драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
 Скачать 4.98 Mb.
|
Рис. 42. Схема наложения оболочек прессованием(И.А. Муравьев, 1980) Для нанесения прессованного покрытия предложено несколько конструкций машин. Все они состоят из двух таблеточных машин ротационного типа. В одной из них производятся сами таблетки, в другой – наложение оболочки. Одна из таких машин, вернее агрегат, «Drycota» («Драйкота») производства английской фирмы «Манести» показана на рис. 43. На машине слева происходит таблетирование, для чего гранулят насыпают в бункер (1), откуда он передается в матрицы, находящиеся в роторе (2). Прессование происходит посредством пуансонов (3) и роликов (4). Массу таблетки регулируют винтом (5). В машине справа происходит наложение оболочки. С этой целью массу для оболочки насыпают в бункер (6), откуда она поступает в матрицы (нижняя засыпка). В это время с левой машины при помощи передатчика (7) и (8) полученная таблетка опускается в матрицу. Затем следуют верхняя засыпка и прессование. Готовые таблетки ссыпаются в емкость (9). Отечественная конструкция для изготовления таблеток с твердым покрытием – РТМ-24Д, подобно машине «Драйкота», состоит из двух прессов, каждый из них однопоточный с 24 комплектами пресс-инструмента. Производительность машины от 15 000 до 60 000 таблеток в час, при диаметре таблеток от 8 до 16 мм.  Рис. 43. Таблеточная машина «Драйкота» (И.А. Муравьев, 1980) Для получения прессованных оболочек используется гранулят различного состава в зависимости от целей, которые преследует покрытие. Если покрытие защитное (и преследует цель скрыть неприятный вкус, запах лекарственного вещества), то в его состав могут входить сахароза, лактоза, крахмал, мука пшеничная, кислота стеариновая и ее соли. Если при покрытии преследуют цель локализации действия лекарственного вещества, то в его состав чаще всего вводят метилфталилцеллюлозу или ацетилфталилцеллюлозу. При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом покрытие получают из гранул легко распадающихся в желудке, а ядро готовят на основе гранулята, не распадающегося в желудочном соке. Такое прессованное покрытие после приема таблетки быстро разрушается и освобождает лекарственное вещество (доза называется начальной), а затем медленно распадается таблетка (ядро), поддерживая постоянную концентрацию вещества в организме. Таблетки с прессованными покрытиями позволяют преодолеть явления несовместимости и при необходимости совместить в одной лекарственной форме химически реагирующие вещества. В этом случае покрытие и ядро таблетки можно составить из сахарного, лактозного или другого гранулята, но в состав ядра включить одно лекарственное вещество, а в состав покрытия – другое. Кроме указанных выше возможностей, которые открывают прессованные покрытия, они обладают еще одним очень важным достоинством – быстротой, с которой производится нанесение покрытий. При средней производительности машин, применяемых для нанесения сухого покрытия, экономия во времени по сравнению с сахарным дражированием составляет около 50%. Около 12% таблеток с покрытием, выпускаемых в настоящее время в России, имеют напрессованную оболочку. Наряду с достоинством этот способ нанесения покрытий имеет свои недостатки: трудность регенерации брака, большой расход материала для покрытия, большие размеры и масса таблеток, неравномерность оболочки по толщине. Существенным недостатком прессованных покрытий является их значительная пористость, что в ряде случаев приводит к набуханию таблеток (ядер), при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. Результатом этого является образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание. Поэтому основными причинами, сдерживающими широкое внедрение этого метода в производство, являются более низкие характеристики покрытий по сравнению с пленками и менее привлекательный товарный вид. ТП-4. Оценка качества таблеток (бракераж) К таблеткам, выпускаемым фармацевтической промышленностью, предъявляется ряд требований, изложенных в ГФ XI и ОФС 42-003-00 от 01.03.2001 г. «Растворение» (табл. 3). Таблица 3 Оценка качества таблеток
ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однородности дозирования лекарственного вещества. Это связано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равномерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования является следствием дальнейшего развития фармацевтической науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Определение распадаемости таблеток Под распадаемостью подразумевают способность твердой дозированной лекарственной формы распадаться на мелкие частицы или полностью растворяться в сроки, установленные нормативной документацией. Определение данного показателя проводят в колбе или с использованием специальных приборов, принцип работы которых изложен ниже. Определение в колбе (Метод ГФ Х изд., в настоящее время используется только для предварительной оценки). Таблетку помещают в коническую колбу емкостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 37±2 °С. Колбу медленно покачивают (1-2 раза в секунду). Оценку распадаемости производят на основании не менее 6 определений. Таблетки считают распавшимися, если все взятые для испытания таблетки растворились или превратились в рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. Прибор ХНИХФИ «качающаяся корзинка» (рис. 44) состоит из сборной корзинки (2), сосуда емкостью 1 л для жидкости, в которой проводят испытание распадаемости таблеток, термостатического устройства, позволяющего поддерживать температуру жидкости в пределах 37±2 °С, электромотора, (1), сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте циклов 28-32 в минуту на расстояние не менее 5 и не более 6 см.  Рис. 44. Прибор ХНИХФИ для определения распадаемости таблеток (И.А. Муравьев, 1980) Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок с открытыми концами длиной 7,75±0,25 см и внутренним диаметром 21,5 мм при толщине стенок 2 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя пластмассовыми дисками (диаметр 9 см, толщина 6 мм) с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии от центра диска и друг от друга. С помощью винтов к нижней поверхности нижнего диска прикреплена проволочная сетка из нержавеющей стали с отверстиями размером 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Прибор снабжен 6 направляющими пластмассовыми дисками (а), которые вставляются в стеклянные трубки сборной корзинки. Общая масса диска 1,9-2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в отдельных статьях. В каждую трубку корзинки помещают одну таблетку (б), корзинку опускают в стакан, содержащий воду, кислый раствор пепсина или щелочной раствор панкреатина, как указано в отдельных статьях. Корзинку приводят в движение. По истечении определенного времени все таблетки должны распасться. Наблюдающийся в некоторых случаях нерастворившийся остаток должен быть настолько мягким, что разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. Прибор 545-АК-1 выпускается МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование». Прибор (рис. 45) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) установлены термостат (2) и полая колонка (3). В термостат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью 1 л, внутри которого на тяге (6) подвешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки составляет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина хода корзинки – 55,0 ± 5,0 мм. Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5 ± 0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.  Рис. 45. Прибор «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1 (Л.А. Иванова, 1991) Корзинка снабжена шестью направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр – 20 мм, высота – 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях. Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на 2/3 заполняют водой очищенной. В химический стакан наливают воду очищенную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,5-8,0) с температурой 30 °С и включают нагрев. Желаемую температуру – 37 ± 2 °С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испытаний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок, и включают прибор. За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, прошли через сетку нижнего диска корзинки. Ряд приборов для определения времени распадаемости предложен фирмой «Эрвека» (Германия), в частности, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помещенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуального контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблюдение за процессом. Для приготовления стандартного кислого раствора пепсина 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивают в стакане примерно с 500 мл воды, в смеси растворяют 3 г пепсина фармакопейной активности, полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и доводят до метки. Для приготовления стандартного щелочного раствора панкреатина 15 г натрия гидрокарбоната растворяют в стакане в 250-300 мл воды, добавляют 3 г панкреатина фармакопейной активности. Полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и доводят водой до метки. Нормы распадаемости (растворимости) таблеток: обычные таблетки – (среда вода), 15 мин; таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке – (среда вода), 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 2 ч в кислом растворе пепсина (пепсина 3 г, кислоты хлористоводородной концентрированной 6 мл, воды до 1 л), а после промывки водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе панкреатина (панкреатина 3 г, натрия гидрокарбоната 15 г, воды до 1 л); сублингвальные таблетки – (среда вода), 30 мин; таблетки для приготовления растворов – (среда вода), 5 мин; таблетки пролонгированного действия – по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях; таблетки вагинальные – молочнокислая среда (см. отдельные фармакопейные статьи или ФСП), не более 10 мин. Распадаемость всех видов таблеток проверяют ежегодно. |