драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы

• Название: Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
• Анкор: драже
• Дата: 06.09.2019
• Размер: 4.98 Mb.
• Имя файла: драже.docx
• Тип: Учебно-методическое пособие; #86063
• страница: 16 из 27

Эксплуатация таблеточных машин и пресс-инструмента

КТМ используются только в условиях лаборатории, промышленного значения не имеют в виду своей малой производительности. РТМ в техническом отношении далеко превосходят КТМ, поэтому находят широкое применение на фармацевтических предприятиях.

Перед прессованием любая таблеточная машина должна быть тща­тельно выверена и отрегулирована. Затем проводят пробное таблетирование (пуская машину вручную), в результате которого добиваются необходимой массы таблеток, должной прочности и распадаемости, а также устранения внешних изъянов таблеток. Если, например, таблет­ка выталкивается с поврежденной или неровной поверхностью, это ука­зывает, что масса сильно прилипает или недостает скользящих веществ, или прессующие поверхности недостаточно гладки. Если у таблетки имеются кромки, то мал диаметр пуансона. Если поверхность таблетки сбита, то нижний пуансон поднимается недостаточно высоко. Если таб­летки при выбрасывании рассыпаются, то либо давление слишком ма­ло, либо (что значительно хуже) в массе мало связывающих веществ. Расслаивание таблеток свидетельствует о слишком высоком давлении или о том, что гранулят слишком сух.

Первые таблетки обычно запачканы машинным маслом, поэтому их отбрасывают. Только после устранения всех недостатков можно начи­нать серийное таблетирование. Особенно бережного отношения к себе требует пресс-инструмент. В отдельных руководствах его даже сравнивают с отношением хирурга к операционным инструментам.

Многочисленные наблюдения за эксплуатацией пресс-инструмента показывают, что в первую очередь изнашивается матрица. Скорость ее износа в 3-4 раза выше скорости износа нижнего пуансона; верхний пуансон изнашивается в меньшей степени, чем нижний. В матрице из­нос локализуется в основном в зоне прессования. Очень важно, чтобы зазор между стенками пуансона и матрицы был минимальным. Попа­дание сыпучего материала в зазоры может приводить к заеданию толкателей и поломке пресс-инструмента.

Прямое прессование

Прямое прессование – это процесс прессования негранулнрованных порошков. Оно обладает рядом преимуществ:

- из технологической схемы производства таблеток (см. рис. 6) следует, что прямое прессование позволяет исключить 4-ре технологические операции и, таким образом, сократить время производства;

- позволяет понизить себестоимость продукта;

- исключает разложение лекарственных веществ, возможное при влажном гранулировании под действием влаги и температуры;

- снижает побочное действие лекарственных препаратов за счет снижения продуктов разложения;

- повышает срок годности таблеток.

Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать опти­мальными технологическими характеристиками (сы­пучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хло­рид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексаметилентетрамин, бромкамфора, ПАСК-натрий и дру­гие вещества, имеющие изометрическую форму час­тиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм). Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прес­суются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прес­суют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц. При пря­мом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества.

Выделяют три основных направления обеспечения прямого прессования:

- добавление вспомогательных веществ, улучшающых технологические свойства таблетируемого материала;

- предварительная направленная кристаллизация лекарственных веществ;

- принудительная подача таблетируемого материала из загрузочной воронки в матрицу.

Первое направление позволяет улучшить технологические свойства таблетируемого материала. При этом используют вспомогательные вещества:

- обладающие хорошей сыпучестью за счет зернистости и небольшой удельной поверхности (гранулированный маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, высушенная распылением, обезжиренный молочный порошок);

- обладающие хорошей прессуемостью (натрия хлорид, микрокристаллическая целлюлоза, кальция дифосфат, безводная или распылительно высушенная лактоза);

- уменьшающие трение между частицами (аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифицированные крахмалы, кислота стеариновая, магния и кальция стеараты).

Для прямого таблетирования лекарственных ве­ществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют на­полнители, обладающие хорошей прессуемостью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушен­ную распылением, микрокристаллическую целлюло­зу и кальция дифосфат. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую текучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при из­мельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее те­кучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распы­лением, состоит из микрокристаллов, частичек аморф­ной и стекловидной структуры. Основная масса час­тиц имеет сферическую форму, обеспечивающую хо­рошую текучесть материала. Благодаря сочетанию частиц и микрокристаллов лактоза обладает хорошей прессуемостью. Недостатком ее является побурение в присутствии веществ основного характера и ухуд­шение текучести после измельчения. При высыхании и потере воды, обычно присутствующей в лактозе, она теряет способность к прямому прессованию. Микро­кристаллическая целлюлоза, получаемая жестким гид­ролизом целлюлозы специальных сортов древесины, значительно повышает прессуемость. Добавления 5-20% микрокристаллической целлюлозы к лекарствен­ным веществам бывает достаточно для придания смеси способности к прямому прессованию. Кальция ди­фосфат двуводный в основном применяется в смеси с другими наполнителями для прямого прессования, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лак­тоза, крахмал. Отмечено, что прямое прессование об­легчается при добавлении гранулированных маннита и сорбита, смесей лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др. Иногда добавление небольшого количества таких веществ как аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифици­рованные крахмалы, делает смесь пригодной для пря­мого прессования. Так, оптимальное количество аэро­сила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1,0 %.

Второе направление позволяет получить таблетируемые вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации или перекристаллизацией уже готовых лекарственных веществ в определенном режиме. В РФ этим методом получают кислоты – ацетилсалициловую и аскорбиновую (с определенными размерами кристаллов).

Третье направление возможно при наличии в загрузочной воронке таблеточных машин питателей-дозаторов, обеспечивающих загрузку таблетируемого материала в матрицу. По конструкции питатели-дозаторы могут быть вибрационные, вибро-механические, шнековые и вакуумные. Вакуумные питатели-дозаторы являются наиболее распространенными, т.к. не только подают таблетируемый материал, но и уплотняют, удаляя из него воздух.

Питатели-дозаторы ротационных таблеточных ма­шин могут обеспечить заполнение полости матриц порошками с плохой сыпучестью, но скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диа­пазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастала в 8,8 раз.

Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прес­сования является необходимость обеспечения одно­родности содержания активного компонента. Особенно повышены требования к качеству многокомпонент­ной смеси с небольшим содержанием активных ве­ществ. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Анализ состава лекарственных препаратов, опи­санных в ГФ X, показал, что примерно 55% из них содержат 50-100% лекарственного вещества от мас­сы таблетки и могут быть смешаны с высокой степенью равномерности. В роли критического компонента (т. е. содержащегося в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые долж­ны быть высокодисперсными. Однако почти 40% ле­карственных препаратов, содержащих 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности час­тиц всех компонентов. Такие смеси обладают низкой текучестью.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещи­ны. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за пе­ренос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой дефор­мации стенок матрицы таблетка испытывает значи­тельные напряжения сжатия, которые приводят к тре­щинам в ее ослабленных сечениях за счет неравно­мерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиаль­ном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверх­ность матрицы во время выталкивания таблетки. При­чем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таб­летки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет воз­можности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессова­ния по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее проч­ные таблетки со сколами и расслоениями наблюда­лись при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.

Таким образом, в настоящее время прямое прес­сование применяется для ограниченного круга лекар­ственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.

ТП-3.3. (3.7.). Покрытие таблеток оболочками

В тех случаях, когда это предусматривает регла­мент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таб­леткам красивый внешний вид, увеличить их механи­ческую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздей­ствия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Дражированные покрытия

Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.

Процесс нанесения оболочек методом дражирования (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах – обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллипти­ческой) формы, укрепленной на наклонном валу. Ско­рость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об./мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием исполь­зуются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов (рис. 36).

Рис. 36. Линия дражировочных котлов

(И.А. Муравьев, 1980)
Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет ¹/₅-¹/₆ объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей – истираться за счет интенсивного переме­шивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт – таб­летки, покрытые оболочкой, имеют красивую, овальной (или круглой) формы поверхность.

Дражированные покрытия в настоящее время наносятся на многие таблетки, содержащие гормональные препараты (тиреодин), желчегонные средства и ферментные препараты (аллохол, фестал), синтетические препараты (глутаминовая кислота, акрихин, дипразин), растительные экстракты и БАВ из растений (таблетки из экстракта крушины, раунатин).

Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из нескольких стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. При этом используются сле­дующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с размером отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажденный до температуры 20-25 С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2 С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.

Грунтовка. Эта обработка проводится с целью со­здания на таблетках широховатой поверхности – ба­зисного слоя, на котором впоследствии легко нарас­тить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении по­следнего (40 об./мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. После 25-30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до температуры 40-50 °С. Масса высыхает через 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тес­тообразной массой, состоящей из муки и сиропа са­харного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают магния карбонатом основным. Затем подают горячий воз­дух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.

Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шерохова­тостей, небольших выступов и щербинок на поверх­ности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1% желатина. Затем таблетки сушат в течение 30-40 мин.

Глянцевание. Массу для глянца небольшими пор­циями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдель­ном котле, внутренние стенки которого предваритель­но покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным спо­собом отличается значительной трудоемкостью, дли­тельностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.

Во ХНИХФИ (в настоящее время ГНЦЛС г. Харьков) разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на ис­пользовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позво­ляет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологи­ческий процесс состоит из следующих основных ста­дий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.

При изготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75%. На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1% аэросила (стабилизатор), 1% титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната ос­новного и 1% талька. В случае необходимости окра­шивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.

Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Пред­варительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на по­верхность таблеток распыляется суспензия в количе­стве 4-5% по отношению к массе покрываемых таб­леток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в те­чение 3-5 мин (без подачи воздуха), затем с пода­чей воздуха при температуре 40-45 °С в течение 2-4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.

Для придания покрытым таблеткам блеска (глян­цевание) во вращающийся котел вносят около 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и таль­ка, и обкатка продолжается в течение 30-40 мин.

Пленочные покрытия создаются на таблетках пу­тем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зави­симости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желу­дочном соке, растворимые в кишечнике и нераство­римые покрытия.

Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, ПЭГ, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, NaKMЦ, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.