патфиз устно (1). Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології
 Скачать 1.44 Mb.
|
|
50. Визначення поняття та загальна характеристика гарячки, її формування в онто- та філогенезі. Етіологія гарячки. Характеристика пірогенів. Первинні і вторинні пірогени. Утворення пірогенів при інфекції, асептичному ушкодженні та імунних реакціях. Хімічна природа і походження вторинних пірогенів. Механізми впливу на центр терморегуляції. 15.1. Что такое лихорадка? Лихорадка - это типовой патологический процесс, развивающийся в высших гомойотермных организмов в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела. 75.2. Какие вещества называют пирогенными (пирогенами)? Как их классифицируют? Пирогены - это вещества, которые являются причиной развития лихорадки. их разделяют на: а) инфекционные и неинфекционные; б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) первичные и вторичные. 15.3. Приведите примеры инфекционных и неинфекционных пирогенов. К инфекционных пирогенов относят: 1) эндотоксины грамотрицательных бактерий (пирогенное действие имеет фрагмент токсина - липоидов А) 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный) 3) продукты деятельности патогенных грибков; 4) риккетсии; 5) вирусы. Неинфекционными пирогенами являются: 1) компоненты несовместимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка); 2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении) 3) продукты распада тканей. 15.4. Что такое естественные и искусственные пирогены? Природными называют пирогены, которые существуют в природе или образуются естественно с непирогенних веществ. Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пиротерапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi. 15.5. Что называют экзогенными и эндогенными пирогенами? Экзогенные пирогены поступают или их вводят извне. При введении экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через 45-90 мин. Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним относят: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшиеся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены - продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов. 15.6. Что такое первичные и вторичные пирогены? Первичными называют пирогены, которые непосредственно не влияют на центр терморегуляции, их пирогенная действие опосредуется образованием и высвобождением так называемых лейкоцитарных пирогенов. Вторичными называют лейкоцитарные пирогены, которые образуются и высвобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов. Вторичные пирогены обладают способностью непосредственно влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки. Сегодня известно, что одним из вторичных лейкоцитарных пирогенов является интерлейкин-1. Это вещество образуется и высвобождается лейкоцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фагоцитоза. Наряду с действием на центр терморегуляции интерлейкин-1 обнаруживает целый ряд других эффектов, определяющих клинические проявления лихорадки (см. Разд. 14). 15.7. Какие существуют доказательства того, что действие первичных пирогенов связана с образованием вторичных? 1. Первичные пирогены имеют достаточно высокий латентный период действия (у человека 45 мин. И более), в то время как латентный период действия вторичных пирогенов - 10 мин. и меньше. 2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), то есть для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. В то же время при повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает. 3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (например, при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), то при вводе первичных пирогенов лихорадка не возникает. ; 4. При непосредственном вводе первичных пирогенов в терморегуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, в то время как введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов закономерно сопровождается повышением температуры тела. 15.8. Последовательные процессы составляют сущность патогенеза лихорадки? В патогенезе лихорадки можно выделить несколько этапов. I. Индукция образования и высвобождения вторичного лейкоцитарного пирогена (интер-Лейкин-1) первичными пирогенами. II. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции и перестройка его работы. III. Этап клинических проявлений лихорадки (изменение температуры тела). 15.9. Где находится и что представляет собой с функциональной точки зрения центр терморегуляции? Нейроны центра терморегуляции содержатся в переднем (преоптическая участок) и заднем (дорсо и вентромедиальных ядра) гипоталамусе. Принимая во внимание функциональные характеристики, выделяют четыре группы нейронов (рис. 44). 1. Нейроны "термостата" - это группа термочувствительных нейронов, непосредственно воспринимают температуру крови, протекающей через гипоталамус. Сюда же поступает информация от кожных и внутренних периферических терморецепторов. "Термостат" выводит среднюю температуру ядра тела. 2. Нейроны "установочной точки" - это группа термонечутливих нейронов, которые по-1 дают уровень температуры ядра тела. Информация от "термостата" поступает к нейронам "установочной точки", где происходит сравнение имеющейся температуры ядра с запрограммированным уровнем. Если средняя температура ядра окажется выше температуры "установочную точки", то это порождает сигналы, тормозящие центр теплопродукции и возбуждают центр теплоотдачи. И наоборот, уменьшение температуры ядра ниже температуры "установочной точки" вызывает активацию центра теплопродукции и торможения центра теплоотдачи. 3. Центр теплопродукции. Его нейроны находятся в заднем гипоталамусе. их возбуждение вызывает увеличение образования теплоты. 4. Центр теплоотдачи содержится в преоптической зоне переднего гипоталамуса. При его возбуждении возрастает выделение тепла организмом. 15.10. Механизм действия интерлейкина-1 на центр терморегуляции? Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов, входящих в группу клеток "установочной точки». В результате активации рецепторов увеличивается активность связанного с ними фермента - фосфолипазы ,. Этот фермент высвобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины группы Е (рис. 45). Простагландины уменьшают чувствительность нейронов "установочной точки" к импульсов, поступающих от нейронов "термостата". В результате этого обычные сигналы о нормальную температуру ядра начинают восприниматься нейронами "установочной точки» как информация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры, - активацию центра теплообразования и торможения центра теплоотдачи (рис. 46). 15.11. Какие существуют доказательства роли простагландинов Е в патогенезе лихорадки? 1. Введение простагландинов Е микроиньекторамы в центр терморегуляции (в область "установочной точки» гипоталамуса) вызывает повышение температуры тела. 2. Фармакологические препараты, ингибирующие ЦОГ (фермент синтеза простагландинов), имеют жаропонижающий эффект при лихорадке. К таким препаратам относятся, например, ацетилсалициловая кислота, индометацин. 3. Эти же препараты не влияют на уровень нормальной температуры тела. Отсюда вывод, что простагландины Е не участвуют в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образуются только при лихорадке. 4. ГКС, подавляющие активность фосфолипазы А 2 через липокортинов ный механизм (см. Разд. 33), уменьшают образование простагландинов Е, благодаря чему тормозят развитие лихорадки. Изменения со стороны органов Изменения углеводного обмена при лихорадке связаны с возбуждением симпатической нервной системы, сопровождающимся повышенным распадом гликогена в печени. Как следствие этого содержание гликогена в гепатоцитах снижается и развивается некоторое повышение уровня глюкозы в крови. В некоторых случаях у лихорадящего больного обнаруживается глюкозурия. Усилены мобилизация жира из депо и распад жира, который является основным источником энергии у лихорадящих больных. Вследствие истощения запасов гликогена имеют место незавершенность обмена жирных кислот и повышенное образование ацетоновых тел. При инфекционных лихорадках может обнаруживаться отрицательный азотистый баланс. В механизме его развития играют роль усиление распада белка под влиянием микробных токсинов и пониженное поступление его извне вследствие анорексии и нарушения пищеварения. При лихорадке изменяется водно-солевой обмен. Во второй стадии лихорадки происходит задержка в тканях воды и хлоридов, что связывают с повышением секреции альдостерона. В стадию снижения температуры тела выделение NaC1 и воды из организма повышено (с мочой и потом). При хронической лихорадке обмен хлоридов нормален. Лихорадка способствует снижению содержания свободного железа в сыворотке, вместе с тем в ней возрастает содержание ферритина. При длительной лихорадке может развиться железодефицитное состояние, которое может стать причиной психической депрессии, тяжелых запоров и гипохромной анемии. В основе этих нарушений лежит понижение активности дыхательных ферментов. Лихорадочное состояние нередко сопровождается нарушением кислотно-щелочного равновесия: умеренная лихорадка вызывает газовый алкалоз, а лихорадка высокой степени — метаболический ацидоз Как уже упоминалось, при лихорадке возбуждаются центры симпатической нервной системы, что обусловливает целый ряд изменений функции различных органов. Изменяется функция сердечно-сосудистой системы, Наблюдается учащение сердечных сокращений в среднем на 8-10 ударов на каждый градус повышения температуры. У детей раннего возраста тахикардия выражена в большей степени — пульс учащается на 10 ударов на каждые 0,50 повышения температуры. Увеличивается минутный объем сердца в среднем на 27%. Изменения сердечной деятельности при лихорадке обусловлены как возбуждением симпатической нервной системы, так и прямым действием высокой температуры на синусовый узел. У некоторых больных при резком повышении температуры тела развивается аритмия. Артериальное давление несколько повышается в первую стадию лихорадки, во второй стадии оно становится нормальным или снижается на 10 — 15 5 против нормы. В третьей стадии лихорадки артериальное давление падает. При критическом снижении температуры тела может развиться острая сосудистая недостаточность (коллапс). Возможны нарушения микроциркуляции в легких — стаз, застойные явления. Давление крови в легочной артерии нередко увеличивается в связи с вазоконстрикцией ее ветвей. Дыхание может быть несколько замедлено в первой стадии лихорадки и значительно учащено во второй стадии, что способствует нарастанию теплоотдачи. Эти изменения объясняются действием гипертермии на бульбарный дыхательный центр. В первую стадию лихорадки увеличивается диурез. Это связано с повышением кровяного давления и оттоком значительной массы крови во внутренние органы, в том числе и почки. Во второй стадии лихорадки диурез уменьшен, что обусловлено в основном задержкой воды в тканях и повышенным ее испарением с поверхности гиперемированной кожи и слизистой дыхательных путей. В третьей стадии лихорадки диурез вновь увеличивается вследствие повышенного выведения воды и хлоридов из тканей. Иногда развивается альбуминурия, в моче появляются гиалиновые цилиндры. Существенные изменения происходят при лихорадке в желудочно-кишечном тракте. Угнетается секреция всех пищеварительных соков. Снижение слюноотделения обусловливает сухость во рту, эпителиальный покров губ высыхает и трескается, появляется налет на языке. При этом создаются условия для размножения различных микробов (стрепто-, стафилококков, палочки Винцента, спирохеты Мюллера и др.), находящихся в полости рта. Возникает неприятный запах изо рта. Эти нарушения требуют ополаскивания слизистой рта и зева дезинфицирующими растворами или обтирания губ и рта влажной марлей, смоченной этими растворами. У больных возникает жажда, резко снижается аппетит. Угнетается секреция желудочного, поджелудочного и кишечного соков. Все это ведет к резкому нарушению пищеварения. Возникает необходимость кормить лихорадящих больных легко усвояемой высококалорийной пищей (бульоны, соки и др.). Угнетается моторика желудка и тормозится его опорожнение, это вызывает рвоту. Двигательная функция кишечника также снижается, в связи с этим развиваются запоры. Застой в кишечнике в сочетании с понижением секреции пищеварительных соков способствует усилению процессов брожения и гниения, развитию аутоинтоксикации и метеоризма. Образующиеся в кишечнике токсины действуют на различные отделы нервной системы и периферические ткани, способствуют снижению кровяного давления, ослаблению функции миокарда, появлению головных болей, тошноты и других нарушений. Лихорадка оказывает на организм стрессорное действие. В связи с этим повышается продукция АКТГ и гормонов коры надпочечников. Возбуждение симпатической нервной системы в первой и второй стадиях лихорадки сопровождается повышенным образованием адреналина. Активируется функция щитовидной железы. 51. Стадії гарячки. Зміни процесів теплопродукції та тепловіддачі у різни стадії гарячки. Участь нервової, ендокринної та імунної систем у розвитку гарячки. Зміни обміну речовин та фізіологічних процесів (реакції серцево-судинної, дихальної, травної, видільної систем) при гарячці. Захисне значення та патологічні прояви гарячки. Принципи класифікації, типи гарячки. 15.12. Назовите стадии лихорадки. Клинически выделяют три стадии лихорадки (рис. 47): I - повышение температуры ( st . Incrementi ) II - стояние повышенной температуры ( st . Fastigii ) III - снижение температуры (st. Decre-menti). 15.13.Объясните, как происходит повышение температуры тела на I стадии лихорадки. В самом начале резко уменьшается теплоотдача. В результате активации сим-патоадреналовои системы сужаются кровеносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волос (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи"). Эти изменения имеют два последствия. С одной стороны, резкое ограничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, вызывает возбуждение холодовых терморецепторов. Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга - у человека возникает ощущение холода. Кроме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез. Наряду с этим происходит активация нескоротливого термогенеза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием КАТЕХ-Ламин. Таким образом, повышение температуры тела сначала обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции. 15.14. Объясните механизмы снижения температуры тела при завершении лихорадки. Какие существуют варианты такого падения? Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки» уменьшается содержание простагландинов Е, ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, которые поступают от "термостата". Температура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате чего активируется центр теплоотдачи и подавляется центр теплопродукции. Наибольшее значение при этом имеют две физиологические реакции: расширение кровеносных сосудов кожи и конечностей и увеличения потоутворення и потоотделение. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению температуры тела. Бывает два варианта падения температуры: 1) критическое падение - резкое уменьшение температуры в течение нескольких часов; 2) литических падения - постепенное уменьшение температуры в течение нескольких суток. Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями людей в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса. 15.15. Какие типы температурных кривых могут быть характерны для горячки? Какие факторы влияют на динамику изменения температуры тела при лихорадке? К основным типам температурных кривых относят: 1) febris intermittent - температура нормализуется один или несколько раз в сутки (Гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез); 2) febris remittens - колебания температуры составляют более 1 ° С в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных и много бактериальных инфекций) 3) febris continua - суточные колебания температуры составляют менее 1 ° С (брюшной и сыпной тиф); 4) febris recurrens - приступы повышения температуры чередуются с периодами ее нормализации, длящиеся несколько суток (возвратный тиф, малярия). Динамика изменений температуры при лихорадке определяется, с одной стороны, свойствами и особенностями жизненного цикла возбудителя, с другой - суточными (циркадных-ми) биологическими ритмами организма. 15.16. Почему горячку называют патологическим процессом? Лихорадка является патологическим процессом, так как в ней сочетаются два типа противоположных явлений: собственно патологические и защитно-компенсаторные. их соотношение зависит от величины повышения температуры. 15.17. В чем заключается защитно-приспособительное значение лихорадки? При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается активность механизмов неспецифической и специфической резистентности организма. В частности: а) подавляется размножение многих вирусов, усиливается образование интерферонов; б) увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов; в) повышается интенсивность синтеза антител г) возрастает чувствительность многих инфекционных возбудителей к действию лекарственных веществ. 15.18. Которые собственно патологические изменения могут возникать при лихорадке? При температуре тела, превышающей 39 ° С, могут развиваться: а) нарушение общего состояния - недомогание, головная боль, чувство жара и др .; б) нарушения обмена веществ; в) повышение нагрузки на сердце (тахикардия, увеличение сердечного виштовху) или снижение артериального давления при критическом падении температуры; г) расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей от 5 мес. до 5 лет развитием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпилепсии; г) если температура превышает 40 ° С, ослабляется фагоцитоз, нарушается жизнедеятельность и функциональная активность лимфоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию некоторых экзотоксинов; д) у беременных возможно нарушение развития плода, тератогенные эффекты. 15.19. Чем проявляется влияние лихорадки на обмен веществ? Прежде всего, увеличивается основной обмен (на 10-12% при увеличении температуры на 1 ° С). Это вызывает увеличение потребления кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного отсутствует, идет использования эндогенных источников энергии, человек теряет в весе. Растет потребность организма в воде, поскольку увеличиваются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути. В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развиваться обезвоживание. С целью его предупреждения лицам с лихорадкой рекомендуют много пить. При умеренной лихорадке (38-39 ° С) частота дыхания и альвеолярная вентиляция растут в большей степени, чем образование углекислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость. При высокой лихорадке (более 39 ° С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кетоновых тел. Кетонемия может вести к развитию негазового ацидоза. При лихорадке развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков над их синтезом. 52. Патофізіологічні принципи жарознижувальної терапії. Поняття про піротерапію. Основні відмінності між гарячкою, екзогенним перегріванням та іншими видами гіпертермії. 15.20. В чем заключается принципиальное отличие лихорадки и гипертермии? При лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморегуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, поскольку "установочная точка" терморегуляторного центра настроена на более высокий уровень. Если животное с лихорадкой охлаждать, то ее температура не уменьшается, а продолжает сохраняться высокой. При гипертермии терморегуляция нарушена. Температура тела повышается вопреки стремлением организма поддерживать температурный гомеостаз. "Установочная точка "терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результате резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает уменьшаться (рис. 48). 15.21. Что является основным патогенетическим принципом жаропонижающего терапии? Основным патогенетическим принципом жаропонижающего терапии является уменьшение "установочной точки» центра терморегуляции, достигается подавлением образования простагландинов Е с помощью ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, индометацин, парацетамол) и ингибиторов фосфолипазы 2 . 15.22. Приведите примеры использования лихорадки с лечебной целью. Сейчас с лечебной целью применяют высокоочищенные препараты пирогенов - пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапияиспользуют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний. Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективное благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела. Как следствие, поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни. 53. Загальна характеристика основних видів порушень тканинного росту (гіпоплазія, гіперплазія). Визначення понять «пухлина» та «пухлинний процес». Загальні закономірності пухлинного росту. Молекулярно– генетичні основи безмежного росту і потенційного безсмертя пухлинних клітин. Анаплазія: прояви структурної, функціональної, фізико-хімічної, біохімічної, антигенної анаплазії. Характеристика експансивного та інфільтративного (інвазійного) росту пухлин. Принципи класифікації пухлин. 16.1. Назовите основные виды изменений клеточного роста. Различают два вида изменений клеточного роста: гипербиотични и гипобиотичпи процессы. К первым относятся: а) гипертрофию - увеличение объёма и массы органа, клеток под влиянием различных факторов. и гиперплазию - увеличение числа структурных элементов тканей путём их избыточного новообразования. б) регенерацию-Восстановление, возобновление, возмещение чего-н. в процессе обработки, развития, деятельности. в) опухоли. Ко вторым: а) атрофию - Истощение, уменьшение какого-н. органа, потеря им жизнеспособности. б) дистрофию - сложный патологический процесс, в основе которого лежит нарушение клеточного метаболизма, ведущее к структурным изменениям. и дегенерацию - постепенные, и именно качественные, изменения организма или его частей (органов, тканей, клеток), которые ведут за собой или полную гибель, или, по крайней мере, функциональную гибель, т. е. неспособность исполнять свои нормальные физиологические функции, данных элементов. 16.2. Что такое опухолевый процесс? Какие существуют виды опухолей? Опухолевым называется типовой патологический процесс, сущность которого заключается в бесконечном, нерегулируемом разрастании ткани, не связанном с общей структурой пораженного органа и его функциями. О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки. Выделяют два вида опухолей: доброкачественные и злокачественные. 16.3. Почему опухолевый процесс считают общебиологическим явлением? Опухолевый процесс носит общебиологический характер, поскольку опухоли возникают как у животных, так и у растений. Во всех видов многоклеточных живых организмов проявляют опухоли (у насекомых, рыб, амфибий, рептилий, млекопитающих). 16.4. Существуют ли особенности в характере опухолевого процесса у человека и у разных видов животных? У человека 90% всех злокачественных опухолей имеют эпителиальную происхождения, то есть раком. В то же время у крупного рогатого скота, лошадей, свиней 80% злокачественных опухолей происходят из клеток крови, то есть гемобластозами, а у собак 50% злокачественных новообразований представляют собой саркомы - опухоли из клеток соединительной ткани. 16.5. В чем заключаются основные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей? 1. Доброкачественные опухоли состоят из хорошо дифференцированных клеток. Эти опухоли сохраняют типичную структуру ткани, из которой образовались. В то же время злокачественные опухоли характеризуются потерей дифференцировки клеток, упрощением и ать-повести своего строения. 2. Доброкачественные опухоли часто растут медленно, их рост может остановиться, а иногда наблюдается и обратное развитие (регрессия). Для злокачественных опухолей, как правило, характерен быстрый рост, спонтанно не останавливается. Невольная регрессия таких опухолей неизвестна. 3. Доброкачественные опухоли имеют капсулу и растут экспансивно, то есть не прорастают в окружающие здоровые ткани, а раздвигают их. Рост злокачественных опухолей инвазивный (инфильтративный). Они не имеют капсулы и прорастают в окружающие ткани. 4. Доброкачественные опухоли не метастазируют, в то время как злокачественные обычно дают метастазы. 5. Доброкачественные опухоли хорошо лечатся хирургическими методами, летальных исходов, как правило, не бывает. Злокачественные опухоли при отсутствии лечения приводят к смерти. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА Доц. А.Н.Крючков Определение. Опухолью называется разрастание тканей, не имеющее приспособительного значения. Опухолевые клетки отличаются от нормальных прежде всего снижением чувствительности к регуляторным влияниям. Это свойство опухолевых клеток получило название относительной автономии (самостоятельности). Степень автономии клеток опухоли может быть различной. Разрастание тканей, имеющее приспособительное значение, называется гиперплазией (при этом следует помнить о возможности трансформации гиперпластического процесса в опухолевый). В отечественной онкопатологии получило широкое распространение определение опухолей, предложенное Л.М.Шабадом: опухоль – избыточное, некоординированное с организмом патологическое разрастание тканей, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим производным. Терминология. Синонимами понятия опухоль являются следующие термины: новообразование, неоплазма (neoplasma), бластома (blastoma), tumor. Бластомами чаще назвают незрелые опухоли. Термин «tumor» обозначает не только опухолевый процесс, но и любую припухлость тканей, в том числе воспалительный отёк. Понятие карцинома (рак) используется для обозначения незрелых злокачественных эпителиальных опухолей. Термином саркома (греч. «мясистая опухоль») называют некоторые разновидности незрелых злокачественных неэпителиальных опухолей. В международных онкологических классификациях, основанных на английской терминологии, понятие cancer («рак») используется для обозначения любых злокачественных опухолей, а понятие carcinoma («раковая опухоль») – только для эпителиальных злокачественных новообразований. Эпидемиология. Эпидемиология опухолей – учение об их распространённости. Эпидемиологические данные позволяют судить о причинах и условиях опухолевого роста. Опухоли развиваются у каждого человека (в подавляющем большинстве доброкачественные), у животных и растений, т.е. у всех многоклеточных организмов. Примерно у 1–2% населения на протяжении жизни возникают злокачественные новообразования. Наиболее частой злокачественной опухолью у мужчин в развитых странах является рак лёгкого (кроме США), у женщин – рак молочных желёз. Строение опухолей. В ткани опухоли выделяют два компонента – паренхиму и строму. Паренхима представляет собой совокупность опухолевых клеток, строма образована волокнистой соединительной тканью с сосудами и нервами, в которой располагаются паренхиматозные элементы опухоли. Строма обеспечивает жизнедеятельность опухолевых клеток. В зависимости от выраженности стромы выделяют два типа опухолей: органоидные (опухоли с выраженной стромой) и гистиоидные (опухоли с невыраженной стромой). Влияние опухолей на организм. Опухоль, увеличиваясь в размере и достигая при этом определённой величины (различной в разных органах), вызывает сдавление соседних органов Анаплазия (от др.-греч. ἀνα- ‘назад, обратно’ и πλάσις ‘образование’) — переход живых клеток и тканей в недифференцированное состояние, вплоть до полной невозможности определения происхождения клетки. При этом клеточная ткань теряет способность выполнять свои характерные функции, однако приобретает способность к неограниченному росту. Анаплазия часто встречается у быстро растущих злокачественных опухолей. Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus- отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", используются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эмбриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмбриональной ткани). Для злокачественных опухолей характерны атипизмы: 1.Клеточный -Нарушение взаимосвязи мембран различных органелл -Монотонность" липидной структуры мембран 2.Тканевой (морфологический) -Повышение проницаемости мембран -Снижение эффекта контактного торможения Главным является изменение клеточной мембраны: у опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В опухолевой клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление (имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации. 3. Метаболический (биохимический) Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клеткахв 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии. Преобладание гликолиза приводит кповышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характеренацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Биохимические особенности опухолевой ткани. В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки. В результате репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с 5 ними ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются путем дерепрессии ферменты, которые обеспечивают клеточное деление. Канцерогенные факторы потенциально способны вызывать не только поломку регуляции клеточного деления, но и нарушение функции других структурных и регуляторных генов. Поэтому в опухолевой клетке может наблюдаться неожиданная дерепрессия синтеза веществ, например гормонов, которые в норме не образуются в данной ткани. Так, в первичной карциноме легких может обнаруживаться синтез кортикотропина или гонадотропина, в опухолях почек — тироксина. По той же причине в опухолях может утрачиваться выработка какого-либофермента или устанавливается выработка нового. Характерно, однако, что разные опухоли приближаются друг к другу по комплексу входящих в их состав ферментов, причем этот комплекс тем меньше, чем более выражена дедифференциация клеток. Важнейшей биохимической особенностью опухолевой клетки является активизация синтеза нуклеиновых кислот. Вопухолевых клетках по сравнению с нормальными меняется набор ДНК-полимераз.Среди трех видовДНК-полимеразв опухолях уменьшается количествоДНК-полимеразы3, использующей в качестве матрицы нативную ДНК, и увеличивается количествоДНК-полимеразы2, способной строить ДНК не только по нативной, но и по денатурированной матрице. Вопухолевых клетках качественно и количественно меняется синтез белков. К белкам, синтез которых в опухолевых клетках резко увеличивается, относятся протеины митотического аппарата, в том числе крупномолекулярный белок веретена. В норме содержание белков в митотическом аппарате составляет до 11% их количества в клетке, в опухоли же их количество повышается до 30%. Меняется метаболизм белков. Снижается способность опухолевых клеток к переаминированию и дезаминированию аминокислот, иногда не образуются некоторые ферменты, участвующие в обмене аминокислот. В большинстве опухолей увеличиваются захват аминокислот из крови и синтез белка. Катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не участвует в общем межуточном обмене. Более того, методом изотопных индикаторов было установлено, что когда ткани "голодающего" хозяина теряют аминокислоты, опухоль "присваивает" их себе. Все это позволило охарактеризовать опухоль как "ловушку азота".Из-запотери ферментов может утрачиваться способность к синтезу ряда незаменимых аминокислот, напримерL-аспарагина. Особое место в биохимии опухолей занимает изучение обмена углеводов и выработки энергии. В опухолях нередко значительно увеличена скорость гликолиза. Интенсивный гликолиз не является специфической особенностью опухолей. Однако, если сравнить активность ферментов гликолиза в опухоли и исходной ткани, то наблюдается увеличение активности основных ферментов гликолиза — гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В опухолях происходит аэробный гликолиз, т. е. распад углеводов до пирувата и превращение его в молочную кислоту в присутствии кислорода (отрицательный эффект Пастера). В то же время в большинстве здоровых тканей наблюдается торможение превращения пирувата в молочную кислоту в присутствии кислорода и снижение интенсивности гликолиза. Варбург сформулировал гипотезу о том, что причиной злокачественной трансформации клеток являются факторы, препятствующие получению клетками энергии от окисления, вследствие чего последние вынуждены переходить на гликолиз. С современных позиций усиление гликолиза следует рассматривать не как причину возникновения опухолей, а как следствие канцерогенеза, сложной перестройки синтеза и регуляции функции ферментов. Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови. Даже при повышении содержания глюкозы в крови до 16,7 ммоль/л (300 мг%) оттекающая из опухоли кровь не содержит глюкозы (В. С. Шапот). Эту способность опухоли связывают с изменением активности трансфераз гексоз: снижается активность регулируемой глюкокиназы и резко активируется гексокиназа, менее чувствительная к гормональной регуляции. Энергия, получаемая опухолевыми клетками от гликолиза, достаточна для обеспечения синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Вопухолях также изменяется окисление (тканевое дыхание). В основном имеется тенденция к снижению дыхания пропорционально степени дедифференцировки клеток. При этом наблюдается эффект Крэбтри — подавление окисления при нагрузке глюкозой, что может быть результатом "борьбы" мощной гликолитической системы ферментов опухоли с ее окислительными ферментами за неорганический фосфат, другие субстраты и коферменты. 4.Иммунологический Появление в опухолях белков, имеющих антигенное значение для организма. Антигенные особенности опухоли. По своему антигенному составу опухолевая ткань отличается от нормальной ткани, из которой она произошла. Так, в опухолях могут обнаруживаться антигены, свойственные эмбриональным тканям (опухолевоэмбриональные антигены). Г. И. Абелев показал это на примере гепатомы, в которой он обнаружил фетальный белокα-фетопротеин.По наличию этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до появления ее клинических признаков. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами антигены; специфичные для данного вируса и одинаковые в разных опухолях и у разных индивидуумов. Случайные антигены возникают в индуцированных опухолях в результате мутаций. Если под влиянием одного канцерогена в организме возникает несколько первичных опухолей, то они могут вырабатывать разные случайные антигены так же, как и различные ферментные наборы. 5. Атипизм роста и дифференцировки 6 Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину.В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину. Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также скальций-зависимойпротеинкиназой. В норме кальцийзависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки.Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальций-зависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток. 6. Физико-химический атипизм Изменение физико-химическихсвойств опухолевых клеток является главным образом результатом биохимической перестройки опухолевой ткани. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты. При нагрузке углеводами в опухолевой ткани может снизиться рН до 6,4. В опухолиповышено содержание воды, а иногда и некоторых электролитов, в частности солей калия.Количество кальция и магния снижено, соотношение К/Са возросло. Вследствие гидратации и увеличения содержания ионов водорода, а также некоторых электролитов, электропроводность опухолевой ткани повышена. Снижена при этом вязкость коллоидов. Наблюдаетсяувеличение отрицательного заряда клеток опухоли, величина которого приближается к величине заряда лимфоцитов. Было высказано предположение, чтоиз-засходства зарядов лимфоциты в меньшей степени способны контролировать опухолевую ткань, чем здоровую, а поэтому не атакуют опухолевые мутанты. Повышение отрицательного заряда опухолевых клеток происходит вследствие увеличения количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты в наружной мембране клеток. Степеньфизико-химическойанаплазии соответствует степени дедифференциации и скорости роста. 7. Функциональные особенности опухолевой ткани Функциональная анаплазия проявляется потерей функций, которые клетки способны были выполнять до дедифференцировки. Например, в гепатоме прекращается синтез желчных пигментов, у быстро растущих и сильно дедифференцированных опухолей утрачиваются исходные специфические функции. Частично дедифференцированные опухоли, сохранившие способность осуществлять некоторые специфические для исходной ткани процессы, теряют контроль над ними. Так, в опухоли мозгового вещества надпочечных желез (феохромоцитома) наблюдается неконтролируемый синтез адреналина. В опухолях половых органов может частично сохраняться чувствительность к гормональной регуляции. Наряду с дедифференцировкой и снижением эффективности контроля в опухолевых клетках может совершаться необычный для исходной ткани процесс, например синтез гликозаминогликанов или гормонов. |