Патофизиология как фундаментальная наука и учебная дисциплина. Предмет и задачи патофизиологии ее значение для клинической медицины
 Скачать 1.85 Mb.
|
|
Фагоцитоз, его механизмы, значение в развитии воспаления. ФАГОЦИТОЗ - активный биологический процесс, заключающийся в поглощении чужеродного материала и его внутриклеточной деструкции специализированными клетками организма — фагоцитами. Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, AT, опсонизирующие фагоцитируемую частицу). Объекты фагоцитоза. Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов — повреждённые, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы. СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА. В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий: • Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза. • Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему. • Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы. • Разрушение объекта фагоцитоза. Стадии фагоцитоза: 1 - адгезия частицы (например, бактерии) с помощью Fc-рецептора мембраны фагоцита; 2 - погружение адгезированной частицы в фагоцит и образование фагосомы; 3 - приближение и присоединение к фагосоме лизосом; 4 - слияние мембран фагосомы и лизосом с образованием фаголизосомы; 5 - разрушение поглощённой частицы. Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему происходит в несколько этапов: ===Обнаружение поверхностных детерминант объекта фагоцитоза. ===Опсонизация объекта фагоцитоза. ===Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза. Этот процесс реализуется с участием рецепторов лейкоцита РсуК (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц). • Поглощение объекта фагоцитом с последующим образованием фаголизосомы. Поглощенный материал погружается в клетку в составе фагосомы — пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближаются лизосомы, мембраны фагосомы и лизосом сливаются, и образуется фаголизосома. Внутриклеточное разрушение объекта фагоцитоза реализуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов. ===Кислородзависимая цитотоксичность играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Она сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода (респираторный взрыв). ===Кислороднезависимые механизмы обусловлены действием лизо-сомальных ферментов фагоцита. Незавершённый фагоцитоз. При незавершённом фагоцитозе поглощённые фагоцитами микроорганизмы не разрушаются. Это способствует персистенции и распространению инфекции в организме. Причины незавершённого фагоцитоза:Мембрано- и ферментопатии лизосом фагоцита.Повышенная резистентность микробов к ферментам фагоцита.Способность некоторых микробов быстро покидать фагосомы и персистировать в цитоплазме фагоцита (риккетсии, хламидии).Недостаточный эффект гормонов — регуляторов процесса фагоцитоза. Значение: в очаге воспаления главная функция лейкоцитов – поглащать и переваривать инородные частицы (фагоцитоз) Механизм развития явлений пролиферации. Пролиферация - важный компонент механизма развития воспалительного процесса и завершающая его стадия - характеризуется увеличением числа стромальных и паренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти процессы направлены на регенерацию или замещение разрушенных тканевых элементов. ♦ При благоприятном течении воспаления наблюдается полная регенерация ткани - восполнение её погибших и восстановление обратимо повреждённых структурных элементов (реституция).
♦ При значительном разрушении участка ткани или органа на месте дефекта паренхиматозных клеток образуется вначале грануляционная ткань, а по мере её созревания - рубец, т.е. наблюдается неполная регенерация. Неспецифическое и специфическое воспаление Неспецифическое воспаление не имеет специфических черт и может вызываться различными флогогенными агентами. Специфическое воспаление имеет, наряду с общими, специфические черты и вызывается определённым возбудителем. Выделяют несколько специфических воспалительных заболеваний: туберкулёз, сифилис, лепра, склерома Биологическое значение воспалительной реакции. Связь воспаления с иммунитетом. ЗНАЧЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМА Как и при других типических процессах, вредное и полезное сочетается в неразрывной связи. В нем сочетается и мобилизация защитных сил организма, и явления повреждения, “полома”. Организм защищается от воздействия чуждых и вредных ему факторов путем отграничения воспалительного очага от всего организма, формирования вокруг очага В. своеобразного барьера с односторонней проницаемостью. Локализация очага В. препятствует распространению инфекции. За счет экссудации снижается концентрация токсических веществ в самом очаге В. Воспаленная зона не только фиксирует, но и поглощает токсические вещества, обеспечивает их детоксикацию. В очаге В. создаются также и неблагоприятные условия для жизни м/о. Вторая противоположная заключается в том, что В. являясь эволюционно выработанным защитным процессом, в то же самое время оказывает повреждающее влияние на организм, всегда несет в себе элемент разрушения. Борьба с “агрессором” в зоне В. неизбежно сочетается с гибелью собственных клеток. В некоторых случаях начинает преобладать альтерация, что приводит к гибели ткани или целого органа. Экссудация может вызвать нарушение питания ткани, ее ферментативное расплавление, гипоксию и общую интоксикацию. Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обеспечивается участием всех систем защиты организма в уникальной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, которая составляет сущность воспаления. Как известно, защиту организма определяют неспецифические факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ. Неспецифические факторы защиты ииммунологическая реактивность
В становлении иммунитета при воспалении велика роль как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осуществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого акта фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают участие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов в системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что комплемент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, дополняет формы иммунологической реактивности. Как видно, включение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой — системой комплемента. Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели — элиминации повреждающего агента и репарации ткани — характеризуется сменой взаимоотношений клеточных систем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не следует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, макрофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки — носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдерживающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспалительной реакции — элиминации повреждающего начала и репарации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморегулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универсальную схему: повреждение → медиация → рецепция → клеточная кооперация → клеточные трансформации → репарация . Лихорадка; общая характеристика и определение понятия. Стадии лихорадки. ЛИХОРАДКА - типовая терморегуляторная реакция организма на действие пирогенного фактора; характеризуется динамической перестройкой функции системы терморегуляции; проявляется временным повышением температуры тела выше нормы. Этиология. Причина лихорадки — пироген. По критерию происхождения различают инфекционные и неинфекционные пирогенны. ПИРОГЕНЫ - проникают в организм и/или образуются в нём самом; стимулируют образование истинных — лейкоцитарных пирогенов, которые и вызывают лихорадочную реакцию.  Первичные пирогены Первичные пирогены сами не воздействуют на центр терморегуляции, но вызывают экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов (пирогенных лейкокинов).
По происхождению различают инфекционные и неинфекционные первичные пирогены. • Пирогены инфекционного происхождения - наиболее частая причина лихорадки. К инфекционным пирогенам отнесены липополисахариды, липотейхоевая кислота, а также экзотоксины, выступающие в роли суперантигенов. ♦ Липополисахариды (ЛПС, эндотоксины) обладают наибольшей пирогенностью ЛПС входит в состав мембран микроорганизмов, главным образом грамотрицательных. Пирогенное действие свойственно липиду А, входящему в состав ЛПС. ♦ Липотейхоевая кислота. Грамположительные микробы содержат липотейхоевую кислоту и пептидогликаны, обладающие пирогенным свойством. • По структуре пирогены неинфекционного генеза чаще являются белками, жирами, реже - нуклеиновыми кислотами или нуклеопротеинами. Эти вещества могут поступать извне (парентеральное введение в организм компонентов крови, вакцин, жировых эмульсий) или образовываться в самом организме (при неинфекционном воспалении, инфаркте миокарда, распаде опухолей, гемолизе эритроцитов, аллергических реакциях). Вторичные пирогены. Под влиянием первичных пирогенов в лейкоцитах образуются цитокины (лейкокины), обладающие пирогенной активностью в ничтожно малой дозе. Пирогенные лейкокины называ- ют вторичными, истинными, или лейкоцитарными пирогенами. Эти вещества непосредственно воздействуют на центр терморегуляции, изменяя его функциональную активность. К числу пирогенных цитокинов относятся ИЛ1 (ранее обозначавшийся как «эндогенный пироген»), ИЛ6, ФНОα, γ-ИФН. ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ Лихорадка - динамичный и стадийный процесс. По критерию изменения температуры тела выделяют три стадии лихорадки: I - подъ- ёма температуры, II - стояния температуры на повышенном уровне и III - снижения температуры до нормального диапазона.
Стадия подъёма температуры Стадия подъёма температуры тела (стадия I, st. incrementi) характеризуется накоплением в организме дополнительного количества тепла за счёт преобладания теплопродукции над теплоотдачей. • Пирогенные лейкокины из крови проникают через гематоэнцефалический барьер и в преоптической зоне переднего гипоталамуса взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра терморегуляции. В результате активируется мембраносвязанная фосфолипаза А2 и высвобождается арахидоновая кислота. • В нейронах центра терморегуляции значительно повышается активность циклооксигеназы. Результатом метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути является увеличение концентрации ПгЕ2. • Образование ПгЕ2- одно из ключевых звеньев развития лихорадки. Аргументом этому является факт предотвращения лихорадки при подавлении активности циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС, например, ацетилсалициловой кислотой или диклофенаком). • ПгЕ2 активирует аденилатциклазу, катализирующую образование в нейронах циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, что приводит к снижению порога возбудимости холодовых рецепторов (т.е. повышению их чувствительности). • Благодаря этому нормальная температура крови воспринимается как пониженная: импульсация холодочувствительных нейронов в адрес эффекторных нейронов заднего гипоталамуса значительно возрастает. В связи с этим так называемая «установочная температурная точка» центра теплорегуляции повышается. Описанные выше изменения являются центральным звеном механизма развития стадии I лихорадки. Они запускают периферические механизмы терморегуляции.
• Теплоотдача снижается в результате активации нейронов ядер симпатикоадреналовой системы, находящихся в задних отделах гипоталамуса. ♦ Повышение симпатикоадреналовых влияний приводит к генерализованному сужению просвета артериол кожи и подкожной клетчатки, уменьшению их кровенаполнения, что значительно понижает теплоотдачу. ♦ Снижение температуры кожи вызывает увеличение импульсации от её холодовых рецепторов к нейронам центра терморегуляции, а также к ретикулярной формации. • Активация механизмов теплопродукции (сократительного и несократительного термогенеза). ♦ Активация структур ретикулярной формации стимулирует процессы сократительного мышечного термогенеза в связи с возбуждением γ- и α-мотонейронов спинного мозга. Развивается терморегуляторное миотоническое состояние - тоническое напряжение скелетных мышц, которое сопровождается увеличением теплопродукции в мышцах. ♦ Нарастающая эфферентная импульсация нейронов заднего гипоталамуса и ретикулярной формации стволовой части мозга обусловливает синхронизацию сокращений отдельных мышечных пучков скелетной мускулатуры, которая проявляется как мышечная дрожь. ♦ Несократительный (метаболический) термогенез - другой важный механизм теплопродукции при лихорадке. Причины его: активация симпатических влияний на метаболические процессы и повышение уровня тиреоидных гормонов в крови. Повышение температуры обусловлено одновременным увеличением теплопродукции и ограничением теплоотдачи, хотя значимость каждого из этих компонентов может быть различной. На стадии I лихорадки увеличение основного обмена повышает температуру тела на 10-20%, а остальное является результатом снижения теплоотдачи кожей вследствие вазоконстрикции. Температура внешней среды оказывает относительно малое влияние на развитие лихорадки и динамику температуры тела. Следовательно, при развитии лихорадки система терморегуляции не расстраивается, а динамично перестраивается и работает на новом функциональном уровне. Это отличает лихорадку от всех остальных гипертермических состояний.
Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне (стадия II, st. fastigii) характеризуется относительной сбалансированностью теплопродукции и теплоотдачи на уровне, существенно превышающем долихорадочный. • Тепловой баланс устанавливается за счёт следующих механизмов: ♦ повышение активности тепловых рецепторов преоптической зоны переднего гипоталамуса, вызываемое повышенной температурой крови; ♦ температурная активация периферических термосенсоров внутренних органов способствует установлению баланса между адренергическими влияниями и возрастающими холинергическими воздействиями; ♦ усиление теплоотдачи достигается за счёт расширения артериол кожи и подкожной клетчатки и усиления потоотделения; ♦ снижение теплопродукции происходит за счёт уменьшения интенсивности метаболизма. Совокупность суточной и стадийной динамики при лихорадке обозначается как температурная кривая.Различают несколько типовых разновидностей температурной кривой. ♦ Постоянная. При ней суточный диапазон колебаний температуры тела не превышает 1 °C. Такой тип кривой часто выявляют у пациентов с долевой пневмонией или брюшным тифом. ♦ Ремиттирующая. Характеризуется суточными колебаниями температуры более чем на 1 °C, но без возврата к нормальному диапазону (часто наблюдается при вирусных заболеваниях). ♦ Послабляющая, или интермиттирующая. Колебания температуры тела в течение суток достигают 1-2 °C, причём она может нормализоваться на несколько часов, с последующим её повышением. Такой тип температурной кривой нередко регистрируют при абсцессах лёгких, печени, гнойной инфекции, туберкулёзе. ♦ Истощающая, или гектическая. Характеризуется повторными повышениями температуры в течение суток более чем на 2-3 °C с её быстрыми последующими снижениями. Такая картина нередко наблюдается при сепсисе.
Выделяют и некоторые другие типы температурных кривых. Учитывая, что температурная кривая при инфекционной лихорадке в большой степени зависит от особенностей микроорганизма, определение её типа может иметь диагностическое значение. При лихорадке выделяют несколько степеней повышения температуры тела: ♦ слабую, или субфебрильную (в диапазоне 37-38 °C); ♦ умеренную, или фебрильную (38-39 °C); ♦ высокую, или пиретическую (39-41 °C); ♦ чрезмерную, или гиперпиретическую (выше 41 °C). |