Методы антропогенетики
 Скачать 1.9 Mb.
|
|
1 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МЕТОДЫ АНТРОПОГЕНЕТИКИ Учебное пособие Уфа 2016 2 УДК 572.1/.4.08(075.8) ББК 28.71 я 7 М 54 Рецензенты: Д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской биологии и генетики ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» МЗ РФ Р.Р. Исламов Д.б.н., старший научный сотрудник Института биохимии и генетики УНЦ РАН Г.Ф. Корытина Методы антропогенетики: учебное пособие /сост.: Г.И. Лукманова, С.М. Измайлова, Ф.Ф. Мусыргалина, К.В. Данилко, Г.М. Исхакова, Д.Н. Куватова, А.Т. Волкова, Т.В. Викторова. – Уфа: Изд-во ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2016. – 74 с. Учебное пособие подготовлено на основании рабочей программы по дис- циплине «Биология» (2015 г.), действующего учебного плана ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ (2015 г.), в соответствии с требованиями ФГОС ВО по специальности 31.05.02 – Педиатрия (утвержденный 17.08.2015 Министерством образования и науки РФ, №853). Учебное пособие предназначено для самостоятельной внеаудиторной работыстудентов и содержит информацию по основным вопросам антропоге- нетики. Издание включает теоретический материал о современных генетиче- ских методах, тестовые задания и ситуационные задачи с эталонами ответов. Рекомендовано в печать по решению Координационного научно- методического совета и утверждено решением Редакционно-издательского со- вета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. УДК 572.1/.4.08(075.8) ББК 28.71 я 7 © ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2016 М 54 3 СОДЕРЖАНИЕ Введение…………………………………………………………………..4 Цель и задачи антропогенетики…………………………………………. 5 Генеалогический метод……………………………………………………7 Цитогенетический метод………………………………………………….19 Методы генетики соматических клеток…………………………………33 Близнецовый метод……………………………………………………….34 Популяционно-статистический метод………………………………….38 Дерматоглифический метод……………………………………………….43 Биохимический метод…………………………………………………….46 Метод биологического моделирования………………………………….49 Иммуногенетический метод………………………………………………. 50 Молекулярно-генетические методы…………………………………….. 52 Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика и наследственная патология плода………… 67 Тестовые задания…………………………………………………………. 70 Рекомендуемая литература……………………………………………….. 73 4 ВВЕДЕНИЕ Одной из наиболее важных дисциплин в медицинском образовании явля- ется медицинская генетика, илиантропогенетика. Она раскрывает биологиче- ские основы наследственных заболеваний человека. Знание генетической при- роды патологии человека позволяет понять этиологию и патогенез многих за- болеваний, поставить точный диагноз, прогнозировать характер течения, во- время осуществить индивидуальное лечение. Фундаментальными проблемами антропогенетики являются: разработка новых высокоэффективных методов ди- агностики, лечения и профилактики наследственно обусловленной патологии. В последние десятилетия антропогенетика бурно развивается. Наиболь- ший прогресс отмечается в области молекулярной генетики человека. В насто- ящее время разрабатываются новые методы анализа ДНК, выявляются первич- ные дефекты генов ряда заболеваний, решаются вопросы генной инженерии и генотерапии. Достижения генетики используются при изучении проблем иммуногене- тики, трансплантации органов и тканей, онкологии, биотехнологии, гигиениче- ской оценки окружающей среды, в определении индивидуальной реакции на введение лекарств. Знания антропогенетики необходимы врачу любой специальности. Изу- чение основ антропогенетики позволит педиатру лучше понять природу проис- хождения врожденной патологии, разработать рациональный подход к диагно- стике и лечению пороков развития у детей. Данное учебное пособие содержит информацию о современных методах, используемых для изучения наследственности и изменчивости у человека. Эти знания будут востребованы в приобретении практических навыков при диагностике генетической патологии у человека. Учебное пособиенаправлено на формирование компетенций: - готовность к саморазвитию, самореализации, самообразованию, исполь- зованию творческого потенциала (ОК-1); - готовность решать стандартные задачи профессиональной деятельности с использованием информации, медико-биологической терминологии (ОПК-1); - способность выявлять у пациентов основные патологические симптомы и синдромы заболеваний (ПК-6). 5 ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ АНТРОПОГЕНЕТИКИ Антропогенетика («antropos» – от греческого человек) – раздел генетики, изучающий закономерности наследственности и изменчивости, особенности проявления признаков у человека в норме и их изменение при действии биоти- ческих, абиотических, антропогенных факторов окружающей среды. Осново- положник отечественной антропогенетики С.Н. Давиденков, разработал прин- ципы работы медико-генетических консультаций, провёл анализ наследствен- ных заболеваний человека в России, изучал проблемы диагностики и профи- лактики наследственных заболеваний нервной системы. В настоящее время генетика человека имеет ряд самостоятельных разде- лов: цитогенетика, биохимическая и молекулярная генетика, радиационная ге- нетика, иммуногенетика, фармакогенетика, популяционная генетика. Цель антропогенетики - разработка методов диагностики, лечения и про- филактики наследственной патологии человека. Предмет изучения антропогенетики - наследственные болезни, генетиче- ские факторы, обусловливающие патологию у человека. Объект изучениямедицинской генетики - человек. Человек - специфический объект для генетического анализа. Изучение генетики человека связано с большими трудностями, которые обусловлены: 1) сложным кариотипом - большое число хромосом (23 пары, 46 хромо- сом) и групп сцепления (23 и 24 у женщин и мужчин соответственно). Число генов по последним данным составляет примерно 25 - 30 тыс.; 2) поздним половым созреванием (11-13 лет у девочек и 14-16 лет у маль- чиков); 3) редкой сменой поколений (около 30 лет); 4) малого количества потомков; 5) невозможностью экспериментирования; 6) невозможностью создания одинаковых условий жизни для всех членов изучаемой семьи. Задачи антропогенетики: 1) изучение типов наследования признаков и свойств человека в ряду по- колений; 6 2) разработка методов ранней диагностики наследственной патологии пу- тем совершенствования пренатальной и экспресс-диагностики; 3) широкое внедрение медико-генетического консультирования; 4) определение локализации генов человека; 5) совершенствование и разработка новых методов генной терапии наследственных заболеваний; 6) выявление генетически опасных факторов внешней среды. Несмотря на перечисленные трудности, генетика человека изучена на се- годня лучше, чем генетика многих других организмов (например, млекопита- ющих) благодаря потребностям медицины и разнообразным современным ме- тодам исследования. Разработано большое число специальных методов изуче- ния наследственности и изменчивости у людей, позволяющих компенсировать вышеприведенные трудности. Основные методы исследования генетики чело- века, применяемые в настоящее время в отечественной медицине: генеалогический; близнецовый; популяционно-статистический; цитогенетический; генетики соматических клеток; биохимический; молекулярно-генетические; математического и биологического моделирования; дерматоглифический; иммуногенетический. 7 ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД Генеалогический метод(от слова «гене- алогия» - учение о родословных) был введен в 1883 г. сэром Ф. Гальтоном (рис. 1). Родо- словная– это схема, отражающая родственные связи между членами одной семьи. Генеалоги- ческий метод основывается на построении ро- дословных и прослеживании передачи опре- деленного признака или болезни среди близ- ких и дальних, прямых и непрямых родствен- ников, то есть в ряду поколений. Рис. 1. Сэр Фрэнсис Гальтон (1822 г.-1911 г.) Правила составления родословных Человек, с которого начинается составление родословной называется пробандом. Родные братья и сестры пробанда называются сибсами. Дети, у ко- торых общая мать, но разные отцы, называются единоутробными, а у которых общий отец, но разные матери – единокровными сибсами. Если в семье имеются дети от разных браков, причем, у них нет кровного родства, то их называют сводные (например: дети от первого брака матери и отца). Построение родословного древа начинают с самого старшего поколения. Каждое поколение располагают в отдельной строке, и обозначают римской цифрой. Все члены семьи должны располагаться по поколениям строго в один ряд. В родословной арабскими цифрами нумеруют слева направо всех членов одного поколения. Поэтому все члены родословной имеют свой номер, состоящий из рим- ской и арабской цифр. Обычно родословная составляется по одному признаку или одному забо- леванию. Родословная должна иметь легенду, т.е. пояснение или анамнез. При составлении родословных используют стандартные обозначения (рис. 2). 8 Рис. 2. Система символов родословной по Г. Юсту Медико-генеалогический метод позволяет установить: 1) наследственный характер признака; 2) тип наследования; 3) зиготность лиц в родословной; 4) пенетрантность гена, 5) вероятность рождения ребенка с данной наследственной патологией. Этапы анализа генеалогического древа: 1) сбор данных о наличии анализируемого признака у кровных родствен- ников обследуемого в трех и более поколениях (анамнез, легенда); 2) построение родословного древа с использованием символики; 3) анализ; 4) заключение. Методика составления родословных 1. Родословное древо начинают составлять с пробанда. Символ пробанда, в зависимости от пола (квадратик или кружок), обозначается стрелкой. От про- банда начинают располагать остальных членов родословной. 2. Сначала размещают символы родных братьев и сестер пробанда в по- рядке их рождения, слева направо, соединяя «графическим коромыслом»: 9 3. Затем выше линии пробанда указывают родителей, соединяя их графи- ческим обозначением знака брака, проводят линию, соединяющую с «коромыс- лом» пробанда: 4. В ряду поколения родителей располагают символы их братьев и сестер с супругами, родственников супругов в соответствии со степенью родства: 5. Выше родителей изображаются поколения бабушек и дедушек, их бра- тьев и сестер; 6. Ниже линии пробанда указываются, если есть, его дети и племянники, соединенные соответствующим образом с линией их родителей; 7. Если в семье несколько не связанных между собой наследственных за- болеваний, то составляют родословные для каждой патологии отдельно; 8. После составления родословного древа начинают генеалогический анализ. Анализ родословной включает: определение типа наследования признака (аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой доминантное, сцепленное с Х-хромосомой рецессивное, голандрическое); по возможности указывают генотипы всех членов родословной; выявляют наличие взаимодействия аллелей генов; определяют вероятность рождения ребенка с исследуемой наслед- ственной патологией. На основании проведенного анализа прогнозируют вероятность проявле- ния патологии у потомства. 10 Применение генеалогического метода показало, что при кровнородствен- ном браке значительно возрастает вероятность появления в потомстве заболе- ваний с рецессивным типом наследования, врожденных аномалий, мертворож- дений. Это определяется тем, что у родственников чаще встречаются рецессив- ные аллели генов одного наследственного заболевания и в браке носителей это- го аллеля вероятность гомозиготного рецессивного генотипа составляет 25%. Пример: наследование гемофилии в царских домах Европы (рис. 3). Рис. 3. Наследование гемофилии в царских домах Европы. Используя генеалогический метод, были определены типы наследования многих признаков у человека. Аутосомно-доминантный тип наследования признаков у человека: 1) заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации); 2) ген, отвечающий за признак локализуется в аутосомной хромосоме; 3) признак встречается в родословной часто, практически во всех поко- лениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек; 4) если признак есть у одного из родителей, то этот признак проявится либо у всего потомства (при гомозиготном генотипе), либо у половины (при ге- терозиготном генотипе); 5) аутосомно-доминантный признак, проявляется как в гомозиготном, так и гетерозиготном генотипе (при 100% пенетрантности); 6) риск рождения больного ребенка, при наличии одного больного роди- теля (или обоих) с гомозиготным генотипом составляет 100%; 11 7) риск рождения больного ребенка составляет 75%, если оба родителя больны и имеют гетерозиготный генотип; 8) риск рождения больного ребенка составляет 50%, при наличии одного больного родителя с гетерозиготным генотипом. По аутосомно-доминантному типу наследуются возможность свертывать язык в трубочку (рис. 4), полидактилия (увеличенное количество пальцев) (рис. 5), брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фа- ланг на пальцах), раннее облысение, сросшиеся пальцы, катаракта (помутнение хрусталика глаз), хрупкость костей, ахондроплазия (карликовость), глаукома (повышение внутриглазного давления), синдром Марфана (недоразвитие со- единительной ткани), врожденный вывих бедра, подагра и многие другие. Рис. 4. Доминантный признак - способность свер- тывать язык в трубочку (1) и рецессивный – отсут- ствие этой способности (2) Рис. 5. Наследование полидактилии. Доминантный признак – полидакти- лия, рецессивный – нормальное ко- личество пальцев. Пример родословной саутосомно-доминантным типом наследования (рис. 6): Рис. 6. Аутосомно-доминантный тип наследования катаракты. 12 Аутосомно-рецессивный тип наследования признаков у человека: 1) признак может проявиться у детей, даже если родители не имеют это- го признака; 2) если родители гетерозиготные носители одного и того же мутантного рецессивного аллеля гена, то в потомстве: 50% детей - фенотипически здоровы, но являются носителями мутантной аллели гена; 25% - получат рецессивную аллель от обоих родителей, и будут страдать наследственным заболеванием (гомозиготы); 25% - будут здоровы фенотипически и генотипически; 3) признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто и у девочек, и у мальчиков; 4) при аутосомно-рецессивном типе наследования заболевание может прослеживаться через одно или несколько поколений, в родословной наблюда- ется наследование по горизонтали; 5) в случае кровнородственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной. По аутосомно-рецессивному типу наследуются альбинизм, рыжие воло- сы, галактоземия (см приложение 1), муковисцидоз, фенилкетонурия (ФКУ), галактоземия, акаталазия, алькаптонурия, болезнь Вильсона (гепато- церебральная дистрофия), цистинурия, болезнь Тея-Сакса, талассемия и другие. Пример родословной саутосомно-рецессивным типом наследования (рис. 7): Рис. 7. Аутосомно-рецессивное наследование фенилкетонурии Наследование, сцепленное с полом Наследование, сцепленное с полом – это наследование генов, локализо- ванных в половых хромосомах. Х-сцепленный доминантный тип наследования признаков у человека: 1) наследование определено расположением гена в Х-половой хромосоме; 13 2) признак в два чаще встречается у лиц женского пола; 3) если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет про- являться, а у сыновей нет; 4) если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола (он может проявляться и у девочек, и у мальчиков). Заболевания, которые наследуются Х-доминантно: фосфатдиабет (неса- харный диабет), дефект зубной эмали, витамин Д-резистентный рахит. Пример родословной сХ-доминантным типом наследования (рис. 8). Рис. 8. Х-доминантное наследование витамин Д-резистентного рахита Х-сцепленный рецессивный тип наследования признаков у человека: 1) наследование определено расположением гена в Х-половой хромосо- ме признак чаще встречается у лиц мужского пола; 2) чаще признак проявляется через поколение; 3) если оба родителя здоровы, но мать гетерозиготна, то признак прояв- ляется у 50% сыновей; 4) если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака мо- гут быть лица мужского и женского пола с вероятностью 25%. По Х-сцепленному рецессивному типу наследуются: гемофилия, дальто- низм, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (фермента метаболизирующе- го многие лекарства), мышечная дистрофия Дюшена, ихтиоз («рыбья» кожа) и другие. Пример родословной сХ-сцепленным рецессивным типом наследования (рис. 9). 14 Рис. 9. Х - сцепленное рецессивное наследование дальтонизма Y-сцепленный (голандрический) тип наследования признаков у человека: 1) обусловлен локализацией гена в Y - половой хромосоме; 2) признак встречается исключительно у лиц мужского пола; 3) отец передает признак всем сыновьям. В настоящее время идентифицировано около ста генов, локализованных в Y – половой хромосоме. Большинство из них определяют развитие организма по мужскому типу. В Y хромосоме находятся гены, детерминирующие развитие семенников, отвечающие за сперматогенез, контролирующие интенсивность роста конечно- стей и формирование зубов, определяющие характер оволосения. Мутации некоторых из этих генов приводят к развитию рака яичек, про- статы, повышенной волосатости края ушной раковины (рис. 10), перепончатой складки между пальцами. Рис. 10. Родословная Y-сцепленного наследования гипертрихоза края ушной раковины 15 |