Тест мед ген. Lektsii генетика. Основы клинической генетики
 Скачать 0.6 Mb.
|
|
ТЕМА 5: "Медико-Генетическое консультирование" Медико-генетическое консультирование - один из видов специализированной помощи населению, направленный, главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной и мультифакториальной патологией. Основные задачи МГК: - уточнение диагноза наследственного заболевания - определение типа наследования - расчет повторного риска в отягощенной семье - определение наиболее эффективного способа профилактики - обьяснение обратившимся за МГК помощью смысла полученной в результате обследования информации, возможности проведения специфических диагностических, лечебных и профилактических мероприятий. Проблемы медико-генетического консультирования всегда относились к наиболее сложным и важным вопросам здравоохранения, прежде всего в следствии диагностических трудностей, отсутствия при большинстве форм эффективных методов терапии, реабилитации. В настоящее время известно около 8 тыс, моногенных заболеваний, из которых примерно 2% являются инвалидизирующими, значительно ограничивают активный образ жизни пациентов, имеют раннюю летальность, отрицатеьно сказываются на семейном благополучии. Большинство хромосомных синдромов также являются высокоинвалидизирующими и довольно часто встречаются в популяциях. Так, на долю ХЗ приходится около 0,6-1% случаев в расчете на новорожденных. Моногенные болезни занимают порядка 1%. Таким образом, если учесть показатели рождаемости в РМ (около 8 тыс/год), примерное количество новорожденных с МЗ и ХЗ составит 120 детей. Кроме того около 2,5% детей рождается с пороками развития. Не менее важным вопросом является и МГК при другой мультифакториальной патологии, проявляющейся во всех возрастных группах населения (сахарный диабет, язвенная болезнь, атеросклероз и др.). С учетом всей патологии около 10% населения нуждается в медико-генетической помощи (для Мордовии - более 90 тыс.). Выделяют несколько уровней в структуре медико-генетической службы в России: 1 уровень - районный - представлен районными врачами любой специальности, которые осуществляют первичное медико-генетическое консультирование, основанное на клинико-генеалогическом методе, а также параклинических возможностях центральной районной больницы (ЦРБ). 2 уровень - региональный (областной, краевой, республиканский)- представлен региональной медико-генетической консультацией, сотрудники которой оказывают первичную специализированную м-г помощь населению, применяя более широкий арсенал диагностических и профилактических мероприятий: клинико-генеалогическое, цитогенетическое (диагностика хромосомной патологии), биохимическое (скрининг фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза и др. НБО), пренатальный скрининг ХЗ и дефектов нервной трубки (на основе определения материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ) и УЗИ диагностики плода). Другой важной задачей региональной МГК является формирование территориальных регистров наследственной патологии: диагностических, профилактического, лечебного, иными словами проведение диспансеризации населения региона по проблеме наследственных болезней. 3 уровень - межрегиональный - осуществляется крупными медико-генетическими центрами, располагающих более совершенными диагностическими и профилактическими возможностями. 4 уровень - федеральный - оказывает наиболее квалифицированную м-г помощь. Федеральным центром в России является Медико-Генетический Научный Центр РАМН (г. Москва). Институт обладает большими возможностями и имеет сеть отделений и лабораторий: 1) Научно-поликлиническое отделение, где на первом этапе оказывается медико-генетическая консультативная помощь высококвалифицированными специалистами. По показаниям назначаются дополнительные исследования; 2) Лаборатория молекулярной диагностики, осуществляющая ДНК-типирование моногенной патологии (окончательное подтверждение либо исключение диагноза, в том числе на пренатальной и доклинической стадии). От результатов такого исследования зависит возможность профилактики повторных случаев МЗ в отягощенных семьях; 3) Лаборатория цитогенетики обладает широкими возможностями в диагностике ХЗ, применяет, наряду с традиционными методами, молекулярно-цитогенетическое исследование, способное определить микрохромосомные перестройки. Заключение цитогенетиков имеет решающее значение для пренатального выявления хромосомной патологии; 4) Лаборатория исследования НБО, применяющая высокочувствительные тесты от определения активности и концентрации конкретных нормальных и аномальных субстратов (ферменты, белки, промежуточные продукты) различных звеньев метаболизма до выявления патологического гена и характера мутации в нем. Эти исследования позволяют в последующем не только проводить профилактику повторных случаев НБО, но и проводить коррецию нарушенного звена метаболизма; 5) Лаборатория пренатальной диагностики, осуществляющая пренатальный скрининг ХЗ и дефектов нервной трубки на основе определения уровня материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ, 17-оксипрогестерон, эстриол) и высокочувствительных методик УЗИ исследования. 6) Лаборатория генетической эпидемиологии, базирующаяся в своих исследованиях на популяционно-статистическом методе. Научные изыскания этой структуры института имеют большое значение не только в отношении изучения геногеографии НБ, но и для регионального здравоохранения, т.к. позволяют за относительно короткий срок формировать регистры наследственной патологии, что существенно повышает эффективность медико-генетической службы на местах. 7) Лаборатория репродукции человека применяет высокоточные методы исследования гаметогенеза, изучает проблемы первичного бесплодия у мужчин и женщин. 8) Лаборатория экологической генетики изучает влияние мутагенных и тератогенных факторов различного вида на распространенность в популяциях как наследственной так и мультифакториальных заболеваний. Заключения таких исследований позволяют разработать эффективные мероприятия по повышению уровня здоровья населения в регионах с неблагоприятным производственным и природным фоном. Некоторые лаборатории МГНЦ РАМН располагались ранее на базе Российской детской клинической больницы, что позволяет, в диагностически сложных случаях, госпитализировать пациентов в отделение наследственной патологии. Кроме того, в институте ведутся исследования в области компьютерной диагностики наследственных болезней. Безусловно спектр научно-практический исследований МГНЦ РАМН не исчерпывается вышеперечисленными направлениями, постоянно ведется работа по внедрению современных методов диагностики, лечения, профилактики наследственной патологии. К категории федеральных генетических центров относят: 1) Институт клинической генетики МГНЦ РАМН. 2) НИИ педиатрии и детской хирургии. 3) Томский НИИ медицинской генетики. 4) Санкт-Петербургский НИИ акушерства и гинекологии. 5) Российский центр перинаталогии, акушерства и гинекологии. 6) Республиканский центр неонатального скрининга. 7) Научно-методический центр медико-социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией опорно-двигательного аппарата. В сфере внимания медицинской генетики находится довольно широкий спектр патологии: моногенные болезни, хромосомные болезни, заболевания с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни). На современном этапе медико-генетическое консультирование ориентировано на профилактику повторных случаев в отягощеннных семьях. При этом врачу-генетику приходится учитывать величину повторного риска в отягощенной семье. В свою очередь, понятие генетического риска подразумевает вероятность появления конкретной наследственной патологии у пробанда или его родственников. Генетический риск определяется путем расчетов, основанных на генетических закономерностях, или с помощью эмпирических данных. Верно рассчитанный риск зависит от точно установленного диагноза и полноты генеалогических данных. - Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказанием для деторождения. - Риск от 6 до 20%% относят к среднему и в этой ситуации рекомендации относительно деторождения в семье будут зависеть от тяжести медицинских и социальных последствий для пораженного, а также от возможностей пренатальной диагностики. - Риск более 20% является высоким и при отсутствии методов пренатальной диагностики заболевания, особенно если эта патология сопровождается ранней и тяжелой инвалидизацией, высокой летальностью, то деторождение в семье не рекомендуется. Рассмотрим этапы профилактики моногенных болезней. I этап. Проводится первичное медико-генетическое консультирование, которое решает вопросы клинико-параклинической верификации диагноза МЗ, уточняет тип наследования, расчитывается повторный риск воникновения заболевания в семье. 1) При АД синдромах: - если болен один из родителей, то риск для потомства составит 50%; - если больны оба родителя (такая ситуация бывает крайне редко), риск - 75%; - если родители здоровы, но в семье рождается больной ребенок, то подобные случаи, чаще всего (за исключением субклинических проявлений у одного из родителей), обусловлены новой доминантной мутацией в одной родительской половой клетке. Риск в данной ситуации низкий (<1%) и зависит от частоты мутаций по конкретному гену в популяции; противопоказаний к повторному деторождению нет. Указанные выше ситуации наблюдаются при полной пенетрантности МЗ. В случае если заболевание имеет неполную пенетрантность, то вероятность унаследования заболевания от пораженного родителя будет менее 50%. Примерный риск в таких случаях рассчитывается по формуле: 2) При АР синдромах: - чаще встречаются ситуации, когда родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена (в этом случае патологический признак не проявляется). Риск для их потомства составит 25%, т.е. высокий. Если болезнь проявляется тяжело, с высокой степенью инвалидизации, ограничивает продолжительность жизни больного, то при отсутствиии методов пренатальной диагностики деторождение не рекомендуется; - если один из родителей болен, а другой является гетерозиготным носителем (редкая ситуация, так называемое псевдодоминантное наследование), то повторный риск будет еще выше - 50%; - в браке между двумя пораженными родителями (крайне редко) риск для потомства максимальный - 100%; - в браке между больным и здоровым, не являющимся гетерозиготным носителем родителем, рождаются обычно здоровые дети, но все они будут являться носителями; 3) При ХР синдромах могут возникнуть следующие ситуации: - женщина является гетерозиготной носительницей, риск для ее потомства - 25%, т.е. половина ее сыновей имеют риск заболеть, все дочери будут здоровы, но половина из них будут являться гетерозиготными носительницами. Рекомендации в плане деторождения будут зависеть от возможности проведения пренатальной диагностики; - женщина не является гетерозиготной носительницей, но в семье рождается больной мальчик, что связано с новой мутацией в гене, расположенном на материнской Х-хромосоме. Риск в этом случае низкий (<1%), т.к. вероятность повторной мутации также крайне мала. - если болен отец, а мать является гетерозиготной носительницей (крайне редкая ситуация), то риск для потомства составит 50% (половина дочерей и сыновей будут иметь вероятность заболеть, причем остальные дочери будут являться гетерозиготными носительницами); - отец болен, мать не является гетерозиготной носительницей - все потомство родится здоровым, риск низкий (<1%), но все дочери получат мутантый отцовский ген, т.е. будут являться гетерозиготными носительницами. 4) ХД синдромах могут возникнуть ситуации: - болен отец, мать здорова - риск 50%, признаки болезни проявятся у всех дочерей, а все сыновья будут здоровы; - больна мать, отец здоров - риск 50%, имеют равные шансы заболеть как сыновья так и дочери; - больны оба родителя (казуистика) - риск 75%, все девочки получат патологическую мутацию (причем половина из них - в гомозиготном состоянии, т.е. будут иметь место тяжелые, возможно несовместимые с жизнью признаки болезни); - оба родителя здоровы, рождается больной ребенок (в следствии новой мутации) - риск для последующего потомства низкий (<1%); 5) При митохондриальном наследовании: - больна мать - риск 100%; - болен отец - все потомство имеет низкий риск заболеть (<1%). Таким образом, знание критериев моногенного наследования важно для практического врача, т.к. позволяет определиться с расчетом повторного риска и, нередко, решить очень важные вопросы семейной реабилитации. Особые сложности возникают при генетически-гетерогенных заболеваниях (напр.: ШМТ), когда генотипы родителей неизвестны. В этой ситуации врач-генетик расчитывает совместную вероятность с учетом всех возможных типов наследования болезни. На II этапе профилактики моногенных болезней проводится ДНК-типирование в отягощенных семьях (возможно только в крупных генетических центрах). Обязательные условия: 1) достоверно установленный диагноз; 2) проведение ДНК-типирования возможно в том случае, если известны примерная локализация мутантного гена (косвенные методы ДНК-диагностики), либо точная локализация и характер мутаций (прямые методы ДНК-диагностики). После положительного результата ДНК-анализа высылается заключение об информативности семьи для пренатальной диагностики (т.е. возможности ее проведения). Пренатальная диагностика может быть осуществлена и в том случае, если для уточнения диагноза применимы методы аналитической биохимии (при НБО). На III этапе, при последующей беременности, на 6-8 неделе возможно проведение хориоцентеза, либо на 15-17 неделях - амниоцентеза, с целью забора плодного материала. Затем проводится ДНК-диагностика взятого материала (биохимическое исследование при НБО), и, с высокой степенью достоверности уточняется диагноз на пренатальной стадии (в этом случае рекомендуется прерывание беременности), либо исключается. В настоящее время достигнуты значительные успехи и в плане профилактики хромосомных болезней, в частности наиболее частой патологии - синдрома Дауна. Учитывая что большинство случаев ХБ являются спорадическими, очень важно выявить их внутриутробно. Профилактика основывается на определении маркеров (альфа-фетопротеин, хореонический гонадотропин, 17-оксипрогестерон, эстриол) в венозной крови. Этот этап широко внедрен начиная с регионального уровня МГК. Кроме того, в крупных генетических центрах России (г.г.Москва, Санкт-Петербург) основываясь на новейших методиках УЗИ стало возможным уже на сроке после 10 недели выявление признаков СД. При наличии показаний, основывающихся на двух вышеуказанных подходах, проводится амниоцентез с последующим цитогенетическим исследованием взятого плодного материала. В совокупности эти два подхода значительно повышают процент выявления СД в пренатальном периоде (около 80% по данным ИКГ МГНЦ РАМН). Семейные случаи ХБ а также наличие у кого-либо из родителей сбалансированных хромосомных мутаций, отягощенный акушерский анамнез (более 2-х выкидышей, мертворождения) являются показанием для проведения хориоцентеза либо амниоцентеза с последующим кариотипированием плодного материала. Мультифакториальные болезни, наследующиеся полигенно, занимают существенную долю среди всей патологии человека. Повторный риск при МфБ расчитывается эмпирически с учетом многих факторов: формы заболевания, возраста первых проявлений, характера течения, сегрегации болезни (семейного накопления), степени родства пробанда с пораженным членом родословной. Учитывается фактор наследуемости болезни, т.е. количество вовлеченных в патологический процесс генов, внешние факторы (). C учетом всех нюансов повторный риск МфБ будет варьировать в пределах: - от 5 до 10%, если родители здоровы, но в семье имеется случай заболевания; - от 10 до 20%, если один из родителей болен; - от 20 до 40%, если оба родителя больны. ПР. Если в семье оба супруга страдают шизофренией, то риск для потомства достигает, по данным некоторых авторов, 59%. Расчет риска при МфБ имеет очень важное значение, т.к. позволяет выделить группу риска по конкретной патологии с целью дальнейшего проведения преклинической диагностики, назначения профилактической терапии. К сожалению данный подход, наиболее эффективный в плане снижения заболеваемости населения, не нашел до настоящего времени широкого применения. С этих позиций становится очевидным необходимость популяризации медико-генетических знаний среди врачей многих специальностей. По последним данным, существенное место в профилактике распространенных ВПР (расщелины губы, неба, ВПС, дефекты нервной трубки, пилоростеноз, пороки развития конечностей, аномалии мочевыводящих путей и др.) отводится периконцепционной профилактике (ПП). От 2 до 6,5%% новорожденных имеют различные ВПС, из которых около трети являются тяжелыми или несовместимыми с жизнью. По данным ВОЗ доля ВПР в перинатальной и ранней детской смертности составляет до 40%. Сущность ПП заключается в обеспечении оптимальных условий для созревания гамет, имплантации яйцеклетки и раннего развития плода. ПП включает систему мероприятий, направленных на устранение мутагенных и тератогенных факторов риска, а также на оздоровление организма родителей в детородном периоде. К показаниям для ПП относят следующие состояния: 1. Повышенный риск мультифакториальных ВПР. 2. Повторные спонтанные аборты и мертворождения. 3. Сахарный диабет и другие эндокринные метаболические нарушения. 4. Хронические заболевания. 5. Рождение детей с гипотрофией и преждевременные роды в анамнезе. 6. Длительное употребление лекарственных и противозачаточных препаратов. Этапы периконцепционной профилактики: 1 ЭТАП. 1) консультация генетика: клинико-генеалогическое обследование, цитогенетические, биохимические и др. исследования по показаниям. Т.е. генетик формирует группу риска по вероятным ВПР у потомства обследуемых; 2) консультация гинекологом: анамнез, вагинальное исслед., анализ микрофлоры и др. бактериальное исслед., гормональное исслед., базальные температуры и др.; 3) консультация урологом: спермограмма, лечение хронических заболеваний; 4) консультации др. специалистами: санация хронических очагов инфекции, обследование на токсоплазмоз, ЦМВ, листериоз и др. 2 ЭТАП. 1) консультация генетиком: - периконцепционное лечение: мультивитамины с микроэлементами, фолиевая кислота (4 мг/день), сбалансированная диета, обогащенная продуктами с повышенным содержанием фолиевой кислоты (шпинат, бобы, печень, почки, помидоры), экстракт из проростков пшеницы: за 2-3 мес. до наступления беременности и 2-3 мес. после наступления; - пренатальная диагностика: ранняя диагностика беременности, УЗИ, АФП, ХГЧ, НЭ, инвазивные методы по показаниям; - исключение контакта с тератогенными, мутагенными и стрессовыми факторами; 3 ЭТАП. 1) консультация генетиком, осмотр новорожденного на наличие врожденной патологии, по возможности оценивается эффективность ПП. По данным многих зарубежных специалистов доказана эффективность ПП. Подобная методика профилактики ВПР тестируется уже с начала 80-х гг. Частота анэнцефалии и спинномозговых грыж уменьшалась по разным источникам от 60 до 100%. Однако только 70% дефектов нервной трубки возможно предотвратить добавками фолиевой кислоты (ФК). Проводятся исследования по поиску еще более эффективных методов предупреждения ВПР. Кроме того ПП снижает частоту спонтанных абортов. Не исключено, что подобный подход может благотворно повлиять на частоту перинатальных поражений ЦНС, занимающих существенную долю среди неврологических расстройств в педиатрии. Некоторые авторы рекомендуют женщинам, планирующим деторождение непрерывный прием препаратов ФК в дозе 0,4 мг/день. Данный подход является особенно актуальным в настоящее время всвязи со сложной социально-экономической обстановкой в регионе. ПП требует малых экономических затрат, связанных с планомерным внедре-нием на всех указанных этапах системы профилактики во всех районах РМ. В тоже время, эффект от внедрения ПП предполагает значительную экономию средств Министерства Здравоохранения РМ, а также Ми-нистерства Социальной Защиты Населения РМ, т.к. ожидается сокращение частоты различных ВПР и, соответственно, затрат на лечебно-реабилитационные мероприятия и пособия по инвалидности. В этой связи коллектив курса нервных болезней рекомендует к рассмотрению методику периконцепционной профилактики с целью решения вопроса о ее широкого внедрения в практику. Недавно появились сообщения о том, что комбинированное назначение ФК и витамина ИНОЗИТОЛА Литература: 1) Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. - М.: Медицина,1997. - 288с.: ил. - (Учеб. лит. для студ. мед. вузов). 2) Бочков Н.П., Захаров А.В., Иванов В.И. Медицинская генетика.- М.: Медицина, 1984. - 368 с. 3) Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Клиническая генетика. - М.: Медицина, 1975. -321с. 4) Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Изд. 2-е. - М.: Практика, 1996. - 557с. 5) Козлова С.И., Семанова Е. ,Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник. - М.: Медицина, 1987. - 296с. (читальный зал, 13-й корп.) 6) Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. 1990. - 137с. (читальный зал, 13-й корп.) 7) Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики (Лекции). Учеб. пособие - М.: Высш.шк.,1997.-173 с. (читальный зал, 13-й корп.) 8) Харпер П.С. Практическое медико-генетическое консультирование:Пер.с англ.-М.:Медицина,1984. - 244с. (читальный зал, 13-й корп.) |