Медикогенетическое консультирование
 Скачать 37.43 Kb.
|
|
ТЕМА: ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ 2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ 3. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНАМАЛИЯМИ АУТОСОМ 4. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ 5. ПОНЯТИЕ О БОЛЕЗНЯХ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Следует различать врожденные и наследственные заболевания. Наследственные болезни называются так потому, что они вызываются повреждением наследственного аппарата, а не потому что они наследуются из поколения в поколение. Врожденные болезни – это все болезни, которые имеются у ребенка в момент рождения. Причиной их могут быть вирусные и бактериальные инфекции, отравление плода алкоголем, курением и др. Под действием этих факторов могут развиваться точно такие же пороки, как и при действии мутантных генов. Такие копии наследственных заболеваний называют фенокопиями. Мутации, происходящие в разных генах, могут привести к образованию одинаковых фенотипических признаков, называемых генокопиями. По уровню вовлечения наследственного материала наследственные болезни делят на генные и хромосомные. 1. Генные или молекулярные болезни в свою очередь подразделяют на:моногенные болезни, возникающие при мутациях, затронувших один ген, хотя мутация может захватывать более обширные участки ДНК. Моногенные болезни классифицируют по типу передачи потомкам признака, и они наследуются по законам Менделя: а) аутосомно-доминантные; б) аутосомно-рецессивные; в) доминантные, сцепленные с Х-хромосомой; г) рецессивные, сцепленные с Х-хромосомой; д) сцепленные с У-хромосомой. полигенные или мульфакториальные, возникающие при взаимодействии нескольких генов и неблагоприятных условий среды. Эти болезни еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью (атеросклероз, аллергические заболевания, псориаз, сахарный диабет, шизофрения и др.) 2. Хромосомные болезни могут быть обусловлены изменением числа хромосом (анэуплоидией) и структуры хромосом (хромосомными аберрациями). ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Генные болезни обусловлены двумя видами изменений белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественным изменением белковых молекул, т.е. с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных генов. Другая группа характеризуется количественными изменениями содержания белка в клетке, что связано с мутациями функциональных генов. Вещества, накапливающиеся в результате изменения активности ферментов, либо сами оказываются токсическими, либо способствуют их образованию. Общая частота генных болезней в популяции составляет 2-4%. Описано и изучено более 3 тыс. наследственных болезней, обусловленных генными мутациями. Генные болезни классифицируют по характеру метаболического дефекта: аминокислотного обмена, липидного, углеводного, стероидного, свертывающей системы крови, несовместимости матери и плода по антигенам групп крови (гемолитическая болезнь новорожденных), гемоглобинопатии, обмена металлов. Болезни аминокислотного обмена. Наблюдается возникновение заболеваний, связанных с нарушением действия ферментов и называются такие заболевания энзимопатии. Наиболее часто встречающимися являются фенилкетонурия и альбинизм (Рис. 6). Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание встречается с частотой 1:6000. Обусловлено наследственной недостаточностью фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин (ФА) в тирозин. В случае отсутствия активности фермента, ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, имеющими характерный «мышиный» запах. ФПВК является нейротропным ядом, в результате у больных детей впоследствии развивается повышенная возбудимость и тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки, позже наблюдаются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. Заболевание проявляется после рождения. Для диагностики применяют тест с 10%-ным раствором хлорида железа (FeCl3), при добавлении которого в мочу появляется зеленое окрашивание. Эффективным методом лечения является диетотерапия – кормление ребенка пищей с низким содержанием фенилаланина. Лечение необходимо начинать с первых недель жизни и постоянно, в течение 7-10 лет, следить за содержанием ФА в крови. Мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК. Альбинизм – аутосомно-рецессивное, с частотой 1:5000-1:25000. Блокируется фермент тирозиназа, который катализирует превращение тирозина в меланин. Наблюдается отсутствие меланина в клетках кожи, волос, радужной оболочки глаз, повышенная чувствительность к УФ-облучению. Алкаптонурия – аутосомно-рецессивное, довольно редкое заболевание (3-5:1000000). Проявляется дефектом оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в ацетоуксусную и фумаровую. В результате гомогентизиновая кислота откладывается в соединительной ткани, наблюдается пигментация цвета охры (например, хряща-охроноз). Диагностика: потемнение подщелоченной мочи, а также появление оранжево-красного окрашивания при добавлении реактива Милана, содержащего ионы ртути, что подтверждает наличие в моче тирозина. Клинические проявления – поражения позвоночника и суставов в возрасте 40 лет и старше. Болезни углеводного обмена. Сахарный диабет– аутосомно-рецессивное, широко распространенное (около 4-5% гомозигот), пенетратность – 20%. Общая частота заболевания – 1,2-1,3%. Характеризуется повышенным содержанием сахара в крови. Диагностика основана на определении глюкозы в крови, моче, активности инсулина. Острый диабет развивается при недостаточном образовании инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Поздно развивающееся заболевание сопровождается тучностью и атеросклерозом, лечится препаратами сульфанилмочевины. Галактозэмия – аутосомно-рецессивное, частота заболевания 1:100 000. В основе нарушение углеводного обмена из-за дисфункции печени. Не активен фермент, превращающий галактозу в глюкозу. В тканях и крови накапливается галактоза. Заболевание развивается после рождения при вскармливании молоком, с которым поступает лактоза – источник неметаболизируемой галактозы. Симптомами являются: желтуха новорожденного, понос, рвота, постепенное развитие умственной отсталости, общая дистрофия, катаракта. При анализе мочи обнаруживают галактозу и белок. Раннее лечение диетой обеспечивает нормальное развитие, отсутствие лечение – гибель в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Лечение – исключение продуктов, содержащих лактозу (молочный сахар), галактоза образуется в кишечнике при расщеплении лактозы. Болезни нарушения обмена липидов. Болезни этой группы подразделяются на: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови. Все сфинголипидозы имеют аутосомно-рецессивный тип наследования (реже – сцепленный с Х-хромосомой). Это болезни внутриклеточного накопления сфинголипидов, обусловленные дефектом ферментов, катализирующих их расщепление. Например, инфантильная амавротическая семейная идиотия Тея-Сакса (частота 1:5000). Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами клеточных мембран, в частности миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении миелиновых оболочек поражается серое и белое вещество головного мозга. Болезнь характеризуется прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений в головном мозге. Смерть наступает в 3-4 года. Нарушение обмена липидов в плазме крови обусловлено нарушениями ферментов, участвующих в их метаболизме. Липиды плазмы представляют группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов, холестерина и фосфолипидов. У больных часто развиваются ксантомы кожи, прогрессирует атеросклероз. Реальная форма лечения – ограничение количества жирных кислот в продуктах питания. Болезни стероидного обмена. Представлены адреногенитальным синдромом, который наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание с частотой 1:5000-1:67000. У девочек заболевание проявляется в форме псевдогермафродитизма, а у мальчиков – преждевременной вирилизацией. Синдром обусловлен врожденной гиперплазией надпочечников и наследственным дефектом биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников из-за снижения активности ферментов синтеза гормонов. В моче обнаруживается большие количества андрогенных 17-кетостероидов. Исходный пол определяется по половому хроматину в клетках буккального эпителия. Нарушение обмена пуринов. К таким заболеваниям относится подагра. Это аутосомно-доминантное заболевание с пенетратностью 20% у мужчин и почти полным непроявлением у женщин. Болезнь развивается в пожилом возрасте в виде отложения уратов в тканях и возникновение воспалительных реакций. Примерно у 1-2% людей имеется наследственно обусловленное асимптоматическое нарушение пуринового обмена, которое выражается в торможении обмена мочевой кислоты и повышении содержания её в организме из-за ослабленного её почечного выделения. Болезни свёртывающей системы крови. Они представлены гемофилиями А, В, С. Гемофилия А– сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обусловлено дефектом фактора 8 свертывания крови (антигемофильного глобулина). Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы. Клинически проявляется на 2-3 году жизни. Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, подкожные и внутримышечные гематомы кровотечения при травмах, наличие крови в моче. Болеют лица мужского пола. Гемофилия В– сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обусловлено дефектом фактора 9 (плазменного компонента тромбопластина). Болеют лица мужского пола. Клинические проявления также как при гемофилии А. Встречается в 10 раз реже, чем первая. Гемофилия С– аутосомно-доминантное, обусловленное резким изменением антигемофильного глобулина (фактора 8) и снижением активности фактора, необходимого для сохранения целостности стенок сосудов. Наблюдается умеренная склонность к кровотечениям. Гемоглобинопатии – заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина (Hb). Большую часть структурных вариантов Hb составляют замены отдельных аминокислот. Наиболее известной формой аномалии гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-ом положении β-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валином (НbS). Это обуславливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот SS эритроциты приобретают серповидную форму, развивается хроническая гипоксия и анемия, приводящая к смерти за счет гемолиза эритроцитов. Способность HbS переносить кислород снижается. У гетерозигот Ss содержание гемоглобина S относительно невелико. Талассемия вызывается мутацией глобинового гена, приводящей к уменьшенному содержанию глобинов или их полному отсутствию. В гомозиготном состоянии ген летален (выраженная гемолитическая анемия). Болезни обмена металлов. К этой группе болезней относят гепатолентикулярную дегенерацию (болезнь Вильсона). Это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерно накопление меди в тканях печени, мозга, почек, роговицы, повышенное выделение меди с мочой. В почечных канальцах нарушен транспорт аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты и фосфата. В результате генной мутации развивается дефицит фермента синтеза белка церруллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди в организме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление её в тканях. Заболевание проявляется в школьном возрасте. Наблюдается увеличение печени, селезенки, с нарушением их функций, а функции также ЦНС, снижение количества форменных элементов крови. Затем развивается цирроз, поражение ЦНС, снижение интеллекта. Диагностика основана на определении концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови. Гемохроматоз–болезнь депонирования железа с ежедневным накоплением в количестве 2-4 мг. Избыточное отложение гемосидерина в печени, сердце и эндокринных железах. У мужчин проявляется циррозом печени, пигментированием кожи, сахарным диабетом после 35 лет. У женщин заболевание встречается редко. Наследование в основном доминантное. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНАМАЛИЯМИ АУТОСОМ Хромосомные болезни – это группа наследственных патологических состояний, причиной которых является изменение количества хромосом или нарушение их структуры. Наиболее часто отмечаются трисомии, реже моносомии. Хромосомные болезни клинически выражаются множественными врожденными пороками развития. Они могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалии проявяться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Такая мозаика формируется следующим образом. В норме все бластомеры содержат одинаковый набор хромосом, идентичный зиготе. При нарушении расхождений хромосом в разные бластомеры попадает неодинаковое количество хромосом (один бластомер с моносомией, другой – с трисомией). При последующем дроблении возникают две клеточные линии (клоны), сохранающие особенности аномального кариотипа. Клетки, берущие начало от нормальных бластомеров будут иметь неизменный кариотип. Такое явление называют генетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Мозаицизм может быть во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться. С хромосомными болезнями рождаются 0,7% всех младенцев. Отклонения числа половых хромосом и аутосом связаны с процессом нарушения мейоза. Большинство аномалий несовместимы с жизнью. Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическим методом. Болезни, вызванные изменениями числа аутосом Трисомия по 8-ой аутосоме. У больных отмечается неглубокая умственная отсталость и физическое недоразвитие. Типичным проявлением служат удлиненность туловища, преобладание скелетных аномалий, нарушение речи, вывернутая нижняя губа – в 20% случаев. Такие больные относительно жизнеспособны и в половом возрасте могут иметь потомство. Трисомия по 13-ой аутосоме,синдром Патау – впервые был описан этим ученым в 1960 году. Частота 1:5000-1:7000. Наблюдается высокая ранняя смертность (в течение первого года жизни умирает 90% детей). Характерны тяжелые аномалии строения: расщепление твердого и мягкого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз (микрофтальмия или анофтальмия), деформированы и низко расположены ушные раковины, деформация кистей и стоп – полидактилия и синдактилия (сращение пальцев), отсутствие переднего мозга, дефекты внутренних органов. Трисомия по 18-ой аутосоме – синдром Эдвардса. Частота 1:7000. Впервые этот синдром был описан Дж. Эдвардсом в 1960 году. Такие дети рождаются у пожилых матерей (старше 45 лет).Чаще синдром встречается у девочек. Череп необычной формы: узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, деформация кистей, пальцев. Дефекты сердца, почек, легких, головного мозга. Могут дожить до года. Трисомия по 21-ой паре хромосом или синдром Дауна. Наиболее распространенная из всех аномалий. Частота встречаемости 1: 750. Характерные признаки: монголоидный разрез глаз, косоглазие, нависающая складка над верхним веком, короткий широкий нос, плоское лицо, большой, часто не умещающийся во рту язык, полуоткрытый рот. Больные маленького роста, кожа шелушится, на щеках румянец. Нередко имеются нарушения строения внутренних органов (сердца, крупных сосудов). Психически – это дебелы и идиоты. Но в отличие от других видов олигофрении у больных болезнью Дауна сохраняется эмоциональная сфера при глубоком интеллектуальном дефекте. Они иногда могут научиться читать и писать, но считать не могут. У них недоразвит головной мозг, половые железы и вторичные половые признаки. Потомства обычно не оставляют, но описано несколько случаев рождения детей у таких лиц. Средняя продолжительность жизни 25-36 лет. После 35-39 лет матери вероятность рождения больного ребенка возрастает в 10 и более раз. За последние годы частота родов с болезнью Дауна увеличилась. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ Половые хромосомы являются главными носителями генов, контролирующих развитие пола, поэтому их численные или структурные нарушения определяют разнообразные отклонения в половом развитии. Представлены трисомиями и моносомиями. Оба типа аномалий возникают при слиянии двух видов гамет – нормальной и патологической. Причиной таких аномалий является не расхождение хромосом либо при одном, либо двух делениях мейоза в процессе гаметогенеза у одного из родителей, или при ранних митотических делениях зиготы. Суммарная частота хромосомных аномалий составляет 2,6 на 1000 новорожденных. Характерной особенностью является мозаицизм. Всевозможные сочетания различных клонов клеток обуславливают разные клинические симптомы. Трисомия Х - ХХХ (47) – Рождаются девочки, часто по внешнему виду они не отличаются от здоровых. Большинство больных нормальны в физическом и умственном отношении, не отмечаются отклонения в половом развитии, способны к деторождению. Однако у части женщин с Х-трисомией может наблюдаться нарушение менструального цикла, ранняя менпауза, иногда – отсутствие менструального цикла, нерезкие отклонения в физическом развитии, интеллектуальное развитие несколько снижается. Эти женщины чаще страдают шизофренией. В соматических клетках – 2 тельца полового хроматина. Может быть и полисомия по Х-хромосоме - ХХХХ (в этом случае патология более выражена). Синдром Клайнфельтера (44+ХХY; 44+XXXY). Сюда же относятся варианты с большим числом хромосом (ХХХУ, ХХХХУ). Частота 1:400-1:500. Присутствие У-хромосомы определяет мужской пол больных. До периода полового созревания мальчики с аномальным набором хромосом мало отличаются от лиц с нормальным кариотипом. Клинические проявления появляются в период полового созревания. Наблюдается недоразвитие половых признаков: а именно, семенников, отсутствие или нарушение сперматогенеза. Отмечается развитие телосложения и оволосенения по женскому типу, умственная отсталость может быть, а может и не быть. При ХХУ – в соматических клетках одно тельце Бара. Синдром ХYY (44+ХYY). Один из вариантов полисомии половых хромосом у мужчин. Характерно: высокий рост (180-185 см), агрессивное поведение и олигофрения. Низкая и средняя норма умственного развития, наблюдается бесплодие. Описан впервые в 1962 году у фенотипически здорового мужчины. Синдром Шерешевского-Тернера (44+Х0). Частота 1:2000-1:3000. Это единственная совместимая с жизнью моносомия. Рождаются девочки. Фенотипически наблюдается низкий рост, крыловидные складки на шее, деформация ушей, уменьшенный подбородок, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие, отставание в развитии. Наблюдается недоразвитие яичников, наружных половых органов, месячные редкие и скудные, бесплодны. Рост 135-145 см, шея короткая с широкой кожной складкой. Могут наблюдаться различные пороки внутренних органов (сердца, почек и др.). Интеллект не страдает. Половой хроматин в клетках отсутствует. Данный синдром может быть вызван не только моносомией по Х-хромосоме, но и морфологическими ее изменениями (делеция плеча, кольцевые хромосомы), а также может наблюдаться мозаицизм ХХ/ХО. Одна половина клеток содержит - ХХ, другая - ХО. Хромосомные аберрации При делении короткого плеча пятой хромосомы развивается синдром «кошачьего крика». Называется так потому, что у таких детей наблюдается нарушение строения гортани, поэтому у них тембр голоса похож на мяуканье кошки. Делеция короткого плеча 11 хромосомы приводит к развитию нарушений со стороны органа зрения (катаракта, глаукома, помутнение роговицы), а также появление в детском возрасте у большинства больных нефробластомы. Почти по каждой хромосоме известны нарушения строения, приводящие к различным порокам развития. Кроме того, в настоящее время имеются сведения о том, что в ряде случаев изменение гетерохроматиновых районов хромосом (их увеличение или уменьшение) приводит к неблагоприятному фенотипическому эффекту – отражаются на плодовитости или на потомстве. Транслокация участка 21 хромосомы на 13-15 у матери или 21 на 22 у отца приводит к возникновению синдрома Дауна. |