Темы и лекции 1 модуля. Обычные Bacillus subtilis 0,70,8x23 Escherichia coli 0,31х16 Staphylococcus aureus 0,51,0 Thiobacillus thioparus 0,5х13 Rickettsia prowazeki 0,30,6x0,82 Мелкие
 Скачать 2.33 Mb.
|
|
§ механические (кожа и слизистые оболочки); § физико-химические (ферменты, реакция среды и др.); § иммунобиологическую защиту, осуществляемую нормальными неиммунными клетками (фагоциты, естественные киллеры) и гуморальными компонентами (комплемент, интерферон, некоторые белки крови). Рефлексы. Кашель и отрыжка не дают чужеродным частицам проникнуть в лёгкие и пищеварительный тракт. Насморк направлен на удаление инфекционных агентов из носовой полости. Глотание перемещает потенциальные патогены к желудку, где они разрушаются хлористоводородной кислотой. Целостность кожных покровов. Секрет сальных желез может действовать в качестве ингибитора. Сухая поверхность кожи не способствует микробному росту. Клетки эпителия, которые постоянно слущиваются, удаляют микробы с поверхности. Пот удаляет микроорганизмы вследствие смывания и содержит бактерицидные вещества (такие, как лизоцим). Конъюнктива. Мигание и слезотечение препятствуют микробной колонизации. Лизоцим и другие антибактериальные вещества в слезах является неспецифическими эффекторами. Лизоцим гидролизует структурные полисахариды в клеточных стенках бактерий. Эпителий слизистых оболочек. Слизистые оболочки захватывают микроорганизмы, которые потом переносятся с помощью колебаний ресничек в глотку и заглатываются. Лизоцим в слизистых секретах действует антибактериально. Реснички препятствуют попаданию капельных частиц в лёгкие. Эпителиальные клетки могут не иметь определенных рецепторов, необходимых для адгезии инфекционных агентов. Извилистые носовые ходы создают барьер свободному доступу частиц из воздуха; подобные частички могут сталкиваться и прилипать к носовым волоскам и не перемещаться дальше. Частицы диаметром 5 мкм легче всего могут попасть в альвеолы; более крупные задерживаются защитным барьером, тогда как более мелкие могут задержаться и быть удалены с последующим выдохом. Пищеварительный тракт. Слюна вымывает микробы, которые некоторое время колонизируют на слизистой оболочке. Лизоцим слюны разрушает бактерии. Кислотность желудочного сока и протеолитические ферменты разрушают или вызывают деградацию большого количества инфекционных агентов и разрушают сложные вирусы. Желчь, которая образуется печенью, угнетает рост многих бактерий в пищеварительном тракте. Перистальтические силы побуждают микроорганизмы перемещаться вдоль пищеварительного тракта и выделяться с испражнениями. Слизистый слой защищает эпителиоциты. Мочевыделительный тракт. Периодическое мочеиспускание предотвращает формирование бактериальной популяции. Кислотность мочи угнетает активность некоторых бактерий. Секреты простаты, которые выделяются в мочу у мужчин, содержат спермин и цинк, которые ингибируют рост некоторых бактерий. Влагалище. Эпителий влагалища быстро слущивается и удаляет с собой микробы, которые туда попали. Секреты влагалищного тракта имеют кислую реакцию и содержат противомикробные вещества; они также обеспечивают вымывание микробов из макроорганизма. К специфическим факторам защиты относятся следующие формы реагирования иммунной системы: § антителообразование; § иммунный фагоцитоз и киллерная функция иммунных макрофагов и лимфоцитов; § гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ); § гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ); § иммунологическая память; § иммунологическая толерантность. Иногда к формам иммунологического реагирования относят идиотип – антиидиотипическое взаимодействие. Неспецифические и специфические факторы защиты нельзя рассматривать изолированно, так как они функционируют во взаимодействии, составляя единую целостную систему защиты организма от антигенов (например, возбудителей инфекционных болезней). 5. Виды иммунитета. Естественный активный иммунитет – возникает вследствие перенесения заболевания в той или иной форме, в т.ч. легкой и скрытой. Естественный пассивный иммунитет – создается в результате передачи ребенку от матери антител через плаценту и грудное молоко. Организм ребенка в этом случае сам не участвует в активной выработке антител. Искусственный активный иммунитет – иммунитет, образующийся в результате прививок вакцинами, т.е. поствакцинальный. Искусственный пассивный иммунитет – обусловлен введением иммунных сывороток или препаратов гамма-глобулина, содержащих соответствующие антитела. АНТИГЕНЫ 1. Антигены (определение). Антигены – это любые генетически чужеродные для данного организма вещества (обычно биополимеры), которые, попав во внутреннюю среду организма или образуясь в организме, вызывают ответную специфическую иммунологическую реакцию: синтез антител, появление сенсибилизированных лимфоцитов или возникновение толерантности к этому веществу, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов иммунологической памяти. Антитела, вырабатываемые в ответ на введение антигена, специфически взаимодействуют с этим антигеном in vitro и in vivo, образуя комплекс антиген – антитело. Антигены, вызывающие полноценный иммунный ответ, называются полными антигенами. Вещества, неспособные самостоятельно вызывать синтез антител, но специфически с ними реагирующие, называют неполными антигенами или гаптенами (от греч. Haptein - прикреплять). Антигенными свойствами обладают микробы и их токсины и ферменты, клетки животного и растительного происхождения, белки, комплексные соединения белков с липидами, полисахаридами, нуклеиновыми кислотами. Антигенами являются не только инфекционные агенты, но и чужеродные для данного организма вещества, например, яичный белок, сыворотка крови и т.д. Антигены обладают специфичностью, которая связана с какой-либо определенной химической группой в составе молекулы, называемой детерминантой, или эпитопом. 2. Типы антигенной специфичности. Видовая специфичность: антигены, обнаруживающиеся только у животных одного вида, носят название видовых и содержатся во всех тканях и органах. Групповая специфичность - это специфичность, которая обуславливает различия среди особей одного вида организмов и присуща группе организмов данного вида. Типоспецифичность - понятие аналогичное групповой специфичности, но имеющее отношение чаще всего к микробным видам. Например, пневмококки по своим полисахаридным антигенам делятся на типы I, II, III, IV. Гетероспецифичность и гетероантигены - общие для представителей разных видов антигенные комплексы или чаще антигенные детерминанты на различающихся по другим признакам комплексах. Примером гетероантигена является антиген Форсмана, присутствующий в эритроцитах овец, лошадей, собак, кошек, мышей, кур, но отсутствующий у человека, обезьян, кроликов, крыс, уток. Функциональная специфичность - антигенная специфичность связанная с функцией данной органической молекулы. Белки, выполняющие в организме различные функции (например, альбумины и глобулины), иммунологически различаются. Вместе с тем у разных животных белки, выполняющие одну и ту же функцию, весьма сходны в антигенном отношении. Органная специфичность - одни и те же органы различных животных имеют антигены одинаковой специфичности. Органоидная специфичность - органоиды клеток (митохондрии, микросомы и др.) имеют специфические антигены, что отражает отличия в их химической структуре. Сыворотки против определенных субклеточных элементов одного вида животных могут реагировать с аналогичными структурами других видов. В органоидах содержатся также видоспецифические и органоспецифические антигены. Стадиоспецифичность - понятие, возникшее в связи с развитием иммунологии эмбриогенеза (Вязов О. Е. 1962г.). На определенных стадиях эмбрионального развития животных в их тканях обнаруживаются антигены, которых не было раньше, и нет в тканях взрослых нормальных особей данного вида. Гаптеноспецифичность - антигенная специфичность обусловленная той или иной гаптенной группировкой. Например, антигенную специфичность могут приобретать белки, комплексируясь с рядом лекарственных веществ, которые в этих случаях выступают в роли гаптенов. Патологическая специфичность - понятие возникшее в связи с поисками антигенов, свойственных патологически измененным тканям. Сюда входят: «ожоговые», «лучевые», «раковые», и др. антигены, обнаруженные при ожоговой и лучевой болезнях, раке и др. Проантигены – гаптены, которые могут соединяться с собственными белками организма и сенсибилизировать его как аутоантигены. Например, продукты расщепления пенициллина в соединении с белками организма могут быть антигенами. Гетероантигены – общие антигены, встречающиеся у разных видов животных. Впервые этот феномен был отмечен в опытах Дж. Форсмана, который иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Полученная от кролика сыворотка содержала антитела, вступавшие во взаимодействие не только с белками морской свинки, но и с эритроцитами барана. Оказалось, что полисахариды морской свинки в антигенном отношении одинаковы с полисахаридами эритроцитов барана. Аллоантигены (изоантигены) – различные антигены внутри одного вида. В настоящее время в эритроцитах человека обнаружено более 70 антигенов, которые дают около 200 000 сочетаний. Для практического здравоохранения решающее значение имеют группы крови в системе АВО и резус-антиген. 3. Антигены микроорганизмов. Антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших являются полными антигенами. В соответствии с химическим составом, содержанием и качеством белков, липидов, их комплексов антигенность у разных видов микроорганизмов различна. Поэтому каждый вид представляет собой антигенную мозаику. Антигены микроорганизмов используют для получения вакцин и диагностических препаратов, а также идентификации и индикации микроорганизмов. Каждый микроорганизм, как бы примитивно он не был устроен, содержит несколько антигенов. Чем сложнее структура, тем больше антигенов можно обнаружить в его составе. У различных микроорганизмов, принадлежащих к одним и тем же систематическим категориям, различают: · Группоспецифические, · Видоспецифические, · Типоспецифические(вариантные) Группоспецифические - встречаются у разных видов одного и того же семейства. Видоспецифические - у представителей одного вида и не встречается у других видов. Типоспецифические - у разных вариантов в пределах одного и того же вида. Они подразделяются на серологические варианты или серовары. Среди бактериальных антигенов различают Н, О, К и др. Жгутиковые H-антигены - они входят в состав бактериальных жгутиков. Э. Вейль и А. Феликс открыли этот антиген при изучении подвижных и неподвижных протеев. Штаммы, имеющие жгутики, давали на поверхности плотной питательной среды сплошной рост - Н-штаммы, а без жгутиков отдельные колонии О- штаммы. Н- антиген представляет собой белок - флагеллин. Он регулируется при нагревании, а после обработки фенолом сохраняет свои антигенные свойства. Соматический О-антиген - этот антиген связан с бактериальной клеточной стенкой. О- антиген грамотрицательных бактерий связан с липополисахаридным слоем (ЛПС) клеточной стенки. Антигенной детерминантой этого сложного комплексного антигена является концевые повторяющиеся звенья полисахаридной цепи, присоединенные к ее основной части. Состав сахаров разных бактерий различен. Чаще всего в состав входят гексозы (галактоза, глюкоза, рамноза и др), аминосахар ( N – ацетилглюкозами) О- антиген - термостабильный. Он сохраняется при кипячении в течение 1-2ч, не разрушается при обработке формалином и спиртом. При иммунизации животных животными культурами, имеющими жгутики, образуются антитела к О- и Н- антигенам, а при иммунизации кипяченой культурой образуются антитела только к О- антигену. К- антигены-капсульные - они хорошо изучены у эшерихий и сальмонелл. Они как и О- антигены, тесно связаны с ЛПС клеточной стенки и капсулой, но в отличие от О-антигена, содержат, главным образом, кислые полисахариды: глюкуроновую, галактуроновую и др. уроновые кислоты. По чувствительности к температуре К-антигены подразделяются на А-, В- и L- антигены. А- антигены термостабильны (выдерживают кипячение 2 часа). L-антигены - разрушаются при нагревании до 60°С. В-антигены выдерживают нагревание до 60°С в течение часа. К-антигены располагаются более поверхностно, чем О-антигены и часто их маскируют. Поэтому для выявления О-антигенов необходимо предварительно разрушить К-антигены (путем кипячения культур). Vi антиген (относится к капсульным антигенам). Он обнаружен у брюшнотифозных и некоторых других бактерий с высокой вирулентностью. Капсульные антигены обнаружены у пневмококков, клебсиелл и др. бактерий, образующих выраженную капсулу. Они часто характеризуют антигенные особенности штаммов (вариантов) данного вида – и они делятся на серовары. У сибиреязвенных бацилл капсульный антиген состоит из полипептидов. Бактериальные токсины обладают полноценными антигенными свойствами, если являются растворимыми соединениями белковой природы. Протективные антигены. В 1946г. Глаудсон выделил из антигенной жидкости сибириязвенного карбункула специфический антиген (в последующем обнаружен в фильтратах B. Anthracis), является термостабильным белком. Он обуславливал иммунитет у человека, животных - получил название протективного. Он стимулирует выработку комплементфиксирующих антител. Состоит из 2-х фракций: термостабильной (не обладает протективными свойствами ) и термолабильной (протективной). Все протективные антигены делят: · Входящие в состав бактериальной клетки. · Экзогенные продукты метаболизма. Протективные антигены выявлены у возбудителей коклюша, бруцеллеза, туляремии, чумы, сибирской язвы. Перекрестные антигены - у млекопитающих и микробов (гетероантигены). Например, антиген Форсмана содержится в органах морской свинки, эритроцитах барана и у сальмонелл. Антиген Кунина – у кишечных бактерий и в кишечнике человека. Существование общих антигенов (гетероантигенов) у животных и паразитирующих микробов можно рассматривать как следствие антигенной мимикрии паразита. Вследствие этого организм недостаточно активно отвечает синтезом антител на инфекцию данными патогенными агентами. Перекрестно реагирующие антигены (ПРА) обнаружены у ряда микробов и в тканях человека. К ним относятся антигены стенки клетки людей больных язвенным колитом и общий антиген энтеробактерий (антиген Кунина). В эритроцитах человека группы А и во многих бактериях (эшерихии, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки и др.) содержатся общие антигенные компоненты. 4. Адъюванты. Антигенные и не антигенные субстанции, оказывающие неспецифическое стимулирующее влияние на иммунные реакции: · Неорганические o Минеральные коллоиды (гидроокись алюминия) o Раствор неорганического вещества Са Cl2 o Кристаллоиды – кварцевый порошок, активированный уголь · Органические o Липиды ( масла растений) o Углеводы ( крахмал) o Сложные вещества ( ЛПС, туберкулин, нуклеиновые кислоты) АНТИТЕЛА 1. Антитела (определение). Антитела - белки, относящиеся к тому или иному классу иммуноглобулинов, синтез которых индуцируется после парентерального поступления в организм антигена, обладающего способностью специфически взаимодействовать с данным антигеном как in vivo, так и in vitro. Благодаря способности взаимодействовать специфически с вызывающими их выработку антигенами, антитела являются одним из основных факторов иммунитета, направленных именно против той чужеродной субстанции. 2. Классы иммуноглобулинов и их функции. Известно 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Суммарное количество иммуноглобулинов в сыворотке крови около 2,5 %, т.е. больше 1/3 всех белков. Антитела вырабатываются клетками лимфоидных органов и циркулируют в крови и других жидкостях организма. Относятся антитела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электрическом поле фракции белков сыворотки крови. Функции антител. Первичная функция антител состоит во взаимодействии их активных центров с комплементарными им детерминантами антигенов. Вторичная функция антител состоит в их способности: § связывать антиген с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защиты от антигена; § участвовать в распознавании «чужого» антигена; § обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов); § участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоцитоз, киллерная функция, ГНТ, ГЗТ, иммунологическая толерантность, иммунологическая память). IgG- составляет основную массу сывороточных иммуноглобулинов (70- 80%). Они образуются на высоте первичного иммунного ответа и при повторном введении антигена. Характерной особенностью антител, принадлежащих к IgG, является их авидность (avidas- жадный), т.е. высокая скорость связывания с антигеном, особенно бактериальной или вирусной природы. IgG являются единственным классом антител, проникающих через плаценту в организм плода. IgM- первыми синтезируются в организме плода и первыми появляются в сыворотке крови после иммунизации людей большинством антигенов. Общее их количество составляет 5- 10% в сыворотке крови. IgA - в отличие от иммуноглобулинов других классов обладают способностью проникать в различные секреты (молозиво, слюна, содержимое семенника, содержимое бронхов и др.). Секреторные антитела имеют существенное значение при местном иммунитете (в кишечнике и дыхательных путях). IgA в сыворотке составляют 10-15% всех иммуноглобулинов. Сывороточные IgA бывают в трех формах: обычной, димерной и тримерной. IgE (или реагины) - несут основную ответственность за аллергические реакции (гиперчувствительность немедленного типа). Он отличается высокой цитофильностью, т.е. способностью присоединяться к тучным клеткам и базофилам. Присоединение антигена к IgE, находящемуся на этих клетках, приводит к выделению гистамина и других активних субстанций, обеспечивающих развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа. IgE играет важную роль в местном иммунитете. IgE содержатся в сыворотке в очень небольших количествах. IgD- содержится в сыворотке крови в очень небольших количествах. Наличие IgD рецепторов на В-лимфоцитах является маркером зрелости клеток и препятствует развитию иммунологической толерантности при воздействии антигена на В – лимфоциты. Синтез IgD протекает чрезвычайно медленно, в сто раз медленнее, чем IgG. Медленнее его синтезируется только IgE. Применение антител в медицине. Вследствие высокой специфичности и большой роли в защитных иммунных реакциях антитела используют для диагностики инфекционных и неинфекционных заболеваний, определения иммунного статуса организма, профилактики и терапии ряда инфекционных и неинфекционных болезней. Для этого существуют соответствующие иммунобиологические препараты, созданные на основе антител и имеющие целевое назначение. 3. Строение иммуноглобулинов. Систематическое исследование антител стало производиться после работ Р. Портера (Англия) и Г. Эдельмана (США) - 1959г. Р. Портер обрабатывал антитела папаином и получил 2 фрагмента Fab – фрагменты, связывающие антиген (antigen binding) и один фрагмент обозначили Fc, отличающиеся постоянным аминокислотным составом. Г. Эдельман обрабатывал антитела меркаптоэтанолом в концентрированном растворе мочевины, при этом разорвались дисульфидные связи и распались на 2 тяжелые (H) и 2 легкие (L) цепи. Ни одна из этих цепей полноценной активностью антител не обладала. Т.е. активный центр формируется тяжелой и легкой цепью. Таким образом была построена первая пространственная модель молекулы антитела и она оказалась верной. В последующие годы была расшифрована последовательность аминокислот в обеих цепях. Итак, молекула антитела (иммуноглобулины класса IgG) состоит из 2 тяжелых и 2 легких полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидными связями (S-S). Тяжелые цепи в антигеном отношении делятся на типы μ, γ, α, ε, δ, подразделяя иммуноглобулины на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Легкие цепи в любой из этих молекул могут быть одного из двух классов - λ и χ. Тяжелые цепи также состоят из вариабельного и константного участков. Активные центры антител формируются доменами вариабельных участков. Поскольку активный центр формируется обеими - тяжелой и легкой- цепями молекулы, бесконечное разнообразие специфичностей антител может определяться не только разнообразием вариабельных цепей, но и комбинацией сочетаний различных цепей. Константные участки цепей ответственны за другие свойства молекулы иммуноглобулина. В области СH2, CH3 - доменов располагаются соответственно участок фиксации комплемента и участок ответственный за фиксацию антитела к клеткам. Например, к макрофагам, тучным клеткам или лимфоцитам. В молекуле иммуноглобулина различают три типа антигенных детерминант: 1) Изотипические детерминанты (изотипы) являются видовыми, т. е. они идентичны для всех особей данного вида (например, человека, кролика, собаки). 2) Аллотипические детерминанты (аллотипы) у одних особей данного вида имеются, у других – отсутствуют, т. е. они являются индивидуальными. 3) Наконец, идиотипические детерминанты (идиотипы) присущи только молекулам антител, обладающих определенной специфичностью. Эти детерминантные различия обусловлены числом и порядком чередования аминокислот в активном центре молекулы иммуноглобулина. 4. Виды антител. Помимо полноценных антител, обладающих специфичностью и активным участием в реакциях иммунной защиты, выделяют нормальные, или естественные, антитела и неполные антитела. К нормальным относят антитела, обнаруживаемые у людей или животных, не подвергавшихся какой-либо иммунизации. Их роль в защите не совсем ясна. К неполным антителам относятся иммуноглобулины с одним активным центром (валентностью). Эти антитела неполноценны, так как, соединяясь с антигеном, они не могут агрегировать частицы в конгломераты. У неполных антител второй центр имеется, однако он экранирован или имеет малую авидность. Для выявления неполных антител используют реакцию Кумбса. 5. Динамика антителообразования. Количество и скорость образования антител к каждому антигену являются генетически детерминированными. Для каждого вида характерна своя динамика продукции антител. Она также зависит от дозы антигена, путей его проникновения в организм. Первый контакт с антигеном обусловливает первичный иммунный ответ, при котором различают 4 фазы синтеза антител. Первая фаза - фаза индукции длится от момента проникновения антигена в организм до начала нарастания количества антител (1-4 дня). Фаза логарифмического увеличения титра антител длится 2-7 дней. Фаза максимальной концентрации антител длится 2-3 недели. Фаза уменьшения продукции антител длится несколько недель, месяцев и даже лет. Повторное введение антигена вызывает вторичный иммунный ответ. При этом продолжительность каждой фазы реакции изменяется. Наблюдается значительное сокращение фазы индукции, потом наступает внезапное увеличение антител в сыворотке (одновременно появляются Ig M и G), которые находятся там значительно дольше, чем при первичном иммунном ответе. Динамика антителообразования. Способность к образованию антител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зрелого возраста и несколько снижается к старости. Динамика образования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько стадий. Выделяют латентную, логарифмическую, стационарную фазу и фазу снижения. В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез антител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются. Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высвобождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь. В стационарной фазе количество антител достигает максимума и стабилизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный ответ) латентная фаза составляет 3-5 сут., логарифмическая – 7-15 сут., стационарная – 15-30 сут. и фаза снижения – 1-6 мес. и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG. В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут., логарифмическая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значительно более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение нескольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG. Такое различие динамики антителообразования при первичном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формируется клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антигеном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро размножается и интенсивно включает процесс антителогенеза. ВИДЫ ИММУННОГО ОТВЕТА 1. Иммунологическая память. Иммунологической памятью называют способность организма при повторной встрече с одним и тем же антигеном реагировать с более активным и более быстрым формированием иммунитета, т. е. реагировать по типу вторичного иммунного ответа. Повышенная чувствительность, или иммунореактивность, к антигену сохраняется при этом годами и даже десятилетиями. Иммунологическая память распространяется как на гуморальный (выработка антител), так и клеточный иммунитет. ГЗТ, трансплантационный иммунитет и другие формы иммунитета, связанные в основном с функцией лимфоцитов, «запоминаются» в не меньшей мере. Следовательно, иммунологическая память обусловлена деятельностью В-лимфоцитов (гуморальный иммунитет) и Т-лимфоцитов (клеточный иммунитет). 2. Иммунологическая толерантность. § Иммунологическая толерантность – явление противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. Толерантность специфична, так как проявляется только к тому антигену, с которым организм уже встречался; она может быть полной или частичной, вырабатываться только к одной какой-либо (отсутствие выработки антител или ГНТ и т. д.) или ко всем иммунным реакциям. Виды иммунологической толерантности: § Врожденная - отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. § Приобретенная – можно создать вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет. § Активная – создается путем введения в организм толераногена, который формирует специфическую толерантность. § Пассивную можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток. Механизм толерантности многообразен. Отсутствие иммунной реакции на антиген может быть обусловлено следующими причинами: § Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов; § Быстрое связыванием антигена антителами и выведение его из организма; § Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток. Таким образом, любые процессы, приводящие к подавлению иммунитета, способствуют возникновению толерантности. Поддержание толерантности требует присутствия антигена в организме путем или длительной его персистенции, или повторного введения. При отсутствии антигена толерантность может быть ослаблена или утрачена. Можно искусственно отменить, т. е. устранить, толерантность приемами, активирующими иммунитет или устраняющими действие антигена (введение антител, связывающих антиген; введение нормальных лимфоидных клеток; иммунизация модифицированными антигенами, активация лимфоцитов адъювантами и т. д.). Явление иммунологической толерантности используется для решения важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, аллергий и других состояний, связанных с иммунодепрессией. РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА Реакции иммунитета используются при диагностических и иммунологических исследованиях у больных и здоровых людей. С этой целью применяют серологические исследования (от лат. serum – сыворотка + logos – учение) – методы изучения антител и антигенов с помощью реакций антиген – антитело в сыворотке крови и других жидкостях, а также тканях организма. Серологические исследования применяют также для определения антигенов различных веществ, групп крови, тканевых антигенов, антигенов опухолей, а также уровня гуморального звена иммунитета. Для выявления иммунных комплексов, образовавшихся при специфическом взаимодействии антиген – антитело, также используют различные серологические реакции. Различают реакции агглютинации, преципитации, нейтрализации, реакции с участием комплемента, с использованием меченых антител и антигенов (радиоиммунологический, иммуноферментный, иммунофлюоресцентный). Перечисленные реакции отличаются по регистрируемому эффекту и технике постановки, однако все они основаны на реакции взаимодействия антигена с антителом и применяются для выявления как антител, так и антигенов. Аллергия. АЛЛЕРГИЯ Цель: изучить явление аллергии, причины аллергических реакций и механизмы, а также аллергические заболевания и их лечение План I. Введение. История открытия аллергических заболеваний. 1. Введение. 2. История открытия. II. Аллергия, аллергены, виды и механизмы развития аллергических реакций. 1. Определение аллергии. 2. Факторы, способствующие развитию аллергии. 3. Классификация аллергенов. 4. Виды аллергических реакций. 5. Стадии развития аллергии. III. Клиника и патогенез аллергических заболеваний. 1. Аллергические заболевания. 2. Патогенез аллергических заболеваний. 3. Клиника аллергических заболеваний. IV. Диагностика аллергических заболеваний. 1. Кожные пробы. 2. Провокационные пробы. 3. Клинические пробы. 4. Лабораторные тесты. V. Принципы лечения аллергических заболеваний. 1. Специфические методы лечения. 2. Неспецифические. I. ВВЕДЕНИЕ. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. 1. Введение. Аллергические заболевания (бронхиальная астма, поллинозы, крапивница, аллергический насморк, дерматиты, лекарственная и пищевая аллергии) широко распространены во всем мире. На сегодняшний день по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый шестой житель Земли предрасположен или страдает какой-либо формой аллергии и количество больных стремительно растет. В некоторых странах более 15% населения страдает различными аллергическими заболеваниями, наиболее распространены бронхиальная астма, поллинозы, аллергический насморк, крапивница. Необходимо признать, что лекарственная аллергия/реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам — одна из сложных проблем не только для клиницистов, но и аллергологов-иммунологов всей страны. В структуре заболеваемости аллергия занимает по распространенности третье, а в некоторых странах и первое место. Определенная доля аллергических заболеваний доля приходится на клинические проявления лекарственной аллергии (ЛА). 2. История открытия аллергических заболеваний. Термин "аллергия" был введен австрийским педиатром К. Пирке в 1906г. для обозначения необычной, измененной реакции некоторых детей на введение им с лечебной целью противодифтерийной сыворотки. Аллергия в свою очередь, приводит к развитию аллергических заболеваний. Аллергические заболевания известны с древних времен. Древнегреческий врач Гиппократ (5-4 века до нашей эры) описал случаи непереносимости своими пациентами некоторых пищевых продуктов, приводящие к желудочным расстройствам и крапивнице. Древнеримский врач Гален (2 век нашей эры) сообщил о насморке, возникающем от запаха розы. В 19 веке была описана сенная лихорадка и доказано, что ее причиной является вдыхание пыльцы растений (Поллиноз), было высказано также предположение, что бронхиальная астма может вызываться вдыханием пыли. АЛЛЕРГИЯ, АЛЛЕРГЕНЫ, ВИДЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ 1. Определение аллергии. Аллергология изучает взаимоотношения человека с внешним миром и формы нарушения реагирования системы иммунитета, когда организм пациента приобретает повышенную чувствительность к некоторым веществам. Аллергические болезни — группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные аллергены. Allos — другой, иной, не такой как все. Синоним аллергии — реакции гиперчувствительности. Острое и сильно выраженное проявление гиперчувствительности называют еще анафилаксией (anaphylaxis как противоположность prophylaxis). И если «профилактический» — защитный, то «анафилактический» — противоположный защитному, т.е. разрушающий. Суть аллергических реакций, позволяющая отличать их от других реакций, заключается в том, что они в принципе не защитные, так как развиваются равно как на биологически безопасные воздействия, так и на опасные, т.е. факт опасности воздействия не имеет никакого значения. Поэтому аллергия — всегда патология, защитного «смысла» в ней нет. Механизмы развития аллергических реакций — те же (но только с элементом патологии) эффекторные иммунные и доиммунные механизмы резистентности млекопитающих к воздействиям факторов внешней среды. 2. Факторы, способствующие развитию аллергии Одним из основных факторов распространения аллергических заболеваний является бурное развитие химической промышленности и связанное с этим появление большого количества различных синтетических материалов, красителей, стиральных порошков и других разнообразных производственных и бытовых веществ, многие из которых могут быть аллергенами. Немаловажное значение в росте аллергических заболеваний имеет степень загрязнения окружающей среды обитания (воздуха и почвы) - экологическая обстановка в регионе проживания. Вопрос о риске, с которым связано применение тех или иных лекарственных средств, приобретает особую актуальность из-за нарастания числа нежелательных побочных эффектов от медикаментозной терапии. Для большинства медикаментов риск сенсибилизации составляет от 1 до 3%, а аллергию на одно или более лекарственных средств выявляют примерно у 5% взрослых. Поэтому сформировался унифицированный подход к медикаментозному воздействию, предполагающий смещение акцента с эффективности лечения на его безопасность. Среди факторов, обусловливающих высокий процент развития лекарственных осложнений, можно выделить следующие: • рост потребления лекарственных препаратов населением; • широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов); • недостаточность или запаздывание медицинской информации о побочных действиях лекарственных средств; • полипрогмазия и политерапия; • загрязнение окружающей среды промышленными отходами; • заболевания инфекционного, паразитарного, вирусного или другого характера, сами по себе не являющиеся аллергическими, но в силу особенностей патогенеза создающие возможность формировании сенсибилизации и выработки аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные (в частности, часто возникают аллергические реакции на пенициллин у больных микозами стоп); • применение для лечения и откорма скота антибиотиков, витаминов и других препаратов, создающих возможность сенсибилизации населения за счет примесей, содержащихся в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от этих животных. Ситуация осложняется еще и тем, что механизмы развития непереносимости лекарственных средств до настоящего времени неизвестны или недостаточно изучены. Для формирования аллергии необходима предварительная сенсибилизация макроорганизма к аллергену, или аллергизация. Ее можно вызвать очень малыми, субиммунизирующими дозами антигена (например, введением морской свинке 0,000001 мл лошадиной сыворотки), которые получили название сенсибилизирующих. Повторное введение того же антигена через определенный промежуток времени вызывает аллергическую реакцию. Дозу антигена, вызывающую собственно аллергическую реакцию, называют разрешающей. 3. Классификация аллергенов. Аллергеном является вещество, попадающее в организм и вызывающее определенный тип иммунного ответа, в результате чего происходит повреждение тканей организма. Нас окружают 5 млн. ксенобиотиков, многие из них являются аллергенами. Практически все лекарственные средства могут индуцировать аллергические реакции. Некоторые лекарства, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т. д.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцируют иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цитомак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения. Другие, простые химические молекулы небольшой молекулярной массы — гаптены — не способны самостоятельно запускать иммунный ответ. Однако, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, модифицируют их, создавая высокоиммунногенные комплексы. Большой проблемой являются перекрестные реакции на лекарства и медикаменты. Любые препараты (будь то внутривенно введенные или топические антисептики, ирригационные растворы, средства диагностики, препараты крови, латекс и т. п.) могут стать причиной интра¬операционной анафилаксии, которая, по сути, является ятрогенной . Аллерген - вещество антигенной природы, вызывающее развитие аллергической реакции. Таблица 1. Классификация аллергенов.
4. Виды аллергических реакций. Широкое распространение в мире получила классификация аллергических реакций, предложенная P. Cell и R. Coombs (1968). Она базируется на патогенетическом принципе. В основу классификации положены особенности иммунных механизмов. Таблица 2. Классификация аллергических реакций по патогенезу (по Джеллу и Кумбсу, 1968)
5. Стадии развития аллергии: 1. Иммунологическая стадия охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм (сенсибилизацию) образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступившим аллергеном. 2. Патохимическая стадия образование биологически активных медиаторов в конце иммунологической стадии. 3. Патофизиологическая стадия или стадия клинических проявлений характеризуется патогенным действием медиаторов на клетки, органы и ткани. КЛИНИКА И ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Патогенез. Аллергигеская реакция I типа связана с IgE и G4, названными реагинами. Они обладают цитофильностью (сродством к тучным клеткам и базофилам) и участвуют в формировании специфического рецепторного комплекса, контакт которого с аллергеном вызывает залповый выброс базофилом и тучной клеткой биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.) в межклеточное пространство. Действие этих веществ практически мгновенно, но кратковременно. Возникает ряд органотканевых патофизиологических реакций, связанных с сокращением гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, мочевого пузыря и активацией секреторных, эндотелиальных и некоторых других клеток. В результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета к образованию Т2-хелперов и эозинофилогенез. Клиника. Реакции I типа проявляются в виде местной (на коже и слизистых оболочках) или системной (анафилактический шок) реакции. Местные анафилактические реакции в зависимости от локализации проявляются сыпью, вазомоторным насморком, бронхиальной астмой, кишечными расстройствами. Наиболее ярко аллергическая реакция I типа проявляется в клинической картине анафилактического шока. Анафилактическая реакция может протекать в любом органе, поскольку тучные клетки и базофилы встречаются в организме повсеместно, поэтому для каждого вида животных характерны определенные органы, поражаемые чаще, чем другие (шок-органы). У человека чаще поражаются артериолы и бронхи. К анафилактическим реакциям человека, которые вызываются IgE, относятся приступы бронхиальной астмы, сенная лихорадка, крапивница, реакции на укусы ос и пчел. Патогенез. Аллергическая реакция II типа предполагает наличие цитотоксических антител (IgG, IgM), направленных против поверхностных антигенов клеток макроорганизма. Эти антитела связываются с клеточными мембранами клеток-мишеней и запускают антителозависимую цитотоксичность. Реакции II типа возникают при переливании несовместимой крови - эти изогемагглютинины вызывают цитотоксическую иммунную реакцию, которая сопровождается гемолизом крови. При повторных беременностях резус-положительным плодом у резус-отрицательных женщин в крови образуются антирезус-IgG, способные проходить через плаценту и, оказывая цитотоксическое действие на эритроциты плода, разрушать их. Это ведет к развитию гемолитической болезни новорожденных. При аутоиммунных гемолитических анемиях образуются аутоантитела к антигенам собственных эритроцитов, которые их разрушают при участии комплемента. Некоторые низкомолекулярные вещества, например определенные лекарственные препараты, обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител с развитием гемолитической анемии. Так действует хинин, фенацетин, салицилаты, стрептомицин, пенициллин, цефалоспорины, сульфаниламиды и др. Клиника. В зависимости от клетки-мишени возникают гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения и др. Патогенез. Аллергическая реакция III типа обусловлена цитотоксическим действием ИК, образующиеся в организме пациента в избыточном количестве после введения массивной дозы антигена. Чрезмерное количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) не может быть быстро утилизировано стандартными механизмами фагоцитирующих клеток. Фиксируясь на эндотелии сосудов и клубочков почек, в других тканях, иммунные комплексы инициируют АЗКЦТ, сопровождающуюся воспалительной реакцией. Клинические проявления аллергической реакции III типа, как правило, характеризуются отсроченной манифестацией, иногда на срок более 7 сут. Тем не менее этот тип реакции относят к ГНТ. Реакция может проявляться как одно из осложнений, возникающих при применении иммунных гетерологичных сывороток с лечебно-профилактической целью (сывороточная болезнь), а также при вдыхании белковой пыли («легкое фермера»). Патогенез. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой лимфоидно-макрофагальную реакцию, которая развивается в результате активации макрофагов лимфоцитами, сенсибилизированными к аллергену. Основу ГЗТ составляют нормальные механизмы иммунного воспаления. Активация макрофага возможна в результате контактного или цитокинового воздействия. Контактная стимуляция - результат рецептор-лигандного взаимодействия макрофага, несущего рецепторную молекулу CD40, и Т1-хелпера, экспрессирующего CD40-лиганд. В исключительных случаях эту функцию может выполнять Т2-хелпер. Цитокиновая активация макрофага осуществляется у-ИФН, который продуцируют Т1-хелперы, Т-киллеры или естественные киллеры. Кроме того, макрофаг может быть стимулирован ЛПС (через CD14-рецепτорную молекулу). Клиника. Типичный пример реакции IV типа - туберкулиновая реакция. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивиду вызывает покраснение и отек на месте инъекции, достигающие максимума через 24-48 ч с момента введения аллергена. Наиболее часто контактную аллергию вызывают синтетические моющие средства, соединения хрома, никеля, ртути, парафенилендиамин, многие консерванты и медикаменты. Клинические проявления аллергии к лекарствам различны по локализации, тяжести, течению. Клинические формы (по локализации и вовлечению органов и систем) | ||||||||||||||||||||||||||||