драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
 Скачать 4.98 Mb.
|
|
Определение скорости высвобождения (тест «Растворение») вещества из таблетки Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности и надлежащих условиях производственного процесса. Более надежным контролирующим методом является тест «Растворение». Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы. Стандартные условия проведения испытания должны быть указаны в частной статье на конкретную лекарственную форму (используемый тип аппарата, среда растворения, скорость перемешивания, время отбора проб, аналитический метод определения лекарственного вещества в растворе, количество лекарственного вещества или лекарственных веществ, которое должно перекйти в раствор за нормируемое время). Существенным недостатком, который имеет тест «Растворение», является длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. В зависимости от скорости растворения лекарственных веществ из лекарственных форм различают следующие группы готовых лекарственных препаратов: 1 группа: таблетки без оболочки, покрытые желудочно-растворимой (простой) оболочкой и капсулы; 2 группа: желудочно-резистентные таблетки и капсулы; 3 группа: таблетки и капсулы с модифицированным растворением (высвобождением). Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7, прибор фирмы «Эрвека», приборы «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка», предлагаемые ОФС 42-0003-00 «Растворение». Прибор 545-АК-7 (рис. 46) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37 ± 1,0 °С) обеспечивается с помощью контактного термометра (4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испытуемый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7) ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин-1 и поддерживает ее с точностью ±5%. Перед началом работы термостат наполняют водой очищенной. Сосуд заполняют водой очищенной или другим растворителем, указанным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 и. раствор натрия гидроксида, буферные среды с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец – таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин-1.  Рис. 46. Прибор «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7 (Л.А. Иванова, 1991) Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А- № 2 (ТУ6-05-221-483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке). Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 47) для определения скорости растворения имеет специальный сосуд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр – 10 см номинальный объем – 1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на анализ и восполнения адекватного количества растворяющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).  Рис. 47. Прибор «вращающаяся корзинка» фирмы «Эрвека» (Л.А. Иванова, 1991) Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из 6 колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметрическим генератором). Прибор «вращающаяся корзинка», предлагаемый ОФС 42-0003-00 состоит из следующих частей: закрытого сосуда из стекла или иного инертного прозрачного материала (материал не должен сорбировать, вступать в реакцию с анализируемым образцом и влиять на результаты анализа), передающего вращение мотора, металлического стержня и корзинки цилиндрической формы. Сосуд представляет собой цилиндр с дном полусферической формы, номинальный объем заполнения которого составляет 1000 мл. Для предотвращения испарения среды имеется крышка с центральным отверстием для прохождения вала корзинки, а также для термометра и взятия проб. Для поддержания температуры внутри сосуда во время испытания (37 ± 0,5°С), сосуд должен быть опущен в водяную баню с постоянным объемом термостатируемой жидкости или помещен на термостатируемую закрывающуюся площадку. Вращающийся металлический стержень, к нижней части которого крепится корзинка, расположен таким образом, что его ось вращения не имеет отклонения более 2 мм от вертикальной оси сосуда, а нижняя часть корзинки должна быть расположена на расстоянии 25 ± 2 мм от дна сосуда. Верхняя часть стержня связана с мотором, обеспечивающим равномерное вращение без колебаний. Регулятор скорости вращения корзинки позволяет обеспечивать указанную в частных статьях скорость и поддерживать ее в пределах, не превышающих отклонение ± 4 % от требуемого значения. Корзинка состоит из 2-х частей: верхняя часть с ободком сваривается с металлическим стержнем и имеет на поверхности пружинные замки или другие приспособления, обеспечивающие возможность снятия нижней части корзинки, а также прочное соединение нижней части с верхней. Нижняя часть корзинки, в которую помещается испытуемый образец, имеет цилиндрическую форму с узкими металлическими краями вокруг верхней и нижней части и изготавливается из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки, имеющей размер отверстий 0,4 мм. Для агрессивных сред может быть использована корзина, имеющая золотое покрытие толщиной 2,5 нм. Прибор «лопасная мешалка», предлагаемый ОФС 42-0003-00 отличается от аппарата «вращающаяся корзинка», описанного выше, использованием определенной формы и размера лопастной мешалки, которая вместе с вращающимся валом обеспечивает перемешивание среды растворения. Металлическая мешалка и металлический стержень представляют собой единый элемент и могут быть покрыты инертным материалом (например, тефлоном). При работе с приборами «вращающаяся корзинка» и «лопасная мешалка», предлагаемыми ОФС 42-0003-00 в качестве растворяющей среды могут применяться вода очищенная, растворы кислоты хлористоводородной с различными значениями рН (допустимое отклонение значений рН ± 0,05). В отдельных случаях могут быть использованы водные растворы с добавлением ферментов, ПАВ (например, натрия додецилсульфат, твин-80 и др.) в низких концентрациях. Объем среды растворения, если нет других указаний в частных статьях, обычно составляет 900 мл, но не может быть менее 500 мл. Температура среды растворения 37 ± 0,5 °С, если нет других указаний в частных статьях. Скорость вращения должна быть 100 об./мин (вращающаяся корзинка) или 50 об/мин (лопастная мешалка). Допустимое отклонение скорости вращения от заданной ± 2 об./мин. При использовании прибора «вращающаяся корзинка», если нет других указаний в частной статье, помещают одну единицу лекарственной формы в сухую корзинку. Корзинку опускают в сосуд со средой растворения так, чтобы до дна сосуда было 25 ± 2 мм, обращая внимание на отсутствие пузырьков воздуха на поверхности лекарственной формы, и включают аппарат. При использовании прибора «лопастная мешалка», если нет других указаний в частной статье, одну единицу лекарственной формы помещают непосредственно в сосуд со средой растворения до начала вращения мешалки. В отдельных случаях для предотвращения всплытия испытуемый образец может быть зафиксирован в сосуде с помощью инертной металлической проволоки или каким-либо другим способом. Корзинка и лопасть должны вращаться с нормируемой скоростью. Пробу отбирают в средней зоне на расстоянии не менее 1 см от внутренней стенки сосуда. Время отбора проб должно быть указано в частных статьях. Для препаратов 1 группы это время составляет 45 минут. Испытание проводят на шести единицах лекарственной формы. Количество вещества перешедшего в раствор должно составлять не менее 70 % от количества, указанного на этикетке. Если при этом один результат не соответствует норме, то испытание повторяют еще на 6 единицах лекарственной формы. Для лекарственных препаратов 2 группы испытание проводят на шести единицах лекарственной формы в две стадии: - кислотная: скорость растворения лекарственного вещества из лекарственной формы оценивается по количеству действующего вещества, перешедшего в 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной в течении 60 минут, которое должно составлять не более 10 % от количества препарата, указанного на этикетке; - буферная: после замены среды растворения на буферный раствор с рН 6,8 в раствор в течении 45 минут должно перейти не менее 70 % препарата от количества препарата, указанного на этикетке. Если при этом один результат не соответствует норме, то испытание повторяют еще на 6 единицах лекарственной формы. Для лекарственных препаратов 3 группы испытание проводят на 6 единицах лекарственной формы. При проведении испытания должны учитываться результаты растворения, полученные не менее чем для трех временных интервалов. Среднее значение для 6 определений всех временных интервалов должно соответствовать установленным от нормируемого частной статьей в пределах ± 15 % для любого временного интервала. Если при этом один результат не соответствует норме, то испытание повторяют еще на 6 единицах лекарственной формы. Испытание по «суммарной» пробе проводится на выше упомянутых приборах, в которые помещается несколько штук образцов лекарственной формы одновременно и аппарат приводится в рабочее состояние. Во всех 3-х случаях, т. е. для лекарственных форм 1,2 и 3 групп, при проведении испытания «суммарной» пробы из 6 единиц лекарственной формы, количество лекарственного вещества, перешедшего в раствор, должно соответствовать нормируемому количеству в частной статье с избытком 10 %, из 12 штук – с избытком 5 %. В случае несоответствия результата установленной норме серия бракуется. Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения переносятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или переносятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производительность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий. Определение прочности таблеток Под прочностью таблеток подразумевают их способность не крошиться и выдерживать механические нагрузки определенной величины. Предложен ряд способов объективной количественной оценки прочности таблеток, основанных на принципах разрушающегося давления и истирания. Испытание прочности на давление В приборах для испытания прочности таблеток давлением применяют следующие усилия: раскалывание, раздавливание и разлом. Прибор ХНИХФИ. Прибор состоит из цилиндрического корпуса, в котором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и гайка. К гайке прикреплена линейка со шкалой, градуированной в килограммах. На линейке помещается ползунок, который служит для фиксации показаний. На ползунок воздействует стрелка, связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан прорез, в который входят гайки и плунжера, препятствующие их проворачиванию. Испытуемая таблетка сжимается между плунжерами и неподвижным упором на корпусе (нулевая точка). Винт вращается при помощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Из средней для 5 таблеток величины раздавливающей нагрузки в килограммах, деленной на произведение диаметра на высоту таблетки в миллиметрах, рассчитывают показатель прочности. Он должен быть не менее 0,06-0,1.  Рис. 48. Прибор ПИТ-20 для определения прочности (И.А. Муравьев, 1980) 1 – корпус; 2 – винт; 3 – электродвигатель; 4 – шток; 5 – линейка; 6 – стол; 7 – контргайка; 8 – панель На Ждановском заводе технологического оборудования медицинской промышленности для определения прочности таблеток сконструирован прибор ПИТ-20 (рис. 48). Разрушение таблеток происходит при их установке «на ребро» на столе прибора. В измерительной части прибора используется не калиброванная пружина, а груз, установленный на рычаге. При погружении таблетки груз отклоняется от вертикального положения. Прибор регистрирует разрушающее усилие до 200 Н. Максимальный диаметр таблетки 20 мм. Прибор «Эрвека». Из приборов зарубежного производства известен прибор фирмы «Эрвека» (ФРГ) (рис. 49). Он работает полуавтоматически. Имеет регулируемую по высоте матрицу, с помощью которой таблетку подводят к конусовидному поршню. Давление, которое фиксируется по шкале с делениями от 0 до 15 кг, оказывается до тех пор, пока поршень не разрушит таблетку. Прочность (n) вычисляют путем деления раздавливающей нагрузки Р на произведение диаметра (d) и высоты таблетки (h) в миллиметрах. Эта величина должна быть не ниже 0,06, т. е.  В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:  где gm – механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, мПа; Pr – разрушающее усилие, Н; Кф – коэффициент формы; h – высота таблетки, мм; d – диаметр таблетки, мм. Коэффициент формы (К) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток Кф < 1. Его значение нетрудно определить.  |