру по всій довжині хромосоми і випадкових обмінах між різни- ми хроматидами. Для картування хромосом застосовують гібри- дизацію соматичних клітин людини з клітинами різних тварин, переважно з клітинами миші. При культивуванні таких гібридних клітин на живильному середовищі відбувається постійна втрата хромосом людини. Коли в гібридній клітині залишається тільки одна хромосома від каріотипу людини, її можна іден- тифікувати шляхом диференціального забарвлення. Визначивши потім вміст певного ферменту в даній клітині, можна стверджувати, що локус гена до цьо- го ферменту розташований в цій хромосомі. 166 Ґрунтуючись на знанні теорії лінійного розташу- вання генів у хромосомі та на підставі кросингове- ру, визначивши відстань між ними, вдалося встано- вити послідовність генів у хромосомі. А. Стерте вант склав першу карту розподілу генів в одній з хромосом дрозофіли. Потім були складені такі кар- ти і для інших хромосом. Генетична карта це відрізок прямої, на якій по- значено порядок розташування генів і вказано відстань між ними у відсотках кросинговеру. Вона будується на основі результатів аналізуючого схрещування. Картування проводиться, щоб дізнатися, в якій парі хромосом і на якій генетичній відстані (коефіцієнт рекомбінації), або в якій частині хромосоми розта- шовані гени. 1.3.2.11 Генетичні карти хромосом людини 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Рис. 1.112 Карти хромосом І плодової мушки (Drosophila melanogaster). Цифрами позначені відносні відстані між генами згідно до міжна- родної традиції назви генів подані англійською мовою. 167 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини і 1 . 3 . 2 . 1 2 Гени аутосом, статевих хромосом Рис. 1.113 Генетична карта Х хромосоми людини. Незважаючи на певні труднощі при побудові ге- нетичних карт і на їх відносність, детальна розроб- ка карт один з провідних методів аналізу поведін- ки і тонкої будови хромосом. На рис. 1.113 зображено генетичну карту X хромосоми. Символами позначено картовані гени з указанням ділянок їх локалізації. Складання точних карт хромосом є необхідною передумовою подальшого прогресу теоретичної генетики людини. Це має виняткове значення для ви- явлення та диференціальної діагностики спадкових хвороб плода, для ранньої діагностики цих хвороб, встановлення носіїв генетичних зрушень, які пере- бувають у безсимптомній фазі, для визначення медико генетичного прогнозу. генетика статі • механізми генетичного визна- чення статі • ознаки зчеплені зі статтю, залежні від статі та обмежені статтю • гемізиготність Ще наприкінці XIX сторіччя вчені звернули увагу на відмінність за однією із пар гомологічних хромосому хромосомних наборах самців і самок. Уди плоїдних соматичних клітинах людини хромосоми кожної з двадцяти двох пар (нестатеві хромосоми аутосоми) подібні між собою, а хромосоми двад- цять третьої пари різні (статеві хромосоми ге терохромосоми). Одна з гетерохромосом палич- коподібної форми (так звана Х хромосома інша гачкоподібна (Y хромосома Отже, каріотип жінки можна позначити як А + XX, а чоловіка А + XY (символом "А " позначають аутосоми). Оскільки під час мейозу гомологічні хромосоми розходяться до різних гамет, то у однієї статі вини- кає лише один тип гамет (гомогаметна стать у іншої два, які різняться будовою статевих хромосом (гетерогаметна стать. Існують чотири основних типи регуляції статі статевими хромосомами (рис. 1.114): 1. ХУ тип, за якого жіноча стать має дві XX статеві хромосоми і є гомозиготною (утворює га- мети одного типу X), а чоловіча стать має чо- ловічу статеву хромосому Y, яка відрізняється від Х хромосоми величиною і формою. Чоловіча стать гетерогаметна (утворює гамети двох типів Х і У. Цей тип властивий ссавцям, комахам і більшості дводольних покритонасінних рослин. 2. ХО тип жіноча стать має дві Х хромосоми, а чоловіча тільки одну Х хромосому. Х тип зустрі- чається серед комах і ссавців. 3. ZW rvsn. Жіноча стать має одну жіночу ста- теву хромосому W і другу відмінну від неї за формою і величиною статеву хромосому Z. Тут жіноча стать є гетерогаметною, а чоловіча стать має дві однакових статевих хромосоми Ζ і є гомологічною. 168 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Рис. 1.114 Типи регуляції статі статевими хромосомами тип притаманний деяким рибам, метеликам, птахам і дуже рідко зустрічається серед рослин. 4. ZO тип жіноча стать має тільки одну Ζ χρο мосому і гетерогаметна, а чоловіча дві Z хромо соми і гомогаметна. Цей тип відомий тільки водного з видів ящірки. Крім хромосомного, є й інші механізми визна- чення статі організмів. Наприклад, у деяких без- хребетних тварин (коловерток, дрібного багатоще тинкового червяка динофілюса тощо) стать ви- значається ще до моменту запліднення. Ці тварини продукують яйцеклітини двох типів: великі, багаті на жовток, та дрібні, з невеличким запасом пожив- них речовин. Із яйцеклітин першого типу розвива- ються самки, аз яйцеклітин другого самці. Настать майбутнього організму можуть впли- вати фактори зовнішнього середовища. Наприклад, у морського червяка бонелії личинки, які при- кріплюються до дна, розвиваються у великих (зав- довжки до метра) самок. Ті ж із них, що потрапля- ють на хоботок самки, під впливом її гормонів пе- ретворюються на карликових самців (довжиною 1 3 мм) і мешкають у статевих шляхах самки. У суспільних перетинчастокрилих комах (бджо- ли, джмелі, мурашки тощо) самки продукують два типи яєць: запліднені та незапліднені (партеногене тичні). З яєць першого типу розвиваються диплоїдні самки, аз другого гаплоїдні самці. Згодом у со- матичних клітинах самців кількість хромосом по- двоюється, і вони стають диплоїдними. На формування статі деяких риб і земноводних також впливають умови довкілля або гормони. Під час ембріогенезу в них закладаються водночас зачатки чоловічих і жіночих статевих залоз, але роз- вивається лише один тип. Цікавий приклад такого явища можна спостерігати у риб "чистильників", самці яких мають "гареми" з декількох самок. Після загибелі самця його функції бере на себе одна із самок, у якої з недиференційованих зачатків роз- виваються сім'яники. Зміну статі в ході онтогене 169 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини Рис. 1.115 і Пігментна к серо дерма' зу спостерігають у кільчастого червяка офріот роха. Молоді особини цієї тварини спочатку ста- ють самцями, а досягнувши певних розмірів, пе- ретворюються на самок. Подібні приклади відомі також серед ракоподібних і риб (наприклад, в ак- варіумних рибок мечоносців самки з віком здатні перетворюватися на самців). Статеві хромосоми, крім визначення статі, ви- конують і інші функції, оскільки містять гени, які впливають на різні системи органів. Успадкування ознак і властивостей, зумовлених генами, локалізо- ваними в статевих хромосомах, називається успад- куванням, зчепленим зі статтю. Це явище було відкрито Т. Морганом. Характер зчепленого зі стат- тю успадкування істотно залежить від того, в яких статевих хромосомах і в яких їх ділянках розміщені ті чи інші гени. У статевих хромосомах міститься одна знай- більших груп зчеплення. До її складу входить близь- ко 90 генів. Ці гени поділяються натри підгрупи за- лежно від того, в яких ділянках X і Y хромосом вони розташовані. До першої підгрупи віднесено гени, розташо- вані в парному сегменті статевих хромосому тій ділянці, яка однакова у X і Y хромосом. Такі гени частково зчеплені зі статтю і залишаються обме- женими Х хромосомою тільки до кросинговеру між локусом їх розташування. Після такого кросинго- веру гени переходять із X у Y хромосому і виникає 170 вже успадкування, характерне для генів, часткове зчеплених із Y хромосомою. До цієї підгрупи нале- жать багато генів, зчеплених зі статтю. Гени, лока- лізовані в гомологічних ділянках X і Y хромосом. зумовлюють розвиток деяких хвороб: • пігментна ксеродерма (рис. 1.115) захво- рювання, при якому під впливом ультрафіолетових променів на відкритих ділянках тіла з'являються пігментовані плями; хвороба Огучі в шарі паличок і колбочок сітківки та пігментному епітелії виникають дегене- ративні зміни; • спастична параплегія слабкість у нижніх кінцівках в результаті дегенерації нервових шляхів у спинному або головному мозку; • епідермоліз бульозний утворення міхурів після механічної травми шкіри. Другу підгрупу складають гени, розташовані в ділянці Х хромосоми, відповідної якій у Y xpo мосоми немає. Такі гени повністю зчеплені зі статтю, передаються нащадкам разом з Х хромосомою і не можуть переходити з X в Y хромосому. Число генів, які входять в цю підгрупу, в людини досить велике. Третю підгрупу складають гени непарної ділян- ки Y хромосоми. Такі гени отримали назву голанд ричних, вони обмежені тільки чоловічою статтю і число їх невелике (риб'яча шкіра, перетинчасті пальці, фактор розвитку сім'яників, підвищена кількість во- лосся у зовнішньому слуховому ході та ін.) Ознаки, зчеплені зі статтю, виявлено у дво- дольних рослин, багатьох тварин і людини. Такі спадкові хвороби, як дальтонізм і гемофілія, вик- ликаються рецесивними генами, локалізованими в Х хромосомі. Жінки, гетерозиготні за цими генами, є носіями хвороба в чоловіків рецесивні гени, перебуваючи в гемізиготному стані, прояв- ляють свою дію. Є певні характерні особливості успадкування ознак, зчеплених зі статтю. Гени, що локалізовані в X хромосомі, як і при аутосомному успадкуванні, можуть бути домінантними і рецесивними. Від- мінною рисою Х зчепленого успадкування є відсутність передачі відповідного гена від батька до сина; оскільки чоловіки гемізиготні (мають тільки одну Х хромосому, вони передають свою Х хромосому тільки донькам. 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Якщо в Х хромосомі розташований домінантний ген, такий тип успадкування називається Х зчепле ним домінантним. Для нього характерні такі ознаки: 1) якщо батько хворий, то всі його дочки будуть хворими, а сини здоровими; 2) хворими діти будуть тільки у випадку, коли хворий один з батьків; 3) у здорових батьків усі діти будуть здоровими; 4) захворювання реєструється в кожному поколінні; 5) якщо мати хвора, то ймовірність народження зорої дитини складає 50 % незалежно від статі; 6) хворіють як чоловіки, так і жінки, але хворих жінок у родині в два рази більше, ніж хворих чоловіків. Якщо в Х хромосомі локалізується рецесивний ген тип успадкування називається Х зчепленим рецесивним. Для нього характерні такі ознаки: 1) хворіють переважно особи чоловічої статі; 2) захворювання спостерігається у чоловіків родичів пробанда по материнській лінії; 3) син ніколи не успадковує захворювання батька 4) якщо пробанд жінка, то її батько обов'язково хворий, а також хворі всі її сини 5) від шлюбу хворих чоловіків і здорових жінок всі діти будуть здоровими, але у дочок можуть бути хворі сини 6) від шлюбу між здоровим чоловіком і гетерозиготною жінкою ймовірність народження хворої ди тини складає 50 % для хлопчиків і 0 % для дівчаток; 7) якщо в окремих випадках хвороба виникає у жінки, то її батько обов'язково хворий, амати є носієм. На тій підставі, що окремі ознаки зустрічаються частіше у представників тієї чи іншої статі, не мож- на стверджувати, що це ознака, зчеплена зі статтю. Наприклад, схильність до передчасного облисіння домінантна ознака, яка зустрічається переважно у чоловіків; синдром Лоуренса Мура Бідла і одна із форм олігофренії це рецесивні ознаки, які частіше заявляються у чоловіків, ніж у жінок. Проте гени, які детермінують згадані ознаки, локалізовані не в статевих хромосомах, а в аутосомах. Неоднаковий розподіл ознак між представниками різних статей зумовлений тим, що жіночий генотип створює се редовище, яке гальмує або ослаблює прояв цих генів. Зазвичай говорять, що успадкування таких ознак обмежується або контролюється статтю. Особина жіночої статі може бути як гомо , так і гетерозиготною за генами, які локалізовані Експресія гена залежить від безпосереднього оточення, в якому він знаходиться. Це так званий ефект положення гена. Зміна активності гена не- рідко повязана з переміщенням йогов іншу групу зчеплення при транслокаціях або зі зміною його по- ложення у хромосомі при інверсіях. Особливий ви- падок складають зміни експресії генів внаслідок діяльності мобільних генетичних елементів, які ак- тивують або пригнічують прояв тих генів, поблизу яких вони вбудовуються. Сформований в процесі еволюції геном кожного виду являє собою сукупність генетичних одиниць, які представлені в ньому у чітко визначених дозах. В результаті генотипи особин і генотипи їх клітин збалансовані за дозами генів системи. Інколи збільшення кількості генів призводить до підвищен- ня їх дози (прикладом може бути полімерія), але такий ефект спостерігається не завжди. В організмі існують механізми, які підтримують певне дозове співвідношення генів у генотипі. Наприклад, у про- цесі еволюції виникає механізм інактивації однієї з Х хромосому гомогаметної статі XX. Це врівнова- жує дозу активно функціонуючих Х генів відповідно з їх дозою в гетерогаметної статі Х або XY. Порушення дозової збалансованості генотипу організму призводить до різних відхилень у його розвитку. Прикладом можуть бути порушення роз- витку організму при хромосомних перебудовах, коли доза генів змінюється в результаті втрати або переміщення фрагмента хромосоми, а також при зміні кількості хромосому каріотипі (анеу плоїдія або поліплоїдія). Таким чином, несприятливі наслідки хромо- сомних і геномних мутацій зумовлені, в першу чергу, порушенням дозової збалансованості генів у генотипі. 171 у Х хромосомі, а рецесивні алелі генів у неї проявля- ються тільки в гомозиготному стані. Оскільки в осіб чоловічої статі тільки одна Х хромосома, всі локалі- зовані у ній гени, навіть рецесивні, проявляються у фенотипі. Такий організм називають гемізиготним. 1.3.2.13 J Дози генів. Ефект положення генів Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини 1.3.2.14 Генетика груп крові • еритроцитарні антигенні системи • інші антигенні системи • значення для медицини Відкриття АВО системи груп крові належить К. Ландштейнеру (1901). У межах цієї системи роз- різняють 4 фенотипи: А, В, АВ і 0, кожний з яких відрізняється за будовою антигенів на поверхні ерит- роцитів і антитіл плазми крові. Вивченням характеру успадкування різних груп крові АВО системи встановлено, що вони визна- чаються різним поєднанням трьох алелів однієї але ломорфної групи генів, які позначаються як J A , β та І і розташовані вдев ятій парі хромосом. Алель J A визначає утворення антигену А на по- верхні еритроцитів і аглютиніну β у плазмі крові, алель J B утворення антигену В на еритроцитах і аглютиніну |