Методические разработки
 Скачать 2.11 Mb.
|
|
5.6.3. Паратиреоидный гормон и кальцитонин Паратиреоидный гормон (ПТГ) синтезируется в паращитовидных железах. Главным фактором, контролирующим секрецию ПТГ, является концентрация ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. Этот гормон вызывает множество изменений в почке, но главным его эффектом является снижение реабсорбции фосфатов и повышение реабсорбции кальция. Фосфатурический эффект осуществляется при действии ПТГ на проксимальные канальцы и зависит от реабсорбции натрия. Этот процесс обусловлен изменением активности аденилатциклазы, сопряженной с рецепторами ПТГ в канальцах. ПТГ также снижает клиренс ионов кальция и магния, воздействуя на реаб-сорбцию кальция в проксимальных канальцах. Фосфатурия, вызываемая повышением секреции ПТГ паращитовид-ными железами, может способствовать образованию фосфатных камней в почках. Вторичный гиперпаратиреоз наблюдается при хронической почечной недостаточности. При этом значительно повышается уровень иммунореактивного ПТГ в ответ на задержку фосфатов и потерю кальция при уремии. Кальцитонин секретируется главным образом клетками щитовидной железы. Он является пептидом, состоящим из 32 аминокислотных остатков. Этот гормон вызывает натрийурез, фосфатурию и увеличивает выведение кальция. Кальцитонин секретируется в ответ на увеличение содержания кальция в плазме. 3.2.4. Катехоламины Действие катехоламинов на почку осуществляется через α--адренергические рецепторы и β1- и β2-адренорецепторы. Главные, наиболее хорошо изученные эффекты заключаются в вазоконстрикции и стимуляции высвобождения ренина клетками юкстагломерулярного аппарата. Вазоконстрикция в почках обусловлена активацией α-адренорецепторов и ингибируется антагонистами этих рецепторов. Адреналин и норадреналин снижают эффективный почечный плазмоток. Дофамин в небольших дозах увеличивает внутрипочечный кровоток, в больших — угнетает. 5.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОЧКАМИ Почки ответственны за выделение не только естественных метаболитов, но и целого ряда лекарственных средств и продуктов их распада. Большинство лекарственных веществ, выделяемых почками, фильтруются в клубочках и затем либо совсем не реабсорбируются, либо реабсорбируются частично. Ряд веществ активно секретиру-ется клетками проксимальных канальцев. Клубочковой фильтрации подвергаются все вещества, имеющие молекулярную массу не более 5000. Степень клубочковой фильтрации зависит также от того, насколько препарат связан с сывороточными протеинами. Более свободно проникают через клубочковую мембрану препараты, находящиеся в плазме в свободном состоянии. Большинство лекарственных препаратов являются слабыми электролитами и находятся в организме в неионизирован-ном состоянии. Эти жирорастворимые препараты метаболизируются до водорастворимых дериватов, обладающих менее выраженной фармакологической активностью или вообще неактивных. Некоторые препараты частично растворяются в липи-дах и находятся в высокоионизированном состоянии при нормальных показателях рН. Они элиминируются главным образом с мочой в неизмененном виде. Длительность их действия в значительной степени зависит от функции почек. К таким препаратам относятся четвертичные аммонийные основания, ганглиоблокаторы, не-деполяризующие мышечные релаксанты, многие антибиотики, производные бензо-диазепина, сердечные гликозиды и др. Около 80 % профильтровавшейся в клубочках жидкости реабсорбируется в проксимальных канальцах, что приводит к уменьшению объема жидкости и к повышению концентрации молекул препарата почти в пять раз. Вследствие этого в лежащих ниже сегментах канальцев происходит пассивная реабсорбция путем простой диффузии. Эпителий канальцев является для молекул лекарственных веществ ли-пидным барьером, способствующим быстрой диффузии неионизированных жирорастворимых лекарств и препятствующим проникновению водорастворимых ионизированных препаратов или их метаболитов. Жирорастворимыми являются лишь неионизированные формы и только они способны реабсорбироваться путем пассивной диффузии. Увеличение диуреза может повысить почечную элиминацию препаратов, подвергающихся пассивной реабсорбции, поскольку возрастает объем мочи в просвете канальца и соответственно уменьшается концентрационный градиент. Некоторые лекарственные вещества и органические кислоты активно секретиру-ются специальными транспортными системами проксимальных канальцев. Эти системы для некоторых веществ настолько активны, что даже при низкой концентрации препарата в крови, например, пара-аминогипуровой кислоты (ПАГ), происходит полное очищение плазмы крови за один пассаж через почки. К веществам, выделяемым почками путем канальцевой секреции относятся: кислоты — ПАГ, салициловая, оксаловая, бутадион, индомета-цин, диодраст, антибиотики пенициллино-вой группы, сульфаниламиды, дихлотиа-зид, метотрексат, глюкурониды; основания — холин, гистамин, гексаметоний, пентамин, новокаин, новокаинамид. Многие анестезиологические препараты относятся к группе липофильных соединений, распадающихся в организме до гидрофильных метаболитов и лишь частично выделяющихся почками в неизмененном виде. К ним относятся барбитураты короткого действия (тиопентал-натрий), производные бензодиазепина (диазепам, нитразепам, флюнитразепам), кетамин, дро-перидол, опиаты и местные анестетики. Лишь 2,5 % введенной дозы кетамина выделяется почками в неизмененном виде, 19 % экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов, остальная часть метаболитов в конъюгированном виде выделяется печенью. Диазепам выделяется почками в неизмененном виде в незначительном количестве (около 1 % введенной дозы), 30 % препарата экскретируется с мочой в виде метаболитов, одним из которых является фармакологический дериват окса-зепам, преимущественно выделяемый почками, что при сниженной функции последних может привести к кумуляции окса-зепама при повторных введениях диазепама. Дроперидол и фентанил также относятся к липофильным соединениям, которые вначале подвергаются биотрансформации, а затем выводятся почками из организма. 75 % метаболитов дроперидола выделяется с мочой, 25 % — с желчью. Около 60 % фентанила выводится почками в виде метаболитов, 40 % — выделяется печенью. Недеполяризующие мышечные релаксанты (павулон, ардуан) в связи с их гид-рофильностью, а следовательно — сильной ионизированностью, выделяются почками преимущественно в неизмененном виде (80 %) и лишь незначительная часть (5 %) выводится печенью, 15 % введенной дозы выделяется почками в виде метаболитов. Многие антибиотики выделяются преимущественно почками, однако степень их экскреции различна. Препараты группы пенициллина экскретируются в количестве 60 — 85 % введенной дозы, причем 40 — 70 % — в активной форме, 30 —50 % — в неактивной. Большая часть препаратов выделяется путем активной канальцевой секреции. Натриевая соль ампициллина выделяется главным образом путем клу-бочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полу выведения препарата в норме составляет 0,4 — 0,5 ч. Препараты группы аминогликозидов, в частности гентамицин, почти полностью выделяются почками, однако эти препараты не секретируются канальцами, а только фильтруются в клубочках. Период полувыведения гентамицина составляет 2,5 ч. Антибиотики цефалоспоринового ряда в разной степени связываются с протеинами плазмы крови и выделяются из организма преимущественно через почки в неизмененном виде. Цефуроксим (зинацеф) связывается с белками крови (от 35 % до 50 %) в зависимости от способа введения. Препарат не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения цефуроксима при внутривенном введении составляет 70 мин, 80 % введенной дозы выводится почками в течение первых шести часов. Он не обладает нефротоксическим действием, однако в сочетании с салуретиками (лазикс) или аминогликозидами ухудшает функцию почек. При снижении клиренса кре-атинина дозы препарата должны быть соответственно уменьшены. Цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) относится к цефалоспоринам третьего поколения. Он активно связывается с белками сыворотки крови, особенно с альбумином (от 80 до 95 % введенной дозы). Время полувыведения цефтриаксона составляет 6 —8 ч, что значительно превышает аналогичный показатель у других цефалоспоринов, поэтому его можно вводить один раз в сутки. Он имеет двойной путь выведения: с мочой выделяется 40 — 60 % неизмененного препарата, остальная часть экскретируется печенью. Особенность фармакокинетики цефтриаксона заключается в том, что при поражении одного из органов (почек или печени) увеличивается клиренс препарата по альтернативному пути. Почечная экскреция способствует высокой концентрации препарата в моче, что позволяет эффективно лечить инфекции мочевого тракта. Печеночная фракция цефтриаксона обеспечивает достаточную концентрацию препарата в желчи, что позволяет проводить терапию инфекций желчных путей. Тиенам — антибиотик широкого спектра действия из группы карбопенемов — подобно цефалоспоринам выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Дозы и интервалы между внутривенными введениями препарата находятся в корреляционной зависимости от скорости клубочковой фильтрации (клиренса креа-тинина). Меронем (меропенем), как и тиенам, относится к группе карбопенемов. Механизм экскреции препарата с мочой аналогичен таковому у тиенама. Период полувыведения меронема почками составляет один час. В течение 12 ч происходит полное очищение организма от антибиотика. При снижении клиренса креатинина доза пропорционально уменьшается, а интервал между введениями — увеличивается. При почечной недостаточности возможна кумуляция антибиотиков этой группы. Препараты из группы фторхинолонов (офлоксацин, норфлоксацин, ципрофло-ксацин и др.) выделяются почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полувыведения увеличивается при уменьшении клиренса креатинина, поэтому при снижении функции почек увеличивается интервал между приемами препаратов. При почечной недостаточности возможна кумуляция препаратов из этой группы. Фосмицин — новый антибиотик широкого спектра действия, после внутривенного введения циркулирует в крови в несвязанном виде (лишь 2,1 % препарата связывается с протеинами) и не подвергается метаболизму. Он почти полностью выводится почками в неизмененном виде, однако механизм экскреции с мочой недостаточно изучен. Период полного очищения организма от антибиотика составляет 10—11 ч после начала внутривенной инфузии 1 —2 г препарата. Клиренс. В клинической практике для оценки функций почек используют такой показатель, как клиренс. Клиренс вещества эквивалентен объему плазмы, полностью очищенной от этого вещества за единицу времени. Важное значение имеет клиренс тех веществ, которые выделяются путем клубочковой фильтрации (инулин, эндогенный креатинин) или посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (ПАГ, диодраст). В первом случае клиренс является мерой клубочковой фильтрации, во втором — мерой эффективного почечного плазмотока. В нормальных условиях клиренс инулина составляет 125 мл/мин, эндогенного креатинина — 127 мл/мин (80-180 мл/мин), клиренс ПАГ колеблется в пределах 650 ± 160 мл/мин. Измерения клиренса можно проводить для любых веществ, в частности, с целью определения периода полувыведения лекарственных средств. Важно также знать, как этот период изменяется при заболеваниях почек. Клиренс эндогенного креатинина является главным критерием дозирования лекарственных средств при различных функциональных состояниях почек. 3.2.8. ДИУРЕЗ И ДИУРЕТИКИ Увеличение диуреза обуславливается двумя причинами: уменьшением проницаемости канальцевой стенки для воды или усилением экскреции растворенных веществ и воды, необходимой для их растворения. Хотя теоретически действие диуретиков может осуществляться путем либо увеличения клубочковой фильтрации, либо снижения реабсорбции в канальцах, практически механизм действия всех широко используемых препаратов этой группы реализуется путем воздействия на канальцы. В большинстве случаев диуретики снижают реабсорбцию натрия, поэтому такие препараты называют еще натрий-уретиками. Одним из путей повышения диуреза является введение веществ, свободно фильтрующихся в клубочках и нереабсорбиру-ющихся ни в одном из сегментов системы канальцев. Такие вещества известны как осмотические диуретики (маннитол, сор-. битол). Диуретические препараты могут воздействовать на различные отделы нефрона. По локализации действия на отдельные сегменты канальцев диуретики подразделяют на:
а) блокаторы натриевых каналов (амилорид, триамтерен); б) антагонисты альдостерона (спиронолактон, верошпирон). Эти диуретики из вестны как калийсберегающие препараты. В клинических условиях приходится применять два или больше диуретиков различных классов. Этим можно уменьшить нежелательные изменения баланса электролитов (например, амилорид добавляют для снижения потери калия, кислот и магния). Целесообразность использования комбинации диуретических препаратов определяется необходимостью увеличить на-трийурез в тех случаях, когда развивается устойчивость к диуретикам. Достичь мощного диуреза можно путем комбинирования «петлевых диуретиков» с тиазидными препаратами, а также с ка-лийсберегающими, действующими на уровне конечной части дистальных сегментов канальца. Одним из показаний к применению диуретиков является развитие отечного синдрома при таких заболеваниях, как острая сердечная недостаточность с отеком легких, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени с асцитом и нефротичес-кий синдром. Отеки при хронической почечной недостаточности (ХПН) резистентны к тиазидам из-за низкой скорости клу-бочковой фильтрации. Таким больным требуются высокие дозы «петлевых диуретиков», при этом противопоказано применение калийсберегающих средств. Комбинация салуретиков (лазикс) с осмодиуретиками (маннитол) используется для лечения больных в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности (ОПН). Осмодиуретики применяются также при лечении отека мозга. Диуретики нашли широкое применение для профилактики и лечения артериальной гипертензии. Однако как препараты для монотерапии они утратили свое значение и используются главным образом в качестве одного из компонентов гипотензивной терапии. Известно, что тиазидные диуретики влияют на обменные процесы в клеточных мембранах артериол, уменьшая набухание и приводя к снижению ре-зистентности периферических сосудов. Калийсберегающие тиазидные диуретики целесообразно назначать больным гипертонической болезнью в сочетании с остео-порозом. При тяжелой артериальной гипертензии на фоне почечной недостаточности требуются высокие дозы «петлевых диуретиков» для уменьшения объема внеклеточной жидкости. При лечении диуретиками следует проводить электролитный мониторинг с целью избежания побочных гидроионных нарушений. Диуретики нельзя применять произвольно или по несоответствующим показаниям, например, с целью уменьшения массы тела или устранения обычного периферического отека. 5.9. МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Мочекаменная болезнь является полиэтиологическим заболеванием. В патогенезе камнеобразования основным элементом являются канальцевые поражения (дистрофия эпителия), вследствие чего происходят изменения в белковом и поли-сахаридном обменах почки, что при дополнительных условиях приводит к образованию микролитов, каждый из которых может стать ядром (матриксом) для образования мочевого конкремента. Главным условием для образования камня является перенасыщение мочи соединениями, способными к кристаллизации. Почечные камни различны по составу и структуре. Все камни мочевых путей состоят из двух компонентов: кристалла (или кристаллоподобной структуры) и матрик-са. Соотношение между кристаллоидом и матриксом в составе камня широко варьирует от высокоорганизованной переплетенной структуры до беспорядочной массы. Важную роль в образовании камней играет кислотность мочи. В норме она соответствует рН =6,2 — 6,8. Тенденция к камнеобразованию увеличивается главным образом при окислении мочи. Постоянно низкий показатель рН мочи способствует образованию камней, особенно состоящих из оксалата кальция и мочевой кислоты. Другим важным фактором, способствующим развитию мочекаменной болезни, являются инфекции мочевого тракта, вызванные микроорганизмами, продуцирующими уреазу и изменяющими рН мочи. Первый процесс приводит к увеличению в моче содержания иона аммония, ощелачиванию мочи и образованию камней на основе фосфатов кальция и магния. Существует несколько классификаций уролитиаза в зависимости от основных компонентов камня. Согласно наиболее упрощенной классификации различают камни:
Эта классификация мочевых камней предполагает их мономинеральность, однако они чаще всего бывают полиминеральными. Название камню дается до преобладающему минералу. 5.9.1. Ураты Ураты — это мочевые камни, состоящие из мочевой кислоты. Образование камней зависит от следующих факторов: 1) суточной экскреции мочевой кислоты; 2) суточного диуреза; 3) рН мочи. Увеличение суточной экскреции мочевой кислоты может быть обусловлено повышенной эндогенной продукцией уратов или потреблением продуктов питания с высоким содержанием пуринов (мясо, дрожжи и др.). Повышенная экскреция мочевой кислоты наблюдается у больных подагрой. Значительное потребление алкоголя может приводить к расщеплению пуриновых нуклеотидов и повышенной продукции уратов. Снижение суточного диуреза (меньше 1 л/сут) способствует повышению концентрации уратов в моче, т. е. создает условия для формирования перенасыщенного раствора с последующим кристаллообразованием. Объем мочи зависит от потребления жидкости и ее потери организмом (климатические условия, физическая нагрузка, температура тела, диарея, рвота и другие экстраренальные потери жидкости). При нормальном суточном диурезе (примерно 1,5 л/сут) этот фактор риска уменьшается. Растворимость уратов в моче в значительной степени зависит от рН мочи. При рН = 7,0 и выше растворимость мочевой кислоты в 10 раз больше, чем при рН = 5,0, т. е. в щелочной среде вероятность образования уратных камней меньше, чем в кислой. На этом основана литолитическая терапия и профилактика уратного нефро-литиаза, предусматривающая контроль рН мочи. |