патфиз устно (1). Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології
 Скачать 1.44 Mb.
|
Общие механизмы повреждения клетокРасстройства энергетического обеспечения клетки Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ Нарушение транспорта энергии АТФ Нарушение использования энергии АТФ Повреждение мембран и ферментов клетки Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных). Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл Дисбаланс ионов и воды в клетке Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле Нарушение трансмембранного соотношения ионов Гипергидратация клеток Гипогидратация клеток Нарушения электрогенеза Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов Мутации Дерепрессия патогенных генов Репрессия жизненно важных генов Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК) Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации Дефекты репликации и репарации Нарушение митоза и мейоза Расстройства регуляции функций клеток Нарушение рецепции регулирующих воздействий Образование вторых посредников Расстройства регуляции метаболических процессов в клетке РОЛЬ ПАТОЛОГИИ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА КЛЕТКИ Межклеточные сигналы в виде БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами. Функционально мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами и оперирующие через G‑белок. Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее значение имеют: • изменение чувствительности рецепторов; • отклонения количества рецепторов; • нарушения конформации рецепторных макромолекул; • изменения липидного окружения мембранных рецепторов. Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул. РОЛЬ ПАТОЛОГИИ ВТОРИЧНЫХ МЕССЕНДЖЕРОВ На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) — циклических нуклеотидов: цАМФ и цГМФ и других, образующихся в ответ на действие первых посредников — гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это является одной из возможных причин развития сердечных аритмий. В информационной концепции патологических процессов главное это приоритет нарушения связей между элементами программной системы над повреждением самих элементов. Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы. В большинстве случаев клетки в организме управляются химическими регуляторными сигналами:1.Гормоны 2.Медиаторы 3.Антитела 4.Субстраты 5.ИоныНедостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что приводит к определенным патологическим последствиям. Избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга заставляет клетки избрать неадекватные программы метаболической регуляции, что оборачивается усилением липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом, метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в лимфоидных органах).Избыточный холинэргический нейромедиаторный сигнал при отравлении аконитом (цикутой) приводит к расстройству вегетативной регуляции жизненно важных функцийИзбыточная продукция аутоантител приводит к аутоаллергическим заболеваниям, хотя в небольших титрах аутоантитела присутствуют у абсолютно здоровых людей и участвуют в регуляции клеточного роста и функций. Так, при болезни фон Базедова (диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются (гиперплазия) и усиленно синтезируют тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного стимулятора тироцитов — тиротропного гормона гипофиза — у подавляющего большинства пациентов понижено или нормально.Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний — семейная наследственная гиперхолестеринемия. Болезнь, имеющая, согласно классификации ВОЗ, наименование— гиперлипопротеинемия второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда. Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и очень низкой плотности — апопротеинаВ. В норме клетки сосудистой стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Стимуляция рецептора апопротеина В ведет к включению в клетке, поглощающей липопротеиды, метаболических защитных программ, предохраняющих от холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора понижается синтез собственного холестерина, активизируется его этерификация и дренажные механизмы, способствующие обратному транспорту холестерина. При отсутствии или недостаточной экспрессии рецепторов холестеринсодержащие субстраты все равно проникнут в клетку не специфически, благодаря слиянию липопротеидной частицы и плазматической мембраны. Клетки, лишенные возможности адаптироваться к избытку холестерина путем использования типовых, рецепторно-зависимых программ, подвергаются перегрузке эти субстратом. Ответная реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосуда, пытающихся «утилизовать» избыток холестерина для построения новообразованных мембран. Вследствие этого формируется атеросклеротическое поражение. Нетолько наследственный дефект, но и приобретенный дефицит данных рецепторов (например, при избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и холестерина) ведет к сходной неадекватной реакции клеток. Избыточная активность тех или иных рецепторов также патогенна. Даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании сигналов клеточными рецепторами клетки не в состоянии подключить надлежащие адаптационные программы, если отсутствует передача информации от поверхностной мембраны внутрь клетки.Генетические программы,определяющие диапазон и характер реагирования находятся в ядре (геном) и цитоплазме (плазмон).Быстрый, непосредственный ответ клеток на химические сигналы, который часто играет решающую роль в адаптации, для биорегуляторов с любой химической структурой опосредован поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами.Дефекты в функционировании этих внутриклеточных посредников приводят к разнообразным повреждениям клеток. Так, АКТГ, действуя на свой рецептор, вызывает усиление стероидогенеза в адренокортикоцитах, но в β-клетках островков Лангерганса то же самое молекулярное взаимодействие интерпретируется как сигнал к активации синтеза инсулина. Сигнал расшифровывается по-разному различными клетками, из-за различии в пострецепторных механизмах его обработки, что в классической эндокринологии уже давно подразумевалось в виде концепции пермиссивного действия гормонов. 37. Характеристика універсальних механізмів пошкодження клітин (гіпоксичного, вільнорадикального, кальцій-залежного). 11.19. Какие существуют универсальные механизмы повышения проницаемости клеточных мембран при повреждении клетки? Повышение проницаемости клеточных мембран может быть обусловлено: 1) активацией перекисного окисления липидов 2) активацией фосфолипаз; 3) осмотическим растяжением мембран; 4) адсорбцией белков (полиэлектролитов) на мембране; 5) изменениями фазового состояния мембранных липидов (ацидоз, изменение температуры). / 1.20. Какие нарушения возникают в клетке в результате повреждения отдельных ее органоидов (плазматической мембраны, митохондрий, ендоплазматичногоретикулуму лизосом)? Нарушение барьерной функции плазматической мембраны приводит к выравниванию существующих в норме концентрационных градиентов веществ: в клетку поступают ионы Na + , Са 2+ , СИ ", а выходят ионы К + , Mg 2+, Неорганического фосфата, низко- и высоко-молекулярные органические соединения (АМФ, АДФ, промежуточные продукты клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гликопротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану, связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов) изменения специфических ионных каналов (Na-, K-, Са-каналов) нарушения клеточных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (а- и) 3-адренорецепторов, ш- и n-холинорецепторов и др.) нарушения межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки. Повреждения митохондрий сопровождается или угнетением процессов клеточного дыхания, или эффектом разъединение процессов окисления и фосфорилирования. И в том, и в другом случае результатом расстройств митохондриальных функций будет нарушение энергообеспечения клетки (рис. 36). Повреждения шероховатого эндоплазматического ретикулума приводит к деза-грегации полисом, вследствие чего нарушаются реакции биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндоплазматического ретикулума и его ферментных систем страдают процессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазматического (саркоплазма-ческого) ретикулума депонировать ионы Са 2+ , что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов повреждения клетки. Повышение проницаемости лизосомных мембран приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки - ее аутолиз. 38. Механізми і прояви пошкодження субклітинних структур. Наслідки пошкодження клітин. Некроз та апоптоз, їх характерні ознаки. Екзо- та ендогенні індуктори апоптозу. Механізми апоптозу. Наслідки пригнічення та підвищення апоптозу. 11.21. Какие существуют механизмы гибели клеток? Чем они принципиально отличаются? Различают два механизма гибели клеток: некроз и апоптоз. Некроз - это гибель необратимо поврежденных клеток, которая происходит с участием лизосомных ферментов, осуществляющих гидролитическое расщепление всех компонентов клетки (аутолиз), разрушают плазматическую мембрану и обусловливают выход содержимого клетки за ее пределы в навкружну ткань с последующим развитием воспаления. Апоптоз- это путь запрограммированной гибели клеток ( "самоубийство"), что происходит с участием специально предназначенных для этого активированных ферментов (кас-паз), которые разрушают собственную ДНК, ядерные белки и белки цитоскелета, не повреждая при этом плазматическую мембрану. Основные различия между некрозом и апоптозом представлено в табл.
11.22. Назовите основные причины апоптоза. |