патфиз устно (1). Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології
 Скачать 1.44 Mb.
|
Стадии канцерогенезаСТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки. СТАДИЯ ПРОМОЦИИ Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли. СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики. 58. Взаємодія пухлини і організму. Вплив пухлини на організм. Механізми ракової кахексії. Механізми природного протипухлинного захисту (антиканцерогенні, антитрансформаційні та анти целюлярні). Імунні та неімунні механізми протипухлинної резистентності. Механізми ухилення пухлин від імунного нагляду. Патофізіологічні основи профілактики і лікування пухлин. 16.37. Назовите основные особенности роста злокачественных опухолей in vivo . 1. Моноклональнисшь происхождения. Опухоль растет "сама из себя", то есть происходит с одной первично трансформированной клетки. Другие, расположенные рядом, клетки в процесс опухолевого перерождения не втягиваются :. 2. Автономность, роста - независимость роста опухоли от регуляторных воздействий организма (нервной системы, гормонов, факторов роста, ингибиторов пролиферации). Для некоторых опухолей такая автономность ле абсолютная, а относительная. 3. Анаплазия- приобретения опухолевыми клетками свойств, характерных для эмбрионального этапа развития организма. Иначе говоря, опухолевые клетки своими структурными, функциональными, биохимическими, иммунологическими свойствами напоминают эмбриональные клетки. 4. Появление в опухолевых клетках большого количества хромосомных аберраций. В клетках злокачественной опухоли закономерно проявляют такие виды хромосомных нарушений, как транслокация, делеция, инверсия, дупликация (подробно см. Гл. 6). 5. опухолевой прогрессии (см. Запрос. 16.19 и 16.20). 6. Инвазивность. 7. Метастазирование. 16.38. С какой скоростью растут злокачественные опухоли? Какими факторами она определяется? Теоретические расчеты показали, что при условии, что все опухолевые клетки постоянно делятся, можно выделить два периода развития опухоли. Первый - это период от появления одной опухолевой клетки к образованию опухоли, содержащей 10 9 клеток. Для этого необходимо ЗО удвоений, то есть 90 суток. Масса такой опухоли составляет примерно 1 г - это минимальная по величине опухоль, которую можно обнаружить в организме с помощью современных методов исследования. Второй период - это период, во время которого количество клеток в опухоли возрастает от 10 9 до 10 12 . Для этого необходимо только 10 удвоений, то есть 30 суток. Масса опухоли в конце второго периода должна составлять около 1 кг - это максимально возможная по величине злокачественная опухоль, еще совместима с жизнью. Однако в естественных условиях скорость роста опухоли значительно меньше, так как не все клетки делятся, а многие из них погибает. На скорость роста злокачественной опухоли влияют такие факторы. 1. Продолжительность митотического цикла опухолевых клеток. Для большинства из них она составляет от 20 до 60 ч. 2. Размер пролиферативного пула (ростовой фракции) - показателя, отражающего процент клеток опухоли, которые находятся в состоянии деления. В некоторых опухолях он достигает 30%. 3. Скорость гибели опухолевых клеток. Она достаточно велика. Есть опухоли, в которых на 100 только образованных клеток приходится 80-90 таких погибающих. Причинами гибели клеток в опухоли являются: а) дефицит питательных веществ; б) высокая чувствительность к действию повреждающих факторов; в) уничтожение защитными противоопухолевыми системами организма. 16.39. Какими нарушениями обмена веществ характеризуются злокачественные опухоли? I. Нарушение белкового обмена. В клетках злокачественной опухоли искажается биосинтез белков: исчезает много собственных белков, в частности, некоторые поверхностные антигены, в то же время появляются несвойственные клеткам белки вирусного и эмбрионального происхождения, ферменты эктопического синтеза гормонов. В опухолевой ткани уменьшается интенсивность катаболизма белков, нарушается образование некоторых необходимых опухоли аминокислот, в частности L-аспарагина. Поскольку опухоль интенсивно поглощает из крови огромное количество аминокислот, ее называют "ловушкой" азота. II. Нарушение углеводного обмена. Для злокачественной опухоли характерна низкая интенсивность клеточного дыхания, высокая активность гликолиза, ослабленный эффект Пастера. В связи с этим опухоль нуждается в очень больших количествах глюкозы. Поглощая ее из крови, она "обкрадывает" организм, что может быть причиной развития гипогликемии. В связи с этим злокачественную опухоль называют "ловушкой" глюкозы. III. Нарушение жирового обмена. В опухолевой ткани уменьшается синтез жирных кислот из глюкозы и ацетата. Все необходимые липиды опухоль получает из крови, поглощая липопротсины очень низкой плотности и комплексы альбуминов с жировыми кислотами. 16.40. Что такое инвазивность опухоли? Как злокачественные клетки прорастают в окружающую ткань? Инвазивность - это способность злокачественной опухоли прорастать в окружающие ткани. Основу инвазии составляют три процесса. 1. Прикрепление опухолевых клеток к коллагеновых волокон интерстициальной ткани. Это происходит благодаря наличию на поверхности опухолевых клеток рецепторов фибронектина, что способствует образованию "фибронектинових мостиков" между клетками опухоли и коллагеном I и III типов. 2. Деградация интерстициальной соединительной ткани. После прикрепления к коллагена опухолевые клетки активируются и начинают выделять ферменты: коллагеназы I и III типов, эластазу, катепсина, плазмин. Все они становятся причиной гидролитического расщепления волокнистых структур соединительной ткани и компонентов основной интерстициальной вещества. Этим создается путь для миграции клеток, для продвижения их в здоровую ткань. 3. Собственно миграция опухолевых клеток. Давление, создаваемое в процессе разделения, направляет опухолевые клетки в интерстициальную ткань, изменилась. Кроме того, часть клеток опухоли имеет собственную подвижность и имеет свойство хемотаксиса. их хемотаксис стимулируется продуктами деградации соединительной ткани. 16.41. Что такое метастазирования? Как оно осуществляется? Метастазирования - это способность злокачественной опухоли давать вторичные опухолевые узлы (метастазы) в отдаленных от первичной опухоли частях организма. Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа: - формирование метастатического опухолевого субклона; - инвазия в просвет сосуда; - циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке); - оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли. Типы (пути) метастазирования опухолей: Лимфогенное (наиболее характерно для рака). Гематогенное (наиболее характерно для сарком, часто в органах, бедных лимфатическими сосудами). Имплантационное (например, по брюшине при раке желудка, раке яичника, по мягким мозговым оболочкам при злокачественных опухолях головного мозга). Периневральное. Контактное. Интрадуктальное. Ликворогенное (характерно для опухолей ЦНС). Таким образом, цепь последовательных изменений тканей в процессе морфогенеза опухоли (на примере рака) представляется следующим образом: неравномерная диффузная гиперплазия клеток — очаговые пролифераты, включая очаги метаплазии — доброкачественные опухоли — дисплазия I степени — дисплазия II степени — дисплазия III степени — прединвазивный рак — инвазивный рак. Обязательное прохождение всех этапов при формировании злокачественной опухоли не является обязательным, практически любое промежуточное звено (чаще — доброкачественной опухоли) может выпадать. Процесс метастазирования состоит из трех этапов. И. Выход опухолевых клеток из ткани в лимфатические или кровеносные сосуды - интра- вазация. Этому предшествует прикрепления опухолевых клеток к компонентам базаль- ной мембраны сосудов. В основе такого прикрепления лежит образование "ламинина вых мостиков" между поверхностью клеток опухоли и коллагеном IV типа базальной мембраны. Гликопротеид ламинин является компонентом интерстициальной вещества базальной мембраны. Некоторые наиболее злокачественные клетки сами способны продуцировать это вещество. Ламинин, с одной стороны, взаимодействует с так называемыми ламининовимы рецепторами опухолевых клеток, а с другой - с химическими группами коллагена IV типа. II. Транспорт опухолевых клеток лимфой и кровью - диссеминация. Из клеток опухоли, проникших в сосуды, образуются опухолевые эмболы. их образование связано с агрегацией опухолевых клеток. В этом процессе обязательно участвуют тромбоциты. III. Выход опухолевых клеток из сосудов в ткани и образования вторичных очагов (метастазов) - экстравазация. Для локализации метастазов имеют значение местонахождение первичной опухоли, путь метастазирования (лимфогенный или гематогенный), рецепторная взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием сосудов. Последним, в частности, объясняется факт специфической локализации метастазов некоторых опухолей (рака простаты в кости, бронхокарциномы в головной мозг и надпочечники, никак йробластомы в печень и т. Д.). 16.42. Как влияет опухоль на организм в целом? Почему развивается раковая кахексия? Развитие злокачественной опухоли может проявлять себя тремя группами общих нарушений в организме. и. Раковая кахексия - общее истощение. Характеризуется резким уменьшением массы тела, слабостью, потерей аппетита, анемией. Возникновения раковой кахексии объясняют такими явлениями: а) опухоль захватывает из крови большие количества глюкозы ( "ловушка глюкозы"), в результате чего развивается гипогликемия и происходит "энергетическое обкрадывания" организма; б) опухоль захватывает из крови большие количества аминокислот ( "ловушка азота»). Происходит "пластическое обкрадывания" организма; в) из опухолевых клеток, погибающих в кровь поступают токсичные продукты - ток-согормоны. Они обусловливают явления общей интоксикации; г) из опухолевых клеток выходит много недоокисленных продуктов - развивается негазовый ацидоз, г) в результате выхода ферментов из погибших опухолевых клеток в кровь развивается ферментемии; д) при локализации опухоли в пищеварительном канале нарушаются функции пищеварительной системы. II. Общие проявления, связанные с местными изменениями тканей. К этой группе относят образование язв, вторичные инфекции, кровотечения, болевой синдром. III. Паранеонластични синдромы. Они часто сопровождают развитие опухолей, однако их патогенез и связь со злокачественным опухолевым ростом остаются невыясненными. К этой группе относятся: а) эндокринопатии; б) гиперкальциемии; в) нервно-мышечный синдром (миастения, нарушения центральной и периферической нервной системы); г) дерматологические нарушения; г) поражения костей и суставов; д) сосудистые и гематологические нарушения (тромбозы, анемию, лейкемоидная реакцию). Большой вклад в изучение сложных механизмов влияния опухоли на организм сделал Г. Е. Кавецький- ученик 0 Богомольца. |