патфиз устно (1). Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології

• Название: Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології
• Дата: 20.01.2022
• Размер: 1.44 Mb.
• Имя файла: патфиз устно (1).docx
• Тип: Решение; #337223
• страница: 16 из 66

14.33. Каким образом лейкоциты преодолевают сосудистую стенку, эмигрируя в воспаленную ткань?

Эмигрируя в ткань, лейкоциты преодолевают два барьера капиллярной стенки: эндотелий и базальную мембрану. Нейтрофилы и макрофаги проходят сквозь эндотелий через мижендотелиальни щели. Они выпускают свои псевдоподии в пространство между эндотелий-оцитамы и "раздвигают" клетки.

Преодоление базальной мембраны может быть обусловлено двумя механизмами. Первый из них заключается в явлении тиксотропии -при контакте нейтрофила с базальной мембраной ее коллоиды переходят из состояния геля в состояние золя (происходит разжижение мембраны). Нейтрофил легко проходит через золь, после чего золь снова превращается в плотный гель. Второй механизм заключается в выделении нейтрофилами нейтральных протеаз (эластазы, коллагеназы), которые расщепляют волокнистые компоненты базальной мембраны.

47. Проліферація в місці запалення – регенерація та/або фіброплазія. Причини і механізми проліферації. Мітогенні сигнали (фактори росту, цитокіни, гормони, відсутність контактного гальмування проліферації).

14.34. В чем заключается сущность стадии пролиферации в патогенезе воспаления?

Стадия пролиферации включает:

1) размножение клеток, то есть собственно пролиферацию;

2) синтез внеклеточных компонентов соединительной ткани - коллагена, эластина, о-теогликанив, гликопротеинов. Эти события сопровождаются значительным усилением ана- боличних процессов.

14.35. Какие факторы вызывают активацию размножения клеток в очаге воспаления?

I. Уменьшение концентрации в ткани кейлонов. Кейлоу - это вещества белковой природы, которые образуются зрелыми клетками. Они являются ингибиторами клеточного деления. При повреждении и гибели клеток в очаге воспаления концентрация кейлонов в ткани уменьшается, а следовательно, снимается тормозящее влияние кейлонов на малодифференцированные (камбиальные) клетки. Они начинают делиться. Разделение продолжается до тех пор, пока концентрация кейлонов не увеличится до уровня, существовавшего в неповрежденной ткани.

II. Увеличение концентрации в ткани стимуляторов пролиферации- факторов роста. Факторы роста поступают в ткань из плазмы крови или являются продуктами клеток, находящихся в очаге воспаления. Примерами могут быть фактор роста эпидермиса, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитарного происхождения, фактор роста нервов, фактор некроза опухолей, инсулиноподобный фактор роста (Соматомедин), лимфокины (митогеном факторы). Действие указанных регуляторов осуществляется через активацию внутриклеточных протеинкиназы (протеинки-назы С и тирозиновых протеинкиназы).

14.39. Как влияют гормоны на течение воспаления? Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов?

По механизму воздействия на воспаление гормоны делят на провоспалительные и противовоспалительные. Примером провоспалительных гормонов, то есть гормонов, усиливают воспаление, могут быть минералокортикоидщ частности альдостерон- Под его влиянием существенно повышается проницаемость стенок сосудов, в результате чего увеличивается экссудация.

Важнейшими противовоспалительными гормонами являются глюкокортикоиды. В высоких (лечебных) дозах они вызывают дерепрессия гена, кодирующего структуру особого белка - липокортина. Липокортинов является естественным внутриклеточнымингибитором фосфолипазы А _г Подавление этого фермента липокортинов имеет два важных следствия: 1) с одной стороны, уменьшается образование лизофосфолипидов, в результате чего уменьшаются явления альтерации (стабилизация мембраны) (см. Разд. 11); 2) с другой стороны, уменьшается образование арахидоновой кислоты и ее производных (простагландинов, тромбоксана, простациклинов, лейкотриенов). Это обстоятельство объясняет другие противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов - уменьшение экссудации и эмиграции лейкоцитов, ослабление нарушений микроциркуляции. В результате угнетения процессов клеточного деления и биосинтеза белка уменьшаются явления пролиферации в очаге воспаления.

48. Хронічне запалення. Загальна характеристика, особливості системних і місцевих проявів (у співставленні з гострим запаленням). Особливості патогенезу (мононуклеарна інфільтрація, репарація/фіброз, утворення гранульоми).

Бывают случаи, когда в воспалительных инфильтратах с самого начала скапливаются не полиморфно-ядерные лейкоциты, а моноциты, лимфоциты и их производные. Формирование такого скопления мононуклеарных клеток, получившего название «гранулема», является предпосылкой к долгому течению воспаления. Хроническое воспаление служит иллюстрацией справедливости высказывания И.И. Мечникова: «воспаление - реакция защитная по своей биологической сути, но, к сожалению, для организма не всегда достигающая совершенства».

В отличие от острого воспаления хроническое воспаление начинается не с нарушений микроциркуляции и описанных ранее событий в сосудистом русле, а со скопления критического числа раздраженных (активированных) макрофагов в одном месте.

Стойкое раздражение макрофагов можно вызвать разными способами.

• Ряд микробов поглощается макрофагами, но, оказавшись в их фагосомах, не погибает и получает возможность длительно персистировать и размножаться внутри клетки (это возбудители туберкулеза, проказы, листериоза, токсоплазмоза и многие другие). Макрофаги, содержащие микробы, переходят в активное состояние и начинают секретировать медиаторы воспаления.

• Макрофаги могут поглощать неинфекционные частицы, которые клетка не в состоянии расщепить или выбросить в среду (сложные полисахаридные комплексы - коррагенан из морских водорослей, декстран, зимозан из пекарских дрожжей). После внутривенного введения мышам гранул зимозана они захватываются макрофагами-резидентами (клетками Купфера) печени и макрофагами интерстиция легкого и активируют их. Через 2-3 суток вокруг таких макрофагов, как вокруг эпицентров, начинают скапливаться попавшие с кровью моноциты и формируется то, что принято называть гранулемой, или мононуклеарным инфильтратом. Привлечение новых моноцитов/макрофагов в зону локализации активированных макрофагов связано с веществами, вызывающими хемотаксис. Они выделяются активными макрофагами в готовом виде (LTC₄, LTD₄, PGE₂) либо в виде предшественников: С2, С4, С5, С6 компоненты комплемента, которые превращаются в СЗа, С5а, С567-фракции с высокой хемотаксической активностью под действием протеаз, секретируемых теми же макрофагами.

Лизосомальные ферменты, секретируемые макрофагами, как коллагеназа, расщепляют коллаген. Продукты частичной деградации коллагена обладают мощной способностью притягивать свежие моноциты в очаг воспаления.

Активированные макрофаги секретируют биоокислители, которые запускают перекисное окисление липидов в мембранах других клеток в зоне инфильтрации. Однако простое повышение хемотаксинов в каком-то участке ткани еще не означало бы притока туда новых клеток-эффекторов воспаления из крови. Нужно, чтобы наряду с формированием градиента этих веществ произошло повышение проницаемости микрососудов, из которых мононуклеарные лейкоциты могли бы поступать в зону локализации раздраженных макрофагов. Активированные макрофаги повышают проницаемость микрососудов, продуцируя LTC₄, LTD₄, фактор агрегации тромбоцитов, О₂^*-, коллагеназу и активатор плазминогена, разрыхляющие капилляросоединительнотканный барьер. Они либо разуплотняют базальную мембрану капилляров, либо сокращают эндотелиальные клетки и обнажают межэндотелиальные щели, либо действуют тем и другим способом. В результате облегчается выход лейкоцитов из крови и их передвижение в область высокой концентрации хемотаксинов, где они присоединяются к другим клеткам инфильтрата. Моноциты, придя в инфильтрат, выделяют

фибронектин. Благодаря этому они прочно связываются с матриксом соединительной ткани, прежде всего с коллагеновыми волокнами. Они как бы «становятся на якорь». В английской литературе такое обездвиживание клеток даже получило название «заякоривание» (от англ. anchor - якорь). Это очень важный момент, ибо «на ходу» фагоциты «не успевают решить тех проблем», которые возникают перед ними в очаге воспаления.

Фагоцитоз протекает наиболее эффективно лишь после того, как моноциты закрепляются и распластываются на структурах соединительной ткани. Таким образом, активные макрофаги не только запускают, но и детерминируют весь процесс хронического воспаления. Однако в реальных условиях макрофаги работают не в изоляции, а в комплексе с другими типами клеток, входящих в состав воспалительного инфильтрата (гранулемы) (рис. 10-16, см. цв. вклейку).

Лучше всего изучена функциональная кооперация между макрофагами и лимфоцитами:

1. Прежде всего эти клетки вступают в тесное взаимодействие в специфическом иммунном ответе, развивающемся при инфекционном воспалении. Макрофаги поглощают и частично разрушают микробные антигены в своих фаголизосомах. В модифицированном виде эти антигены вновь всплывают на цитоплазматическую мембрану макрофага, где они вступают в комплексную связь с особыми белками. Только в таком сочетании антиген распознается Т-лимфоцитами. Это взаимодействие макрофага и Т-лимфоцитов в очаге хронического воспаления можно назвать антигензависимым. Оно проявляет себя наиболее зримо при тех формах хронического воспаления, которые возникают при микробном заражении и протекают с явлениями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

2. Наряду с этим макрофаги связаны с лимфоцитами не только через антигены, но и через свои секреты. Макрофаги выделяют вещества (например, IL-1), усиливающие рост лимфоцитов и повышающие их активность.

3. В то же время активно пролиферирующие лимфоциты выделяют лимфокины, которые активируют макрофаги и резко усиливают их эффекторные функции в очаге хронического воспаления:

• фактор торможения миграции макрофагов повышает адгезивность мембран макрофагов и дает им возможность прочно за-

цепиться за субстрат. Тот же фактор растормаживает секрецию макрофагами медиаторов воспаления;

•  фактор, усиливающий агрегацию макрофагов, их пролиферацию, слияние макрофагов друг с другом с образованием гигантских многоядерных клеток, столь характерных для очагов хронического воспаления. В частности, таких клеток особенно много в туберкулезных инфильтратах в легких;

•  лимфокины повышают микробицидный потенциал макрофагов, и клетки начинают убивать микробы, которые до того в них безнаказанно паразитировали. Это связано с тем, что, вопервых, лимфокины усиливают слияние фагосом с лизосомами (имеющиеся в фагосомах живые микробы такого слияния часто не выдерживают и погибают). Во-вторых, лимфокины повышают активность НАДФН-оксидазы, которая отвечает за образование в мембранах фагосом О₂^*- и Н₂О₂ - основных микробицидных факторов фагоцитов.

Пути запуска и развития острого и хронического воспаления принципиально отличаются:

1. При остром воспалении процесс запускается «от сосудов», тогда как при хроническом воспалении - с территории соединительной ткани, где находятся активные макрофаги.

2. Ведущей клеткой острого воспаления - эффектором - является нейтрофил, а хронического воспаления - активный макрофаг. Все другие клетки мезенхимы (тучные, лимфоциты, эозинофилы) тоже вносят свой вклад в реализацию процесса, модулируя реактивность нейтрофилов и макрофагов.

3. Острое воспаление заканчивается быстро, в считанные дни, если не возникнет осложнений в виде гнойной полости (абсцесса).

4. Хроническое воспаление не может закончиться быстро по следующим причинам:

•  во-первых, макрофаги в очаге воспаления имеют длительный жизненный цикл, который исчисляется неделями, месяцами и даже годами. Вначале, на этапе зарождения, в гранулему приходят свежие моноциты с кровью, лимфоциты - с кровью и лимфой. Они еще не обладают достаточно высокой микробицидной активностью. Затем гранулема постепенно зреет, и в ней накапливаются дифференцированные макрофаги, активно поглощающие микробы. Наконец, на заключительном этапе, в застарелой гранулеме число активно фагоцитирующих клеток уменьшается, но зато возрастает процент относительно

• инертных в смысле фагоцитоза эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток; во-вторых, любая гранулема - это не «застывшее» образование. В нее постоянно следуют потоком все новые и новые моноциты с кровью из костного мозга. Если в гранулеме много активированных макрофагов, приток будет превышать отток клеток из гранулемы. Дело в том, что раздраженные макрофаги усиленно вырабатывают особые гемопоэтины. Они стимулируют образование фагоцитов в костном мозгу. К их числу относится колониестимулирующий фактор Меткалфа. Поэтому пока раздраженные макрофаги «работают», баланс будет смещен в сторону притока клеток в инфильтрат, и его рассасывание невозможно. Если макрофаги выделяют много биоокислителей в среду своего обитания, они могут не только санировать очаг, но и повредить собственные клетки организма. При гиперпродукции Н₂О₂ и О₂^*- эти факторы могут ускользать из фагосом в цитозоль макрофага и вести к его гибели. В целях предупреждения такой ситуации в макрофагах имеется система аварийной нейтрализации избытка биоокислителей. В нее входят ферменты: каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза. В частности, под действием глутатионредуктазы осуществляется нейтрализация перекиси водорода в реакции 2 ГН + Н₂О₂ - Г-Г + 2Н₂О, где Г - глутатион. Фермент супероксиддисмутаза нейтрализует супероксидный анион-радикал (О₂^*-) в реакции О₂^*- + О₂^*-+ 2Н+ - Н₂О₂ + О₂. Когда системы антиоксидантной защиты не срабатывают, это ведет к персистенции воспаления.

Хроническое воспаление может продолжаться в течение всей жизни. Периодически оно обостряется, когда в очаг поступают нейтрофилы и свежие макрофаги с высокой провоспалительной активностью. В очаге мононуклеарной инфильтрации идет деструкция соединительной ткани. В ответ на это происходит разрастание волокнистых структур. В конечном счете может развиться склероз с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Этому способствует накопление в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих фибробластстимулирующие факторы. С такой ситуацией врачам приходится встречаться при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических пневмониях, хронических гломерулонефритах и других хронически протекающих воспалительных заболеваниях.

49. Роль реактивності організму, патологічної імунної відповіді в розвитку запалення (норм-, гіпо-, гіперергічне запалення). Системна відповідь на дію флогогенних чинників. Роль цитокінів. Білки гострої фази.

В зависимости от иммунологической реактивности организма различают нормергическое, гиперергическое и гипоергическое воспаление.

Нормергическое воспаление – это реакция, когда внешние признаки соответствуют характеру действующего вредного фактора и проявляются умеренно.

Гиперергическое воспаление. Реакция организма при этом виде воспаления характеризуется несоответствием между силой раздражителя и внешними признаками. Гиперергическое воспаление протекает бурно, с резко выраженной артериальной гиперемией, выраженной температурной реакцией, повышенной болезненностью, расширенной зоной воспалительного отека. В формировании очага воспаления принимают участие Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, микрофаги, тучные клетки. Основная роль в развитии гиперергического воспаления принадлежит Т-киллерам.

Гипоергическое воспаление характеризуется тем, что на сильный раздражитель развивается слабая ответная реакция. Это может быть в двух случаях. Гипоергическая реакция на антиген возможна у животных с высокой резистентностью. Чаще в ветеринарной практике гипоергическое воспаление наблюдается, когда ослабленный организм не в состоянии отвечать адекватной реакцией на вредный фактор. Внешние признаки воспаления в этих случаях стерты, малозаметны.

14.38. Что такое "белки острой фазы воспаления"? Что является причиной повышения их количества при воспалении?

"Белки острой фазы воспаления" ( "Химические острой фазы») - это белки, концентрация которых в плазме крови при остром воспалении увеличивается более чем на 50%. Они образуются в основном в печени под влиянием:

а) продуктов, поступающих в кровь из очага воспаления (продуктов альтерации)

б) интерлейкина-1 макрофагального происхождения.

Сейчас известно более 10 "белков острой фазы воспаления". Все они в основном имеют защитное значение. К ним относят :.

1) ингибиторы протеаз (орозомукоидом, а -антитрипсин)

2) антиоксиданты (гаптоглобин, церулоплазмин)

3) иммуноглобулины и антитилоподибниречовины (антитела, С-реактивный белок).

14.19. Что такое цитокины? Какую роль они играют в патогенезе воспаления?

Цитокины - это собирательное понятие для обозначения большой группы биологически активных веществ белково-пептидной природы, регулирующих взаимодействие между различными типами клеток.

Цитокины синтезируются (1) активированными лимфоцитами (лшфокины) 2) моноцитами и макрофагами (монокины), а также (3) многими другими клетками (нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными клетками, тканевыми базофилами, клетками нейроглии и др.).

В настоящее время описано более 50 различных цитокинов. В зависимости от функциональных эффектов их разделяют на четыре группы.

I. Интерлейкины (ИЛ). Это соединения, регулирующие взаимодействие между различными видами лейкоцитов. Известные ныне 18 видов интерлейкинов участвуют в осуществлении иммунных реакций, в патогенезе аллергии.

II. Интерфероны (ИФН). Указанная группа белков осуществляет естественный неспецифический противовирусную защиту.

III. Гемопоэтические колониестимулятивни факторы (КСФ). Эти соединения (гемопоеты-ны) осуществляют регуляцию кроветворения в красном костном мозге.

IV. Факторы, подавляющие рост опухолей, в частности, фактор некроза опухолей (ФНО)

С участием в патогенезе воспаления цитокины делят на (1) прозапсииьни и (2) противовоспалительные. Вызываемые ими эффекты проявляют себя на местном уровне (в очаге воспаления) и на уровне организма (системное действие).

Цитокины являются причастными к развитию основных событий, составляющих суть воспалительного процесса, а именно:

а) вторичной альтерации. Среди других цитокинов прямое отношение к повреждению клеток и внеклеточных компонентов имеет ФНО-р (лимфотоксин) - продукт активации макрофагов и Т-лимфоцитов. Высокие его концентрации (1) вызывают цитолиз (т.н. Килинг-эффект), (2) усиливают генерацию свободных радикалов в очаге воспаления; (3) индуцируют синтез коллагеназы и, как следствие, способствуют деградации коллагена;

б) эмиграции лейкоцитов. Ряд цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИФН-у) индуцируют синтез адге-зивних белков в эндотелиальных клетках, способствует развитию краевого стояния (прилипание к поверхности эндотелия) нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Кроме того, некоторые интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-8) значительно усиливают хемотаксис лейкоцитов в очаге воспаления;

в) пролиферации. Одним из свойств многих цитокинов является их митогеном активность, проявляет себя усилением процессов пролиферации в очаге воспаления. В то же время, некоторые цитокины (ИЛ-1, ФНО) стимулируют синтез коллагена и новообразования кровеносных сосудов (ангиогенез)

г) общих проявлений воспаления (см. запрос. 14.37). В развитии таких изменений особенно большое значение имеет интерлейкин-1 (ИЛ-1) (рис. 43).

Среди известных сегодня цитокинов является и противовоспалительные медиаторы, в частности ИЛ-10, который подавляет синтез лейкоцитами многих биологически активных соединений - активных участников воспалительного процесса.