драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
 Скачать 4.98 Mb.
|
|
Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30 мин). К пленкообразователям этой группы относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др. Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной пленки, можно добиться распадения таблетки в определенном отделе кишечного тракта. Для получения покрытий, растворимых в кишечнике, применяют две группы вспомогательных веществ: - полусинтетические (ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, copбита, бутилстеарат, стеариновая кислота с жирами или жирными кислотами); - природного происхождения (шеллак, спермацет, церезин, цетиловый спирт). За рубежом широко используют сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; смолы полиакриловые (Eudragit). На основе сополимеров алифатических эфиров кислот акриловой и метакриловой, например, с кислотой акриловой или диметиламиноэтилакрилатом, созданы лаковые покрытия, растворимые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RL фирмы «Rohm Pharma»). Пленкообразователи наносят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей. В Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии разработана технология покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения механических свойств пленок к ним часто добавляют пластификатор: диметилфталат, масло касторовое, диэтилстеарат и др. Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с помощью некоторых синтетических производных целлюлозы, в частности этилцеллюлозы и ацетилцеллюлозы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют пластификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски. Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками состоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять действующее вещество таблетки или вызывать его набухание. В первом случае растворенное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором – происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит независимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно зависит только от растворимости и величины пор оболочки, которые могут быть модифицированы по желанию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарственного вещества. Нанесение пленочных покрытий на таблетки осуществляется в дражировочных котлах, в псевдоожиженном слое и установках центробежного действия. Метод нанесения покрытий в дражировочном котле. Данный метод прост, отличается высокой производительностью, позволяет получить на таблетках тонкое, равномерной толщины покрытие. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вращается со скоростью 40-60 об./мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания). Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5-10 мин холодным воздухом, затем выгружаются и, если необходимо, досушиваются при комнатной температуре до полного удаления остатков растворителя. Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации растворителя. Установка работает следующим образом (рис. 37). В дражировочный котел (6), вращающийся от привода (4), загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов (3) заполняется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса – температура осушающего воздуха, время распыления раствора; на дозирующем насосе – расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на которые с помощью распыливателя (11) наносится покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель конденсируется и собирается в сборнике (14). При необходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дражировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, остаток паро-газовой смеси удаляется из котла местным отсосом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем наклона котла.  Рис. 37. Установка типа УЗЦ-25 для покрытия таблеток (схема) (Л.А. Иванова, 1991) Масса таблеток, загружаемых в котел единовременно, составляет 25 кг. Продолжительность цикла – не более 4 ч. Покрытие наносится из этаноло-ацетонового или ацетонового раствора. Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое. Дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании водных растворов, процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Учитывая большую температуру парообразования и удельную теплоту испарения, покрытие водными растворами проводится, как правило, в псевдоожиженном слое, что позволяет за счет высокого коэффициента эффективной теплопроводности и теплопередачи от теплоносителя к покрываемым таблеткам значительно ускорить процесс. Использование водных растворов полимеров имеет ряд неоспоримых преимуществ: отпадает необходимость в улавливании и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток, их пленки более эластичны. Для получения пленочных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлозы, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для увеличения адсорбции молекул пленкообразователя на границе раздела фаз таблетка-раствор и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки ее поверхности необходимо придать гидрофобность – нанести слой 1-2% растительного (подсолнечного) масла. Принципиальная схема установки для покрытия таблеток оболочкой в кипящем слое с одновременной сушкой показана на рис. 38.  Рис. 38. Установка для покрытия таблеток в кипящем слое (И.А. Муравьев, 1980) Таблетки, прошедшие обеспыливание, помещают в емкость (1), которая фиксирована в установке с помощью пневматического устройства (2) и обечайки (3) с резиновой прокладкой. После этого включают вентилятор (5). В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движущееся (вращающееся) состояние. Опрыскивающий состав находится в сосуде (4). Тонкое распыление производится распылителем (8) с датчиком давления (9). Если раствор покрывающих веществ спиртовой или на другом легко летучем органическом растворителе, последний удаляется самопроизвольно с током воздуха. Если покрывающий раствор водный, то оболочки сушат в токе кипящего воздуха (40-60 °С) в течение необходимого времени. Воздух для этой цели поступает через ввод (12) и фильтр (6); в калорифере (7) воздух нагревается до необходимой температуры сушки и снизу через перфорированное дно (13) поступает в камеру (1), где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Многослойный фильтр (11) и устройство (10) служат для защиты атмосферы от выброса продуктов производства. На рис. 39 показан внешний вид установки для покрытия оболочками в кипящем слое конструкции СПКБ-Медпром (Санкт-Петербург). Установка малотоннажная, комбинированная. На ней можно также смешивать порошки, гранулировать, опудривать таблетируемые смеси. Загрузка для гранулирования 10 кг (цикл 20-60 мин), для нанесения покрытий 5 кг (цикл 60-180 мин). Габариты: длина 1192 мм, ширина 1146 мм, высота 2294 мм.  Рис. 39. Установка для покрытия таблеток конструкции СКПБ для малотоннажных производств (И.А. Муравьев, 1980) Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат, принципиальная схема которого представлена на рис. 40. Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружаются в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управления (2) задаются технологические параметры процесса (время покрытия, температура псевдоожижаемого воздуха). На дозирующих насосах системы подачи и распыления покрывающего раствора (11), задается его расход. Аппарат герметизируется с помощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилятором (13) в аппарате создается разрежение, засасываемый из атмосферы воздух очищается в фильтре (14), затем нагревается в колорифере (12) и поступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки. После этого воздух очищается от таблеточных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1-2 мин включается система распыления покрывающего раствора (6), который наносится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одновременно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерметизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. Покрытые таблетки выгружаются с помощью устройства (1).  Рис. 40. Аппарат для нанесения покрытий на таблетки в кипящем слое из водных дисперсий полимеров (Л.А. Иванова, 1991) Разовая загрузка таблеток, подлежащих покрытию, составляет 60 кг. Температура сжижающего воздуха – 18-75 °С. Время покрытия – до 3 ч. В аппарате могут покрываться таблетки диаметром 7-9 мм, при радиусах сферы 1,5; 1,1; 0,75. |