Тест мед ген. Lektsii генетика. Основы клинической генетики
 Скачать 0.6 Mb.
|
|
Тема N5. Хромосомы и хромосомные нарушения. Номенклатура хромосом: принята в 1971 г. на Парижской конференции цитогенетиков. Хромосомы обозначаются порядковыми номерами от 1 до 22, половые хромосомы - X, Y; длинное плечо - q, короткое - p. Плечи разделяются на районы, имеющие четкие морфологические маркеры, а районы подразделяются на сегменты. Обозначение нормального кариотипа: 46,XX - для женщин, 46,XY - для мужчин. Пример аномального кариотипа: ПМДД/Б - XY,del(X)(q 21.1 - 21.3). Хромосома (хр.) в свете современных представлений - это уровень организации наследственного материала в виде нуклеопротеидного комплекса или хроматинового комплекса. Бурное развитие цитогенетики человека началось в 1956 году, когда Тио и Леван определили в культуре фибробластов легочной ткани человеческих эмбрионов истинное число хромосом, равное 46 (хотя до этого считали, что их 48). В 1960 г. в Денвере (США) была принята первая классификация хромосом человека в зависимости от их морфологических характеристик: размера, формы, положения центромеры. Все аутосомы получили порядковые номера и были подразделены на 7 групп: А (1,2,3 пары) – большие метацентрические, В (4,5) - большие субметацентрические, С (6-12) - средние субметацентрические, Д (13-15) - большие акроцентрические, Е (16-18) - малые субметацентрические, F (19,20) - короткие метацетрические, G (21,22) - малые акроцентрические; Х-хр. неотличима от группы С, а Y-хр. - от группы G. В настоящее время понятие "кариотип" трактуется как совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора, свойственного клеткам данного вида. О размерах хромосом можно судить по числу входящих в них нуклеотидных пар. Так, самая маленькая 21-хр. включает около 50 млн.п.н., а самая большая – 1-я – до 250 млн.п.н. Для подразделения хромосом на группы в зависимости от положения центромеры применяют термин "центромерный индекс", величина которого определяется отношением длины короткого плеча хромосомы ко всей длине хромосомы. Если центромерный индекс равен 50%, то хромосому относят к метацентрическим; если менее 50%, то – к субметацентрическим; если же центромера расположена близко к концу хромосомы, то – к акроцентрическим. Возможности точной идентификации каждой хромосомы появились только в конце 70-х годов, когда три группы ученых (В Швеции, Франции и СССР) предложили 4 основных метода дифференциального окрашивания хромосом человека: G (окрашивание красителем Гимза), Q (окрашивание акрихином), R (revers - обратный) и C-метод. Эти методы выявляют различные типы сегментов (блоки) хромосом. Чередование сегментов (темные и светлые полосы) характеризуется исключительным постоянством, что позволило состоявшейся в 1971г. в Париже конференции цитогенетиков создать идиограмму гаплоидного набора хромосом человека. Каждая хромосома стала рассматриваться как непрерывная совокупность сегментов, независимо от окраски. Всего было идентифицировано около 300 сегментов. Методы дифференциального окрашивания: 1) G-окрашивание - наиболее распространенный метод - окрашивание с использованием красителя Романовского-Гимзы; 2) Q-окрашивание - окрашивание флюорохромами (акрихин, акрихин-иприт). При применении этого метода наиболее четко выявляется Y-хромосома. Исчерченность хромосом при G и Q методах почти всегда совпадает за некоторыми исключениями; 3) R-окрашивание дает обратную картину по сравнению с G-окрашиванием. При этом методе хорошо окрашиваются теломерные районы хромосом; 4) C-окрашивание позволяет выявить центромерные и околоцентромерные участки всех хромосом, коротких плеч 13,14,15,21,22 хр. и длинного плеча Y-хромосомы. В настоящее время разработаны и успешно применяются более совершенные методы дифференциального окрашивания хромосом, позволяющие анализировать хромосомы на стадиях прометафазы и профазы, а также проводить разделение нормального гаплоидного набора более чем на 2000 сегментов. При исследовании ДНК оказалось, что на большом протяжении своей структуры в нативном хроматине, она соединена с белками. Эта нуклеопротеидная нить состоит из связанных друг с другом дискретных единиц – нуклеосом (структурных единиц хромосомы). Нуклеосома имеет белковый остов, который содержит белки-гистоны 4-х типов. ДНК в нуклеосоме лежит поверхностно, так что на гистоновый остов накручен отрезок ДНК протяженностью 140 п.н.. Нуклеосомы соединены между собой "мостиками", отрезками ДНК протяженностью от 10 до 70 п.н., что позволяет молекуле ДНК изменять свою длину в 6-7 раз. По степени конденсации участков хромосомы на протяжении клеточного цикла в ней выделяют эухроматин и гетерохроматин. Эухроматин - деконденсированные участки, содержит основное количество структурных генов, т.е. функционально активные участки хромосомы, участвующие в реализации наследственной информации. Гетерохроматин, конденсированные участки, почти не содержит структурных генов и является генетически малоактивным. Эу- и гетерохроматин отличаются по времени репликации в интерфазе. Рассмотрим классификацию, основные механизмы, частоту нарушений хромосом. Цитогенетический анализ позволяет выделить 2 класса мутаций: хромосомные (структурные) и геномные (числовые). И геномные и хромосомные нарушения могут возникать спонтанно или индуцировано как в зародышевых, так и в соматических клетках. Мутации во время гаметогенеза могут привести к возникновению у потомства хромосомной патологии. Изменение хромосомного набора соматических клеток может являться причиной формирования новообразований. Геномные мутации подразделяются на полиплоидии, т.е. кратное увеличение гаплоидного набора хромосом более чем в два раза (триплоидии, тетраплоидии и т.д.), и анеуплоидии (увеличение или уменьшение числа гомологичных хромосом). Среди анеуплоидий выделяют моносомии (уменьшение числа хромосом в паре) и полисомии (полное или частичное увеличение числа хромосом в паре - трисомии, тетрасомии и т.д.). Добавочная хромосома обозначается знаком <+>. ПР.: классическая трисомия по 21 хромосоме (синдром Дауна) – 47,ХХ,+21. Утрата хромосомы или ее части обозначается знаком <->. Пр.: синдром "кошачьего крика" – 46,ХУ,5p-. В основе геномных мутаций, как правило, лежит нерасхождение или анафазное отставание хросомом во время деления клеток. Хромосомные мутации произошедшие в период дробления зиготы являются причиной мозаицизма, патологического состояния организма, при котором часть клеток организма имеет нармальный, а часть - аномальный кариотип. Пример обозначение мозаицизма: 60%-46,ХХ/47,ХХ-40%. Различают патологический и физиологический мозаицизм. Примером физиологического мозаицизма является гиперплоидия в мегакариоцитах и гепатоцитах, возникающая при приспособительных реакциях организма в экстремальных условиях. Патологический мозаицизм может привести к развитию новообразования, либо хромосомного синдрома. Второй класс мутаций принят называть хросомомными аберрациями, подчеркивая этим их отличие от перестроек гаметического типа. Они подразделяются на две группы: аберрации хромосомного типа (вовлечена вся хромосома) и аберрации хроматидного типа (вовлечены только хроматиды). В свою очередь и те и другие подразделяются на простые и обменные. Среди обменных аббераций выделяют два самостоятельных типа: внутрихромосомные (внутриплечевые и межплечевые) и межхромосомные (симметричные и ассиметричные). Симметричными перестройки называются потому, что хромосомы (или хроматиды) остаются моноцентрическими (имеют одну центромеру). Если же в результате мутации появляется полицентрическая хромосома или хроматида, то их называют ассиметричными. Хромосомные перестройки подразделяют также на сбалансированные (присутствуют все генные локусы, однако их положение отличается от исходного нормального) и несбалансированные (утрата или удвоение участков хромосомы). Среди внутрихромосомных перестроек выделяют: 1. Делеция - утрата участка хромосомы. Среди них выделяют концевые (потеря теломеры) и интерстициальные (утрата фрагмента между центромерами либо между центромерой и теломерой). В свою очередь интерстициальные делеции делятся на перицентрические (утрачивается центромера) и парацентрические (затрагивается только одно плечо хромосомы). Обозначение - del; пример: 46XY,del(1)(q21)- делеция длинного плеча 1-й хромосомы дистальнее 21 района. 2. Дупликация - удвоение сегмента хромосомы. Большинство дупликаций летальны (если даже организм жизнеспособен, то носители мутации все равно не могут оставить потомство). Обозначение - dup; пример: 46,XY,dup(3)(q21-qter) - дупликация сегмента длинного плеча 3-й хромосомы. 3. Инсерция - вставка в хромосому. Могут быть внутри- и межхромосомные. Обозначение - ins; пример: 46XY,ins(1)(p21-pter) - вставка в конце короткого плеча 21-й хромосомы. 4. Инверсия - поворот участка хромосомы на 180 град. с последующим соединением разрывов. Выделяют пери- (центромера вовлечена) и парацентрические (без вовлечения центромеры) инверсии. Обозначение - inv; пр.: 46XY,inv(1)(p25q21) - поворот участка 1-й хромосомы, расположенного между точками p25 и q21. 5. Инвертированная инсерция. 6. Изохромосома - хромосома с идентичными плечами. Обозначение - i; пр.: 46X,i(Xq) - два длинных плеча X хромосомы. 7. Кольцевая хромосома - образование хромосомы в виде кольца с утратой ее теломерных сегментов. Обозначение - r; пр.: 46XY,r(15) - 15 хромосома кольцевая. 8. Фрагменты хромосомы - оторвавшиеся участки хромосомы. 9. Рекомбинантная хромосома - аномальная хромосома, образовавшаяся в результате кроссинговера в зоне мутации между аномальной хромосомой и ее нормальным гомологом. Среди межхромосомных перестроек выделяют: 1. Транслокации, подразделяющиеся на: реципрокные или сбалансированные (взаимный обмен участками без потери генетического материала); обозначение - rep; пр.: 46XY,rep(1;5)(q21;q31) - обмен участками между 1-й хромосомой дистальнее q21 и 5-й хромосомой дистальнее q31.; нереципрокные или несбалансированные (перенос участка одной хромосомы на другую с потерей или прибавлением материала); обозначение - t; пр.: 46XY,t(14;21);- робертсоновские или типа центрического слияния (после разрывов хромосом в околоцентромерных областях происходит их слияние с инактивацией одной центромеры). Обозначение - rob; пр.: 46XY,rob(13q;13q). По оценкам (Н.П.Кулешов, 1978,1982) более 55% образовавшихся зигот несут те или иные хромосомные аномалии, которые в 98-99% случаев элиминируются внутриутробно, что клинически проявляется бесплодием, спонтанными абортами, выкидышами, мертворождениями и др. проявлениями патологии беременности. Около 0,9-1,0% новорожденных рождается с разными отклонениями в хромосомном наборе, из которых около 0,8% имеют явные хромосомные нарушения. При учете современных показателей рождаемости и численности населения РФ (около 150 млн. чел.) предполагается ежегодно до 12 тыс. рождений больных с ХЗ, а всего - около 350-400 тыс. случаев. Среди причин внутриутробной гибели плода аномалии хромосом достигают 85-90%; на сроке 2-4 недель процент хромосомных аномалий достигает 70, на 10-12 неделях - 53, во втором триместре - 30, на 20-27 неделях - 6,6. Среди доношенных мертворожденных детей хромосомные аномалии достигают 6-7 %. В расчете на 1000 новорожденных частота хромосомных синдромов достигает 6,9-7,1, в том числе трисомии аутосом - 1,7, сбалансированные перестройки аутосом - 1,9, прочие аномалии - 0,4; аномалии по половым хромосомам при мужском фенотипе - 1,8-2,0, при женском - 1,1. Большинство хромосомных и геномных мутаций - 85-90% - приводят к внутриутробной гибели плода. Среди детей школьного возраста частота полных аутосомных трисомий уменьшается до 1,4 промилей, т.е. в 5 раз (в основном за счет смерти детей с наиболее распространенными хромосомными синдромами). Среди психически больных детей частота хромосомных аномалий достигает 12%, детей с олигофренией - 15%, детей с нарушением половой дифференцировки - 20-50% (в половине случаев обнаруживается мозаицизм). При отягощенном акушерском анамнезе у супружеских пар (повторные спонтанные аборты, мертворождения, рождение детей с пороками развития) с частотой до 5% у одного или обоих родителей выявляются сбалансированные транслокации. - 47,ХХ, +21 – трисомия по 21 паре (болезнь Дауна); - 45,ХО – моносомия по половым хромосомам (болезнь Шерешевского-Тернера); 47,ХХУ – трисомия по половым хромосомам (болезнь Клайнфельтера) и др.; - 46,ХУ, 5p- - делеция короткого плеча 5 хромосомы (синдром «кошачьего крика»); - 45, ХО-25%/46,ХХ-75% - мозаицизм при болезне Шерешевского-Тернера; -del, -dup - 45,ХХ, t(14+21) – носительство сбалансированной транслокации -inv(9)(p22q32) – перицентрическая инверсия; Хромосомные болезни, общие клинические проявления – в учебнике «Клиническая генетика» Тема N3 Наследственные болезни обмена веществ (НБО) Схема классификации дана выше в теме «моногенные заболевания». Рассмотрим клинико-диагностические особенности некоторых НБО. 1 Гр. Наследственные нарушения углеводного обмена, подразделяющиеся в свою очередь на следующие подгруппы: 1 подгр.: болезни, обусловленные мутациями генов, контролирующих синтез и функционирование ферментов, расщепляющих моно- или дисахариды – галактоземия, фруктоземия, непереносимость дисахаридов и др. 1.1. Галактоземия - аутосомно-рецессивное заболевание. Частота заболевания - 1:35-50 тыс.человек. Этиология – мутации гена, расположенном в сегменте 9p13. Патогенез. Первичный биохимический дефект связан с недостаточностью фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, в результате чего нарушается превращение D-галактозы в D-глюкозу; в крови и тканях накапливается галактозо-1-фосфат, который выделяется с мочой. Клиника. Заболевание развивается после рождения, после того как ребенок начинает получать молоко. Основные клинические проявления: желтуха новорожденного, рвота, понос, диспепсия, приводящие к обезвоживанию организма, нарушению электролитного обмена, появлению гепатоспленомегалии с последующим развитием цирроза печени. У ребенка отмечаются гипотония, гипорефлексия, задержка психомоторного развития. Диагностика основана на обнаружении галактозо-1-фосфата в моче, а также определении активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах, ДНК-типировании. Терапия основана на исключении поступления лактозы с пищей. 2 подгруппа - наследственные дефекты обмена полисахаридов - болезни, обусловленные мутациями в генах, контролирующих синтез и функционирование ферментов, отвечающих в свою очередь за синтез и распад гликогена, что приводит к накоплению нормального или аномального гликогена в клетках. Эти заболевания получили название "гликогенозы". Различают около 12 типов гликогенозов. Тип наследования, чаще всего, аутосомно-рецессивный, при 9-м типе - Х-сцепленный. 3 подгруппа- наследственные болезни обмена сложных сахаров - мукополисахаридозы (МПС). МПС - гетерогенная группа НБО. Этиопатогенез. Различают около 14 типов и подтипов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомной гидролазы, участвующей в расщеплении гликозоаминогликан (ГАГ). По-этому при МПС наблюдается избыточное накопление в тканях ГАГ и их повышенная экскреция с мочой. Гликозоаминогликаны - это кислые мукополисахариды, состоящие из уроновых кислот, аминосахароз и нейтральных сахаров, соединенных с белком, как правило в форме протеогликанов (гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-4(6)-сульфаты). Протеогликаны являются важнейшими компонентами основного вещества соединительной ткани. Клиническая характеристика: начало заболевания - от 1 года до 7 лет, задержка роста, карликовость, тугоподвижность и контрактуры суставов, кифосколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненным турецким седлом, короткая шея, килевидная деформация грудной клетки, "веслообразные ребра", укорочение трубчатых костей, грубые лицевые дизморфии (прогения, синофриз, готическое небо и др.), помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, грыжи передней брюшной стенки, пороки сердца. Данный симптомокомплекс получил название "гаргоилизм" (гаргоилический дизморфизм) из-за фенотипического сходства пораженных с фигурами, украшавшими Собор Парижской Богоматери в Париже. Характерна гликозоаминогликанурия (100-200 мг/сут). Большинство типов МПС имеют АР наследование, однако известны типы, передающиеся сцепленно с Х хромосомой. Диагностика основывается на характерных Rg- данных, определении экскреции с мочой оксипролина; содержание ГАГ и их фракцийв моче повышается в 5-10 раз по сравнению с нормой. Однако точная идентифика ция типов МПС возможна только с помощью определения активности соответствующих лизосомных гидролаз в биоптатах печени, культуре фибробластов кожи, лейкоцитах, лимфоцитах крови, а также в моче. Окончательная диагностика основана на методах ДНК- типирования. Гены локализованы: - при 1 типе (синдром Гурлер) - в сегменте 4p16; - при 3 типе (c. Санфилиппо, вариант "Д") - в сегменте 12q13-21; - при 4 типе (c. Моркио, "В" подтипе) - в сегменте 3p14; - при 5 типе (c. Шейе) - в сегменте 4p16, на основании чего его относят к 1 типу; - при 6 типе (c.Марото-Лами) - в сегменте 5q11-13; - при 7 типе (c. Слея) - в сегменте 7q22. Лечение: проводится симптоматическая терапия, направленная на нормализацию, стабилизацию обменных процессов опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, паренхиматозных органов, органов зрения и слуха. Перспективным направлением считается проведение плазмофереза, что способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма гликозоаминогликанами. Следующая группа НБО - наследственные болезни липидов. 1 погр. Муколипидозы (МЛ) имеют больщое фенотипическое сходство с МПС. Однако при МЛ почечная экскреция ГАГ - в пределах нормы, иными словами, МЛ - это МПС без мукополисахаридозурии. В цитоплазме фибробластов кожи обнаруживаются многочисленные включения идентифицируемые как лизосомы, наполненные нерасщепленными фрагментами субклеточных мембран и соединениями гликозаминоротеогликановой и гликолипидной природы. Различают 4 типа МЛ с АР типом наследования. 2 подгр. Сфинголипидозы (СФЛ) подразделяются на ганглиозидозы, сфингомиелинозы, липидозы, липофусцинозы и некоторые отдельные варианты СФЛ. СФЛ обусловлены нарушением катаболизма сфинголипидов, основу которых составляет сфингозин. К производным сфингозина относятся церамиды, цереброзиды и сфингомиелин. Сфинголипиды входят в состав клеточных мембран головного мозга и большинства других тканей. Нарушение обмена сфинголипидов приводит к генерализованному распаду ганглиозных клеток, глиозу и вторичной демиелинизации. Выделяют две группы СФЛ, сопровождающиеся поражением центральной нервной системы (ЦНС): 1гр. - с преимущественным нарушением обмена миелина, содержащегося в белом веществе головного мозга; 2гр. - с преимущественным нарушением обмена цереброзидов, содержащихся в сером веществе. Общие клинические проявления: раннее начало, пргрессирующее слабоумие, двигательные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата типичное для МПС, кожи, сетчатки, внутренних органов(почки, печень, селезенка). Продолжительность жизни резко снижена при большинстве форм. Фенотипическая вариабельность связана с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью ее субстрата, распределением в тканях. Подгруппы: 1. Ганглиозидозы: 1.1) Gm1-ганглиозидоз (Б. Нормана-Ландига) (3p14-21 предположительно). Имеет место дефицит изоферментов А,В и С betta-галактозидазы с накоплением в тканях ганглиозида М1, асило-Gm1-ганглиозида и кератансульфата. Другое название болезни - болезнь Тея-Сакса, с висцеральной локализацией, псевдогурлеровским синдромом, нейровисцеральный ганглиозидоз. Выделяют две формы: 1) - юношеская (Б.Дерри) и инфантильная (отличаются временем манифестации) 1.2) Gm2-ганглиозидоз (Б.Тея-Сакса) (15q22-q25.1). Выявляются мутации в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз А и В. Включает 7 форм: Б. Тея-Сакса (т.1), Б.Сандхоффа (т.2), ювениальный ганглиозидоз (т.3), типы 4-7 крайне редки. Б. Сандхоффа, А,В-вариант (5q13). В основе болезни Тея-Сакса лежит генетически детерминированная недостаточность во всех органах и тканях одной из форм лизосомного фермента - N-ацетилгексозаминидазы, форма А (гексозаминидаза А), в то время как активность другой формы (гексозаминидаза В) повышается. В следствие недостаточности гексоаминидазы А в мозге накапливается Gm-2 ганглиозид (в 100-300 раз выше нормы). Заболевание начинается с 5-6 мес. с безразличия к окружающим. Плач ребенка становится слабым и протяжным, появляется акузия (вздрагивание от внезапного шума), развивается атония, снижается двигательная активность. Позже возникают судороги с опистотонусом (в ответ на минимальный раздражитель). Появляется макроцефалия и "кукольное" лицо. В 90% случаев на глазном дне обнаруживается вишнево-красное пятно (симптом "вишневой косточки"). В терминальной стадии заболевания наступает полная обездвиженность, бульбарные расстройства, глухота, слепота, трофические нарушения, кахексия, декортикация, смерть. 1.3) Gm3-ганглиозидоз: имеет место блок фермента галактозоаминотрансферазы. Наследственные болезни аминокислотного обмена. 1. Фенилкетонурия (ФКУ) – аминоацидопатия, часто встречающаяся в популяциях: 1:11800 новорожденных - в Москве, 1:5600 - в Белоруссии, 1:6700 - в Германии, 1:4560 - в Ирландии. Этиопатогенез: наиболее часто (классическая форма) заболевание обусловлено мутациями гена РАН, расположенного на 12q22-24.2, ответственного за синтез фенилаланин-4-гидроксилазы, фермента контролирующего превращение фенилаланина (ФАЛА) в тирозин (ТИР). Кроме того выделяют атипичные формы: 1) недостаточность дегидроптеридинредуктазы (4p15.3), сопровождающаяся нарушением восстановления тетрагидробиоптерина, участвующего в гидроксилировании ФАЛА, ТИР и триптофана (ТРИ); 2) недостаточность 6-пирувоил-тетра-гидроптерин-синтетазы с дифицитом тетрагидробиоптерина. Всего известно около восьми форм. Нарушение обмена ФАЛА и др. аминокислот приводит к ацидозу тканей, аминоацидурии, внутриклеточному накоплению фенилаланина и его производных (фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной и др. кислот), повышением их концентрации в моче и крови, нарушением реабсорбции и транспорта аминокислот. Имеет место прямое токсическое действие на ЦНС (нарушение миелинизации), нарушается функция печени, обмен белков, липо- и гликопротеидов, гормонов. Клиника: манифестация - в 2-6-месячном возрасте, проявляется вялостью, отсутствием интереса к окружающим, иногда повышенной раздражительностью; характерны частое срыгивание, мышечная гипо-, реже - гипертония, судорожный синдром, аллергический дерматит, "мышиный" запах мочи, задержка статико-моторного и психо-речевого развития, умственная отсталость, гипопигментация кожи, волос, радужных оболочек. Диагностика: с целью раннего выявления случаев с ФКУ в России осуществляется массовый скрининг новорожденных. На 5-7 сут. проводится ориентировочная проба - микробиологический тест Гатри. Кроме того, применяется проба Феллинга, которая выявляет повышение уровня ФАЛА в моче при ФКУ. Уровень ФАЛА в моче превышает 2 мг/%. Желательно установить диагноз заболевания до 2-месячного возраста. Прямая ДНК-диагностика ФКУ, а также диагностика гетерозиготного носительства позволяет осуществлять пренатальную диагностику повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Лечение: ограничение поступления белка и фенилаланина до минимума. Назначаются белковые гидролизаты (Берлофен, Нофелан, Апонти и др.), витамины группы В, микроэлементы. В первые 6 месяцев жизни диетотерапия осуществляется под конролем уровня фенилаланина чере каждые две недели, во второе полугодие - 1 раз в месяц. Поддерживающая диетотерапия и оздоровительные реабилитационные мероприятия рекомендуется проводить некоторыми авторами до 6 летнего возраста, другими - до 14-16 лет, либо пожизненно. Обязательна диета и оздоровительное лечение компенсированными пациентками с ФКУ до и на протяжении беременности. Несоблюдение этого условия может привести к тератогенному поражению плода (материнской ФКУ у ребенка). Муковисцидоз является одним из самых частых наследственных заболеваний обмена веществ. Его распространенность в Америке, Англии, России и странах Северной Европы достигает 1:2тыс. новорожденных, в Финляндии - 1:40тыс, в Африке - 1:170 тыс. Ежегодно в России рождается до 700-750 больных детей. Этиология заболевания связана с мутациями гена, локализованного на 7q31.1-32, чаще всего обусловлена делецией кодона фенилаланина в 508 положении (около 70% случаев). К настоящему времени идентифицировано более 800 типов мутаций в гене. Заболевание наследуется АР. Патогенез и клиника.. Мутации гена обуславливают нарушение синтеза белка, регулирующего трансмембранную проводимость для ионов хлора, который по-видимому является транспортным белком АТФ-азы. Указанные патологические процессы приводят к изменению вязкости, электролитному и белковому дисбалансу секрета экзокринных желез, закупорке их протоков, с последующими вторичными инфекционными изменениями в легких, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (пневмонии, абсцессы, бронхоэктазы, астматический синдром, гнилостные процессы в ЖКТ и др.). Астматический синдром в 27% случаев способствует формированию легочного сердца и дыхательной недостаточности. Гнилостные процессы в ЖКТ в следствие нарушенной функции поджелудочной железы в 7-15% случаев осложняются явлениями кишечной непроходимости; у 15-30% больных развивается биллиарный цирроз печени, авитаминоз К,А,Е,Д, склонность к кровотечениям. Характерно раннее начало, прогрессирующее течение. Продолжительность жизни - около 25 лет. Диагностика. 1. Потовый тест: проба положительна при содержании Na и Cl – 60 ммоль/л - у детей, 70 ммоль/л - у взрослых. 2. Бромидный тест: положительная проба - выделение брома с потом 50-100% (20% - в норме). 3. Протеолитическая активность кала 4. Копрологическое исследование на нейтральный жир, клетчатку, мышечные волокна, крахмал. 5. Активность дуоденального содержимого. 6. Рентгенопленочный тест на отсутствие трипсина в кале. 7. ДНК-типирование. Скрининг новорожденных. 1. Определение иммунореактивного трипсина в пятнах крови и альбумина в меконии. 2. Определение электролитов в поте. Лечение. 1. Антибактериальная терапия: аминогликозиды в сочетании с цефалоспоринами. 2. Бронходилататоры. 3. Гормональная терапия. 4. Витамины, ферменты. 5. Диета, ЛФК, вибромассаж, постуральный дренаж. 6. Генотерапия с применением векторных систем - ретровирусов, разрабатывается. Профилактика. Пренатальная диагностика с применением прямых и косвенных методов ДНК-типирования. Врожденный гипотиреоз - эндокринопатия, сопровождающаяся задержкой психофизического развития, полностью излечимая при начале лечения в первые 3 мес. жизни. Классификация. 1) Врожденный гипотиреоз: а) первичный (первично поражается щитовидная железа), распространенность - 1:3500 новорожденных; б) вторичный (патология гипофизарной системы), распространенность - 1:25000 новорожденных; в) третичный (патология гипоталамуса), распространенность - 1: 250000. г) четвертичный 2) Приобретенный, сопровождающийся аплазией, гипоплазией тиреоидной ткани в следствии недостатка йода поступающего с пищей. В случае генетически обусловленных дефектов нарушается биосинтез тиреоидных гормонов: тироксина (Т4) и трийодтирозина (Т3). Исходным материалом биосинтеза тиреоидных гормонов являются тирозин и йод, а предшественниками являются 3-монойодтирозин и 3,5-дийодтирозин. Тиреоидные гормоны депонируются в коллоиде фолликулов железы, где концентрируются тиреоглобулин и йод. Под влиянием ТТГ происходит расщепление тиреоглобулина и освобождение Т4 и Т3. 1. Внутритиреоидные генетические дефекты: 1.1. Снижение чувствительности рецепторов тиреоидной ткани к ТТГ. 1.2. Нарушение транспорта йода. 1.3.Снижение активности тиреоидной пероксидазы, в т.ч. замедление превращения I- в I+ и замедление конденсации. 1.4.Снижение перикисного образования. 1.5.Аномалии тиреоглобулина, в т.ч. нарушение синтеза белка, нарушение секреции в фолликулах, нарушение резорбции, резистентность к действию протеазы. 1.6. Недостаточность внутритиреоидной дийодиназы, потери моной одтирозина с мочой. 2. Внетиреоидные генетические дефекты: 2.1. Снижение секреции и активности ТТГ. 2.2. Нарушение процессов транспорта йода. 2.3. Нарушение дийодинирования Т4 с образованием Т3 в периферических тканях. 2.4. Снижение чувствительности тканей мишеней к Т4 и Т3. 2.5. Избыточная потеря Т4 и Т3 из-за повышенной скорости их метаболизма и экскреции. Таким образом, при ВГ имеет место широкая генетическая гетерогенность. Часть мутаций картировано на 8q24; различные формы незобного гипотиреоза обусловлены мутациями в сегментах 1p22 и 14q22. Недостаточность тиреоидной пероксидазы обусловлена мутациями в сегменте 2p12-25, а резистентность к тиреоидным гормонам - мутациями в сегменте 3p24. Синдром Пендреда - форма ВГ, обусловленная нарушением связывания в железе органического йода и сочетающаяся с глухотой. Фенокопия ВГ - эндемический зоб (кретинизм). Вторичный гипотиреоз обусловлен, как правило, опухолевыми процессами (хромофобная аденома, краниофарингиома или сосудистыми нарушениями гипофиза). Вторичный и третичный гипотиреоз нередко сопровождаются выпадением гонадотропной и, реже - адренокортикотропной функции гипофиза. Клиника. Типично нарушение формирования скелета (запоздалое окостенение и закрытие эпифизарных щелей, задержка прорезывания зубов и др.). Характерны: брахицефалия, прогнатизм, широкое лицо, плоский нос, глубокая переносица. Со стороны ЦНС: замедление психических реакций в ответ на внешние раздражители, снижение способности концентрировать внимание, снижение памяти, вялость, сонливость, апатичность (реже гиперреактивность), парестезии, невралгии, нарушение обоняния, вкуса, гипорефлексиОтсутствие коррегирующей терапии способстует формированию тяжелой степени олигофрении. К характерным симптомам заболевания относятся также: одутловатость лица, конечностей, грубый, хриплый голос, брадикардия и глухость тонов сердца, анемия, пониженнный аппетит, ослабление перистальтики кишечника, запоры, сухость кожных покровов, ломкость и выпадение волос, задержка полового разаитиК специфическим проявлениям можно отнести микседему или слизистый отек (в следствии накопления в различных тканей экстроцеллюлярно мукополисахаридов, который повышают гидрофильность тканей). Диагностика. В первые три месяца затруднена. В России, как во многих развитых странах, осуществляется массовый скрининг новорожденных на ВГ. На 1-м этапе определяется уровень Т4 или ТТГ. При снижении уровня Т4 сочетающегося с повышенным содержание ТТГ диагноз ВГ считается подтвержденным. ?? Лечение. Назначается заместительная терапия тиреоидными гормонами: тиреоидин - 16,5 мг/кг/сут - для детей 1-го полугодия, 12,5 мг/кг/сут - для детей второго полугодия жизни. В заключении подчеркнем основные генетические и клинико-параклинические характеристики наследственных болезней обмена веществ, которые можно отнести к показаниям для направления в медико-генетическую консультацию: - при большинстве форм имеет место АР тип наследования; - начало заболевания, как правило, в раннем детском возрасте; характерен "светлый промежуток" до первых клинических проявлений, т.е. когда состояние больного внешне не выявляет признаков болезни; - злокачественный, чаще всего, характер течения с высокой летальностью в детском возрасте; - полиорганность поражения; - неуклонно нарастающие психо-моторные расстройства, диффузная гипотония, гипорефлексия (реже - наоборот); - судорожный синдром; - поражение внутренних органов: гепатоспленомегалия, патология органа зрения (атрофии дисков зрительных нервов, ранняя катаракта, «симптом вишневой косточки») - частая рвота, диарея (при отсутствии экзогенных причин), необычный цвет и запах мочи; - аллергический дерматит; - ацидоз, аминоацидурия; - специфические изменения при биохимическом исследовании активности ферментов и накопление аномальных субстратов в тканях и жидких средах организма; - чаще всего - резистентность к терапии; |