лекции. 1ЛЕКЦИИ. Методы исследования в клинике нарушений психофизич развития Содержание лекции
 Скачать 78.74 Kb.
|
|
4 Резистентность к терапии Прочитать и выделить основные черты... Устойчивость к терапии не имеет абсолютного характера. По мере разработки методов этиопатогенетического лечения все больше наследственных болезней будет переходить в разряд излечимых. Новые данные в отношении патогенеза многих генетически обусловленных форм умственной отсталости были получены благодаря достижениям молекулярной биологии, позволяющим осуществить диагностику заболевания на уровне первопричины — дефекта ДНК. Уже разработаны методы прямой ДНК-диагностики для целого ряда нервно-психических заболеваний, обусловливающих сложную или осложненную структуру дефекта, например, таких, как синдром Леша — Нихана, фенилкетонурии и других. К настоящему времени сцепление с полиморфными фрагментами ДНК установлено для целого ряда сложных и осложненных дефектов, сочетающихся с умственной отсталостью. Большинство из них наследуется по Х-сцепленному типу. К ним относится синдром умственной отсталости с фрагильной Х-хромосомой и многие другие. Достижения молекулярной генетики изменили представления о стабильности генетического материала. Повышенная радиочувствительность хромосом показана, в частности, при всех цитогенетических вариантах синдрома Дауна, что открывает новые возможности для разработки патогенетической терапии. В настоящее время проводятся исследования, направленные на коррекцию наследственных заболеваний, проявляющихся в виде различных форм сложных дефектов и связанных с нестабильностью хромосом. Этиопатогенетическая коррекция связана с разработкой методов выделения и клонирования генов, контролирующих процессы репарации наследственного материала, и последующим введением их в клетки. Патогенетическое направление подобного воздействия имеет своей целью снижение уровня эндогенных факторов, способствующих повреждению генетического материала. В этом отношении изыскиваются методы, направленные на устранение действия свободных радикалов, генерирующих повреждения. ГЕННЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ В КЛИНИКЕ НАРУШЕНИЙ ПСИХИЧЕСКОГО РАЗВИТИИ Содержание. 1. Генные болезни. 2 Хромосомные болезни. Ключевые слова: болезнь, синдром, наследственность, ген, хромосом, аберрация, аутосомно-рецессивный тип наследования, аутосомно-доминантный тип наследования, Х-сцепленный тип наследования. Целиизадания изучаемого раздела. Успешное изучение раздела позволяет: иметь представлениео различиях генных и хромосомных нарушениях в клинике нарушений психического развития; знатьосновные причины генных и хромосомных нарушений, типы наследования, виды хромосомных перестроек, признаки хромосомных и генных болезней; уметьвыявлять признаки заболеваний с наследственной предрасположенностью. 1. Генные болезни. Запишите Генные болезни — это разнородная по клиническим проявлениям, этиологии и патогенезу группа заболеваний, наследующихся в соответствии с законами Менделя. В основе генных заболеваний лежат мутации одного гена. В связи с этим такие болезни называют также моногенными, менделирующими и монофакторными. В настоящее время известно более 4500 генных болезней. Они выявляются у 4,2—6,5% новорожденных. На их долю приходится 8—10% в структуре общей смертности детей до пятилетнего возраста. Прочитайте и выделите основные черты.... Генные (точковые) мутации разнообразны. К ним относятся делеции, инсерции (вставки), экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов, нарушения сплайсинга (процесса созревания мРНК), миссенс и нонсенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в белке или остановке синтеза белка. Каждая из подобных мутаций может быть причиной наследственной болезни. В некоторых случаях в одном и том же гене можно обнаружить все вышеперечисленные мутации, любая из которых приводит к одной и той ясе генной болезни. Таким примером может служить фенил-кетонурия, клинические проявления, которой могут быть обусловлены по крайней мере мутациями 30 различных локусов. В гене муковисцидоза таких мутаций более 300, что обусловливает высокую частоту данного заболевания. С другой стороны, мутации в пределах одного гена могут вызывать различные болезни. Генные мутации могут нарушать функции структурных, транспортных, эмбриональных белков и белков-ферментов. Такие мутации, приводящие к наследственным болезням, называют патологическими. Клинические симптомы патологических мутаций могут выявляться в различные периоды онтогенеза, однако в своем большинстве возраст реализации подобной мутации не превышает 20 лет. Лишь около 10% генных болезней развивается в более старшем возрасте. Около 25% всех случаев моногенных болезней являются врожденными. Сходная клиническая картина может выявляться при мутациях разных генов (генокопирование) и при воздействии экзогенных (внешних средовых) факторов (фенокопирование). Если же мутантный генотип не проявляется благодаря внешним воздействиям, например, лечебным мероприятиям, то такой феномен называют нормокопированием. Общепринятой классификации генных болезней не существует. Исходя из генетического принципа выделяют генные болезни с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным рецессивньм, Х-сцепленным доминантным, У-сцепленным и митохондриальным типами наследования. Тип наследования генного заболевания зависит от локализации патологической мутации на аутосоме или половой хромосоме, от ее доминантности или рецессивности, а также от того, где она возникла: в ядерной ДНК или митохондриальной. Примерами заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут служить синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, нейрофиброматоз Реклингаузена, нижнечелюстной дизостоз. К аутосомно-рецессивным болезням относятся, например, муковисцидоз, большинство врожденных дефектов обмена, синдром Ушера, синдромы Лоуренса—Муна и Барде —Бидля. К Х-сцепленным доминантным-витамин Д-резистентный рахит, орфаци-дигитальный синдром, синдром недержания пигмента Блоха-Сульцбергера, синдром Ретта. По Х-сцепленному рецессивному типу наследуются синдром Мартина—Белла, гемофилия А и Б, дальтонизм. Патологические мутации, возникающие в У-хромосоме, чаще всего затрагивают формирование семенников или сперматогенез. Такие мутации редко наследуются, т.к. приводят к нарушению фертильности индивида. Закономерности данного типа наследования можно проследить на примере мутации, определяющей признак «волосатые уши». Выделяют генные болезни с установленным первичным дефектом (примерно 9—10% всех случаев) и болезни с неустановленным первичным дефектом. На долю последних приходится более 90% всех случаев. Запишите.... Специалисту в области коррекционной педагогики и психологии необходимо знать признаки генных болезней у детей младшего возраста. Это будет способствовать раннему распознаванию, направлению на медико-генетическое консультирование и разработке адекватных методов медико-психолого-педагогической коррекции, лечения и профилактики отклонений в развитии. На первом году жизни показанием на направление на медико-генетическое консультирование и лабораторную диагностику является задержка психомоторного и физического развития, если она сочетается с судорожными припадками и признаками психической деградации в первые месяцы жизни. Настораживающими факторами являются также необычный запах мочи и тела ребенка, желтуха, рвота, мышечная гипо- или гипертония в сочетании с судорогами и комой. Такие состояния могут наблюдаться при врожденных нарушениях обмена. Если нет экзогенных причин, то на энзимопатическую природу болезни могут указывать диарея и гипотрофия у ребенка с задержанным физическим и психомоторным развитием, а также увеличение печени и/или селезенки. На втором году жизни важно обратить внимание на анамнестические данные, свидетельствующие о прогредиентном характере страдания с постепенной утерей ранее приобретенных навыков после периода нормального развития. Во всех случаях должно настораживать наличие у ребенка психического недоразвития без какой-либо причины, а также в сочетании с задержкой физического развития, гротескной внешностью, тугоподвижностью суставов, гидроцефально-гипертензионным синдромом, помутнением роговицы, прогрессирующим снижением слуха, катарактой, поражением почек, подвывихом хрусталика, изменением структуры волос, увеличением печени и селезенки. Такие симптомы характерны для болезней накопления. Следует также обратить внимание на детей с эпилептическими припадками, признаками интоксикации, рвотой, диареей, алалией. Признаками ферментативной недостаточности могут быть также гипертрофия без видимой причины, непереносимость отдельных продуктов питания и нефролитиаз (мочекаменная болезнь). К важнейшей особенности генных болезней относятся их клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность. Суть генетической гетерогенности заключается в том, что разные мутации могут сопровождаться сходными фенотипическими проявлениями, что затрудняет клиническую диагностику. Например, глухота может быть связана с различными доминантными, рецессивными и Х-сцепленными мутациями. Суть клинического полиморфизма состоит в том, что мутации в одном и том же локусе могут приводить к различным по тяжести формам болезни. Например, миопатия Дюшенна (тяжелая форма) развивается при полной блокаде синтеза дибрефина, а миопатия Беккера (легкая форма) — при частичной. Распространенность генной болезни считается высокой, если ее частота среди новорожденных превышает 1 : 10 000, низкой, если данный показатель опускается до 1 : 100 000 новорожденных. К наиболее частым относятся примерно 15 генных болезней. Сюда относятся, в частности, фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, синдром Мартина—Белла, муковисцидоз, миодистрофия Дюшенна—Беккера, нейрофиброматоз (тип I и тип II) и др. К редким генным болезням относятся ахондроплазия, тирозинемия (тип I), лейциноз, или болезнь «кленового сиропа». 2 Хромосомные болезни. Клиническое изучение хромосомных болезней, или синдромов, началось задолго до установления их этиологии. Еще в 1866 г. английский врач Джон Лангдон Даун описал специфическую форму патологии, получившую впоследствии название болезни Дауна. Синдром Шерешевского—Тернера описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и Г.Тернером в 1938 г. Синдром Клайнфелтера впервые описан Г.Клайнфелтером в 1942 г. Качественно новый этап в развитии медицинской генетики начался в 1959 г., когда была установлена причина вышеперечисленных болезней. Благодаря интенсивным цито-генетическим исследованиям в 60-х годах была доказана хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития. Число описанных типов хромосомных перестроек в настоящее время приближается к 1000, но только немногим более 100 из них имеют клинически очерченную картину и называются хромосомными болезнями (синдромами). Запишите.... Хромосомные болезни, или синдромы, — это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект — различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения. Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы: 1) неспецифические, т.е. такие, как выраженная умствен- ная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями; 2) признаки, характерные для отдельных синдромов; 3) патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика». Прочитайте и выделите основные черты... Хромосомные синдромы не подчиняются менделевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей. Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней обусловлена наличием у здорового родителя робертсоновской транслокации либо сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя или более хромосомами и инверсий. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 0,7—0,8% среди новорожденных. Частота хромосомных перестроек у эмбрионов значительно выше. Предполагается, что 30—40% оплодотворенных яйцеклеток погибают на стадии зиготы-бластоцисты (первые недели после оплодотворения), т.е. до имплантации. В первом триместре беременности хромосомные перестройки отмечаются у 50% спонтанных абортов, во втором триместре их число снижается до 25—30%, а после 20-й недели — до 7%. Таким образом, большая часть хромосомных мутаций прекращает развитие зародыша на ранних стадиях беременности, приводя к спонтанным абортам. Лишь сравнительно небольшое число хромосомных аномалий сбалансировано и не сопровождается выраженной патологией развития. В последние годы в связи с совершенствованием цитогенетических методов исследования установлена хромосомная этиология целого ряда клинических синдромов с неясной этиологией (группа болезней, в этиологии которых могут играть роль микроаберрации хромосом). К этой группе относятся синдромы Ангельмана, Прадера—Вилли, Ди Георге (Ди Джорджа), Гидеона, Корнелии де Ланге, Беквита—Видемана, миодистрофия Дюшенна—Беккера, нейрофиброматоз и др. Классификация хромосомных болезней основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла мутация, унаследованном или спорадическом характере болезней. Частота различных хромосомных синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится 95% всех случаев (из них 75% представлено синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь 5% всех случаев. Тяжесть клинической картины при аномалиях хромосом зависит от величины хромосомного дисбаланса. Поэтому полные трисомии встречаются реже, чем частичные. Полные трисомии по крупным хромосомам среди живорожденных вообще не обнаружены, как и моносомии по аутосомам. Чем больше в хромосоме гетерохроматина, тем больше вероятность обнаружения перестроек с вовлечением этой хромосомы среди живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомии по хромосомам 8, 9, 13, 18, 21, X, У. Клинические проявления при аномалиях Х-хромосом и У-хромосом значительно легче переносятся организмом, чем аутосомные перестройки. Это связано с тем, что У-хромосома почти полностью состоит из генетически неактивного гетерохроматина, а в случае Х-хромосомы имеется механизм компенсации дозы (лайонизация). Все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются, превращаясь в гетерохроматические и поздно реплицирующиеся тельца Барра. Вероятность обнаружения аномалий половых хромосом достаточно высокая. ХРОМОСОМНЫЕ СИНДРОМЫ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ Содержание 1 Этиология хромосомных болезней на модели синдрома Дауна К наиболее распространенным заболеваниям с количественным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет лишней хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, или синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700 рождений. У детей с таким заболеванием отмечаются характерные черепно-лицевые аномалии: уплощение затылка, эпикант, монголоидный разрез глаз, короткий нос, большой высунутый язык, деформированные ушные раковины, короткие и широкие пальцы, поперечная складка ладони. Для синдрома Дауна характерны мышечная гипотония и психическое недоразвитие. Кроме того, при синдроме Дауна часто встречаются пороки развития внутренних органов (сердца, желудочно-кишечного тракта и др.). Риск рождения ребенка с болезнью Дауна повышается с возрастом матери из-за увеличения вероятности нерасхождения хромосом: если у матери до 20 лет частота рождения таких детей составляет 0,003%, то у матерей старше 45 лет — более 4%. Клинически синдром Дауна был описан в 1866 г. Его генетическая природа была расшифрована значительно поз-лее в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в кариотипе этих больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна — транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное — 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована (перемещена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.  Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию. В настоящее время изучается этиопатогенез болезни Дауна, и в том числе механизмы развития специфического фенотипа. Во всех исследованиях подчеркивается роль повышения возраста матери в частоте рождения детей с трисомией 21, что показано в таблице 7. Таблица 7 Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери (по АС. Колоскову)
|