Клиническая химия в диагностике и лечении. Обмен натрия и воды обмен калия лечение диуретиками гомеостаз ионов водорода
 Скачать 3.99 Mb.
|
МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВДо недавнего времени в крови удавалось определять концентрации лишь относительно немногих лекарственных средств, причем только высокие величины, обнаруживаемые после передозировкп. Разработка новых методов привела к расширению диапазона этих исследований и позволила измерять в некоторых случаях в плазме крови низкие концентрации лекарств, создающиеся при их применении. Интерпретация получаемых результатов довольно сложна. Лишь в немногих случаях удалось доказать значение определений концентраций лекарственных средств в крови для терапевтического пли токсикологического мониторинга. Фармакокинетикоц называют изучение мгтаболизма лекарственных средств после их введения в организм. Только на основе знания основных закономерностей фармакокинетики мы можем оценить ограниченность количественных анализов препаратов и проблемы интерпретации результатов этих исследований. Возможными целями измерения концентраций лекарственных средств в кровяном русле являются: 1) мониторинг их терапевтического применения; 2) диагностика в неясных случаях; 3) выяснение, какой вид препарата передозирован, и оценка необходимости в связи с этим лечения. При решении вопросов, относящихся к двум последним группам, часто может помочь скрининг мочи на лекарственные средства и продукты их обмена. Рассмотрим последовательно каждый из пунктов. МОНИТОРИНГ ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ Идеальным способом оценки оптимальности дозы лекарственного вещества является измерение (клиническими или лабораторными методами) его эффекта. В соответствующих главах мы уже обсуждали, например, мониторинг концентраций кальция в плазме крови (и в некоторых случаях активности щелочной фосфатазы) при лечении кальциферолом и фосфатами; уровни калия и Тсоа в плазме крови при терапии препаратами калия; концентрацию глюкозы в плазме или крови при лечении антидиабетическими препаратами; содержание тироксина и ТТР в плазме крови при лечении дисфункций щитовидной железы. При некоторых типах терапии антикоагулянтами можно применять мониторинг, измеряя протромбиновое время, а при лечении гипертензии — давление крови. Содержание циркулирующего лекарственного средства иногда не коррелирует с его действием на клетки, поэтому его количественное определение может быть не столь важным. Оно может быть :показано, если невозможна точная оценка желаемого эффекта. На.пример, частота эпилептических приступов — не показатель оптимальности дозы антиконвульсантов, поскольку частота приступов может варьировать и без лечения, а также потому, что возможен только частичный контроль. Химический мониторинг будет целесообразным только в тех случаях, когда установлен терапевтическийдиапазон. Его значение особенно важно, когда разница между терапевтическими и токсическими концентрациями лекарства небольшая, как, например, при применении лития с целью лечения депрессивных состояний. Для понимания показаний и ограничений мониторинга лекарственных средств важно рассмотреть возможный метаболизм лекарства после его поступления в организм и выяснить его концентрацию в плазме на каждом этапе его биохимических превращений. Факторы, влияющие на содержание препарата в плазме крови. Общее содержание лекарства во внеклеточной жидкости зависит от равновесия между количеством вещества, поступающим в данное пространство и выходящим из него. Концентрация лекарства в плазме крови зависит также от объема жидкости, в котором распределено задержанное вещество. Количественный анализ препаратов, терапевтический диапазон; концентраций которых в плазме крови известен, может иметь важное значение в тех случаях, когда имеются сомнения относительно любого из рассмотренных ниже этапов. Поступление лекарства во внеклеточную жидкость. Выполнение назначений врача. Показано, что лишь очень немногие из находящихся в стационаре больных принимают лекарства в точном соответствии с назначениями. Среди амбулаторных больных положение в этом отношении может быть еще хуже. Больной может вообще не принимать назначенные препараты, принимать пх в меньшей дозировке или нерегулярно. Лишь в редких случаях врач имеет полную информацию об этом. Чем больше лекарств назначено пациенту, тем выше вероятность путаницы в отношении времени приема и дозы каждого препарата. Рекомендуется регулярно проверять выполнение терапевтических назначений и разъяснять больным их необходимость. Абсорбция. Полнота и динамика всасывания пероральной дозы препарата может быть различной у разных людей или в разное время у одного больного. Причинами нарушения всасывания лекарств могут быть рвоты, диарея или стеаторея. Распределение лекарства во внеклеточной жидкости. Время взятия пробы. Если кровь была взята до завершения всасывания, то можно обнаружить низкое содержание вещества. Если кровь была взята приблизительно через 1 ч после поступления препарата в организм, его относительно высокая концентрация может свидетельствовать о незавершенности распределения во внеклеточной жидкости. Для получения достоверных результатов необходимо стандартизировать время взятия крови после приема лекарственного вещества внутрь. Вариациям подвержены скорости всасывания, метаболизма и экскреции лекарств. В ряде случаев может оказаться необходимым повторное взятие нескольких проб крови с тем, чтобы убедиться, что сохраняется устойчивый уровень препарата. Объем, в котором происходит распределение. Конечная концентрация лекарства в плазме крови, достигаемая после всасывааия его стандартного количества, изменяется в зависимости от величины объема, в котором происходит распределение вещества. Например, может оказаться трудным определить адекватную дозу препарата при отеках или ожирении (у таких больных можно неожиданно обнаружить низкие концентрации лекарства), а также у маленьких детей (для которых существует опасность передозировкп). Выведение лекарства из организма. Экскреция. Лекарственные вещества экскретируются с мочой или желчью, часто после инактивации. Экскреция может быть нарушена при заболеваниях печени или почек. К сожалению, именно в таких случаях могут возникать гсобепно значительные трудности при интерпретации результатов исследований лекарств, связанных с белками (см. ниже). Факторы, которые могут затруднять интерпретацию данных о содержании лекарств в плазме крови. Действие лекарства по всегда соответствует его концентрации в плазме крови. При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать следующие факторы. Связывание с альбумином плазмы крови. Многие лекарства, подобно целому ряду эндогенных соединений, частично инактивируются в результате связывания, особенно с альбумином. Большинство методов позволяют измерить суммарные концентрации свободных и связанных веществ. Биологические механизмы обратной связи не обеспечивают регуляции содержания свободных соединений (лекарств или билирубина), подобно тому, как они контролируют содержание кальция и гормонов. При уменьшении связывания лекарств с белками измеряемая концентрация лекарства в плазме крови может изменяться в небольшой степени, но при этом более значительная доля данного лекарственного средства будет находиться в активной форме. Без учета этого обстоятельства можно ошибочно интерпретировать опасно высокую концентрацию свободного лекарства как соответствующую терапевтическому диапазону или даже не достигающую его, если концентрация альбумина низкая. В зависимости от содержания альбумина его связывание с лекарственными средствами варьирует, и не существует надежной формулы, которую можно было бы применить для коррекции аномалий связывания низкомолекулярных соединений с белками. Если на связывание лекарств с белками не влияет ни один из рассматриваемых ниже факторов, приблизительно 90% дифенина, 70% салициловой кислоты, 50% фенобарбитала и 20% дигоксина связываются с белками. Другие барбитураты, кроме фенобарбитала, очень прочно связываются с белками. Прежде чем мы сделаем заключение о соответствии между общей концентрацией в плазме связанной с белком формы лекарства и его активной формы, необходимо рассмотреть следующие факторы. Концентрация альбумина в плазме крови. Кровь следует брать без застоя с тем, чтобы свести к минимуму повышение уровня альбумина, обусловленное гемоконцентрированием. Интерпретация результатов исследований лекарственных средств, связывающихся с белками, затруднена также при низких концентрациях альбумина. Конкуренция за центры связывания белков. Многие лекарственные средства конкурируют между собой за центры связывания. Если рассматривать более чем один низкомолекулярный компонент, то существует вероятность, что концентрация свободной формы каждого пз ппх будет выше, чем можно было бы ожидать на основании данных об измеренных концентрациях. Трудно интерпретировать данные о содержании лекарственных веществ в плазме крови больных, принимающих много лекарств одновременно. При почечной недостаточности использование количественных яттализов лекарстп для опрсдслсппя снижения экскреции мижет быть отчасти затруднено в результате задержки конкурирующих ионов. Аналогично этому при заболеваниях печени понижение уровня альбумина или конкуренция с билирубином за центры связывания ограничивает значение мониторинга лекарственных средств, связанных с белками. Превращения в активные или неактивные продукты метаболизма. Такие лекарственные средства, как кальциферол, активны только после превращений в реакциях обмена веществ. Многие другие лекарства перед экскрецией инактивируются обычным иутем конъюгации в печени. Идеальный метод определения должен обеспечивать измерение всех активных (и ни одной из неактивных) форм исследуемого вещества. Соотношение между содержанием лекарств в плазме крови п их действием на клетки. Концентрации лекарств в плазме крови определяют с целью предсказания их действия на клетки. Эта цель можеть быть достигнута только в том случае, если имеется параллелизм между концентрациями лекарств в плазме крови и активных центрах, а также если ответ клеток на данную концентрацию лекарств в активных центрах является предсказуемьтм. Ни одно из этих условий не бывает выполненным всегда. Концентрация лекарства в активном центре. В устойчивом состоянии концентрации лекарств в плазме крови п активном центре могут быть различны, но обычно между этими величинами имеется параллелизм. Эта закономерность может отсутствовать в следующих случаях: 1) лечение было начато недавно. Содержание лекарства в плазме крови может быть относительно высоким по сравнению с его уровнем в клетке; 2) лечение было недавно прекращено. Содержание лекарства в плазме крови может понижаться с большей скоростью, чем его уровень в клетке: 3) лекарство принимают нерегулярно или с такими интервалами времени, которые не соответствуют периоду полураспада лекарства. Содержание лекарства в плазме крови может колебаться, причем может быть не достигнуто состояние равновесия между плазмой и клеткой; 4) меняется рН. Величина рН воздействует па распределение лекарств между клетками и внеклеточной жидкостью. Этот факт в еще большей степени затрудняет интерпретацию данных о содер жании лекарств в плазме крови больных с дисфункциями почек. Реакция тканей на действие лекарств. Различия между больными. Некоторые больные более чувствительны к лекарственным средствам по сравнению с другими. Например, пожилые люди особенно чувствительны к дигоксину. Различия ответных реакций больного в зависимости от состояния организма. Чувствительность больного к лекарственному средству может изменяться. Известные причины повышения чувствительности к дигоксину — гипокалиемия и гиперкальциемия. Толерантность. Лекарственные средства могут, например, индуцировать синтез ферментов, катализирующих реакции их инактивации. Для получения желаемого эффекта у толерантных больных могут потребоваться дозы лекарств, прп которых их концентрация в плазме крови значительно превышает обычную. Аддитивный или антагонистический эффекты в активном центре. Некоторые лекарства и эндогенные соединения конкурируют за связывание в активном центре, возможно, подобно веществам, конкурирующим за центры связывания альбумина плазмы крови. Наоборот, отдельные лекарства оказываются синергистами. Эти факторы создают дополнительные трудности при интерпретации данных о содержании лекарственных средств у больных, принимающих много лекарств одновременно. Когда измерять содержание лекарств. Доказано важное значение для клиник исследований лишь нескольких лекарств. При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать все факторы, охарактеризованные выше, и принимать во внимание данные клинических наблюдений. Антибиотики назначают с целью воздействия на чужеродные микроорганизмы, а не на клетки организмахозяина. Показания к исследованиям антибиотиков здесь не рассматриваются. К числу других лекарственных средств, измерение концентраций которых считают полезным для терапевтического контроля, относятся следующие: Дигоксии. Определение содержания этого лекарства в плазме крови может иметь важное значение: 1) для оценки выполнения больным назначений врача; 2) для пациентов (например, пожилых), у которых низкий порог токсичности; 3) если трудно рассчитать адекватную дозу лекарства из-за массы тела пациента (например, маленьких детей) или в связи с нарушением экскреции (при дисфункции почечных клубочков). Необходимо учитывать повышенную чувствительность к любой Дозе дигоксипа при гипокалиемии или гиперкальциемии. Антиконвульсанты. После установления дозы, нужной для достижения в плазме крови терапевтических концентраций, мониторинг, возможно, необходим только в следующих случаях: 1) для оценки выполнения больным назначений врача; 2) если частота припадков нарастает у больного, состояние которого ранее хорошо поддавалось контролю; 3) если клинические наблюдения свидетельствуют о токсичности лекарств. Для детей и беременных женщин требуется более регулярный скрининг. Лечение литием и высокими дозами салицилатов. При лечении этими препаратами грань между терапевтическими и токсическими дозами узка. Страдающие расстройствами психики больные которым назначают препараты лития, особенно часто нарушают режим приема этого препарата. Необходим регулярный мониторинг уровня обоих лекарств в плазме крови. Литий не связывается с белками. Интерпретацию результатов исследований содержания лития не затрудняют аномалии концентрации белков. Теофиллии. В некоторых случаях, особенно при лечении острых приступов астмы у детей, может быть необходимо определение содержания теофиллина. Антиаритмические средства. В особых случаях проводят оппределения таких антиаритмических лекарственных средств, как новокаинамид и хинидин. Мониторинг возможных побочных эффектов медикаментозной терапии. Некоторые лекарственные средства оказывают вредные побочные действия. Например, содержание тироксина п ТТР в плазме крови необходимо определять при лечении литием, учитывая опасность гипотиреоза; содержание калия рекомендуется знать при лечении диуретиками. Показатели активности аминотрансфераз в плазме крови или содержания мочевины/креатпнина следует определять при лечении потенциально гепатотоксическими или нефротоксическими лекарственными средствами. ДИАГНОСТИКА НЕЯСНЫХ СОСТОЯНИЙ При коме неясного происхождения всегда необходимо исключить в качестве возможной причины передозировку лекарственных средств. Этот вопрос мы рассмотрим в следующем разделе. Результаты биохимического исследования могут указывать па возможность воздействия лекарственных средств или алкоголя, несмотря на то что больной отрицает такую возможность. Введение в организм лекарств или алкоголя может также привести к получению не поддающихся объяснению результатов лабораторных исследований. Так, например, гипокалиемпя может быть вызвана злоупотреблением слабительными; гипогликемию можно обнаружить при обследовании алкоголиков. Повышенную аминотрансферазную активность в плазме, рассматриваемую как следствие алкогольного поражения печени, можно исследовать, измеряя уровни алкоголя в произвольно взятых пробах. Результаты измерения содержания лекарств в плазме крови могут быть дополнены данными скрининга мочи на лекарственные средства или продукты их метаболизма. ИССЛЕДОВАНИЯ В СЛУЧАЯХ ИЗВЕСТНЫХ ПЕРЕДОЗИРОВОК ОПРЕДЕЛЕННЫХ ЛЕКАРСТВ Приблизительно в половине всех случаев попыток самоубийства больные принимают несколько лекарственных средств, иногда в сочетании с алкоголем. Для подтверждения диагноза и обычно для идентификации этих лекарственных средств могут понадобиться результаты скрининговых исследований плазмы кровп и, возможно, мочи. Часто нет никакой необходимости измерять содержание лекарственных средств в плазме крови больных, так как известно, чрезмерную дозу какого препарата они приняли. Сведения о его содержании в плазме крови обычно не требуются для решения вопроса о необходимости промывания желудка, о мерах, нужных для повышения его экскреции с мочой и поддержания на должном уровне функций систем дыхания и кровообращения. Требуются только результаты измерений содержания электролитов в плазме и газов в крови. Лекарства и яды можно разделить на три группы. Показания к определениям их содержания наиболее неотложны для соединений первой группы, наименее — для веществ последней группы. Эти группы составлены следующим образом: 1) яды, для которых существуют специфические противоядия; 2) яды, для которых специфические противоядия не существуют, но которые лишь частично связаны (или вообще не связаны) с белком; 3) яды, для которых специфические противоядия не существуют, но которые прочно связаны с белком. Яды, для которых существуют специфические противоядия Парацетамол (ацетаминофен). Если предполагают отравление парацетамолом, необходимо измерить его содержание в крови, так как: 1) продукт метаболизма парацетамола токсичен для печени. Пациент может погибнуть от печеночной недостаточности, хотя результат непосредственного токсического действия обратим; 2) имеется специфическое противоядие, снимающее гепатотоксический эффект; 3) противоядие стоит дорого и эффективно только при применении в течение определенного периода времени, а также при условии достижения заданной концентрации в плазме крови; 4) на основании клинической картины прогнозировать вероятность гепатотоксического эффекта невозможно. Эффективными противоядиями являются цистеамин, метионин, Nапетилцистеин, поскольку они создают условия для превращения парацетамола в нетоксичные продукты обмена. Наиболее дорогое из этих противоядий — Nацетилцистеин, но его применяют часто, поскольку он наименее токсичен. Цистеамин может вызвать тошноту, рвоту, боль в области живота, нарушения сердечного ритма. Метионин менее токсичен, но может вызывать рвоту. Эффект Nацетилпистеина проявляется лишь при  Рис. 52. Соотношение между концентрацией парацетамола в плазме крови, временем после его всасывания п возможной тяжестью поражения печени. (Парацетамол мг/л Х 6,6 = мкмоль/л.) строго определенных условиях, и, учитывая его высокую стоимость, препарат следует назначать только после того, как учтены следующие факторы: 1) время взятия проб. Данные о концентрациях в плазме крови не могут быть интерпретированы и их не следует получать ранее чем через 4 ч после поступления вещества в пищеварительный тракт, когда всасывание и распределение достигают завершения. Чем раньше начато лечение, тем оно эффективней; через 15—20 ч лечение неэффективно. Для измерения концентраций следует использовать пробы, полученные по возможности раньше, между 4 и 15 ч после приема внутрь лекарственного средства; 2) концентрации. Для предварительной ориентировки укажем, что лечение показано, если концентрация парацетамола в плазме крови составляет 200 мг/л (1300 мкмоль/л) или выше через 4 ч и 30 мг/л (200 мкмоль/л) или выше через 15 ч после приема внутрь лекарственного средства. Если проба для исследования была взята между 4 и 15 ч, то лечепио показано при концентрации вещества в плазме крови, в это время занимающей положение над сплошной линией (рис. 52). Лечение будет, безусловно, неэффективным через 20 ч после приема лекарственного средства. Чтобы обнаружить поражение печени, могут потребоваться повторные измерения в плазме крови активности аминотрансфераз и протромбинового времени. Железо. Передозировка препаратов железа чаще всего встречается у детей. Дефероксамин образует с железом внутрикомплскспые соединения, которые экскретируются с мочой. Концентрация железа в плазме крови, при которой показано лечение, точно не установлена. Если имеются какиелибо сомнения, следует назначить дефероксамин. Уровни железа в плазме крови, превышающие 90 мкмоль/л (500 мкг/дл) у маленьких детей и 150 мкмоль/л (840 мкг/дл') у взрослых, являются определенным показанием к проведению лечения. Яды, для которых специфические противоядия не существуют Яды, рыхлосвязанпые с белками. Стимуляция диуреза может повысить скорость экскреции свободных форм некоторых лекарственных средств. Индуцирование алкалоза часто приводит к дальнейшему повышению скорости экскреции. Однако пп стимуляция диуреза, пи ипдуцирование алкалоза не являются совершенно безвредными, и в большинстве случаев ни одна из этих процедур не показана. В тех случаях, когда индуцируют щелочной диурез, необходимо осуществлять мониторинг содержания калия и рН, учитывая опасность острой гипокалпемпп. В случаях передозировок рекомендуют определение концентрации в плазме крови лития (несвязанного), фепобарбитала (связанного приблизительно на 50%) и салицилатов (связанных примерно на 70%). Результаты повторных исследований могут помочь клиницистам при оценке адекватности проводимой терапии. Яды, прочносвязанные с белками. Общепризнано, что измерения концентраций таких прочносвязанных с белками лекарственных средств, как барбитураты (за исключением фенобарбитала), не показаны. Экскрецию этих соединений нельзя существенно стимулировать, п симптоматическая терапия основана на клинических наблюдениях, а также результатах определении электролитов п газов крови. Может быть желателен мониторинг концентраций маинита п параквата (инсектицид). Во всех случаях, когда предполагают передозировку (особенно редко встречающихся токсических соединений), целесообразно посоветоваться с сотрудниками лаборатории. Местная лаборатория может не иметь условий для проведения такой работы. В этих случаях необходимо обратиться за сонетом н помощью к специалистам из токсикологического центра, причем это следует сделать до того, как взята кровь для анализа. Примечание. Во всех случаях тяжелых отравлений пробы рвотных масс, промывных вод, полученных при промывании же•лудка, мочи и плазмы крови следует хранить в холодильнике в герметически закупоренных сосудах, снабженных этикетками с указанием фамилии пациента, дня и часа взятия пробы. В дальнейшем эти пробы, которые следует хранить не менее 3 мес, могут понадобиться для судебномедицинских целей. ГЛАВА XXV |