Патофизиология шока

• Название: Патофизиология шока
• Дата: 29.05.2018
• Размер: 122.07 Kb.
• Имя файла: patfiz 2 modul.docx
• Тип: Глава; #45329
• страница: 3 из 9

106

«шоковая почка». Почки являются органами, весьма чувствительными к снижению объемного кровотока. При уменьшении системного артериального давления ниже 75 мм рт. ст. возможно бурное развитие преренальной формы острой почечной недостаточности. Последняя обусловлена, с одной стороны, гипоперфузией клубочков в результате ишемии почек как следствия падения системного артериального давления и спазма афферентных артериол, а с другой стороны, — явлениями микротромбоза и эмболии микрососудов почек. Одновременно возможна обтурация большого числа канальцев в результате отека, набухания эпителия канальцев, закрытия их клеточным детритом в связи с повреждением и гибелью эпителия или цилиндрами, состоящими из белка, миоглобина (у пациентов с травмами мышц), гемоглобина (при гемолизе эритроцитов). Нередко в почках развиваются явления ишемического инсульта, усугубляющиеся под влиянием бактериальнотоксических факторов. Клинически почечная недостаточность у больных с травматическим шоком может проявляться в виде олигоурической и неолигоурической форм. При олигоурической почечной недостаточности снижение перфузии почек и гипоксия в первую очередь повреждают гломерулярные функции. При неолигоурической форме почечной недостаточности не происходит серьезных нарушений структуры и функции гломерулярного аппарата, мало поврежден канальцевый аппарат, и общий прогноз в подобных случаях более благоприятен. «шоковая печень». В нормальных условиях печеночный кровоток составляет, по данным разных авторов, от 20 до 30 % сердечного выброса. В то же время примерно 25–30 % крови поступает в печень по системе печеночной артерии, а около 70 % крови — по системе воротной вены. Таким образом, печень и в условиях нормы функционирует в состоянии относительной циркуляторной гипоксии. При гиповолемии, ишемии включаются механизмы аутоперфузии печени, которые проявляются открытием прямых внутрипеченочных шунтов через печеночные синусоиды, в результате усугубляется гипоксия. По данным ряда авторов, печень является ранним «шоковым органом», гипоксия развивается в ней еще до серьезных нарушений гемодинамики. Однако эта точка зрения не является общепринятой. Нарушение оксигенации и трофики печени при травматическом шоке влечет за собой комплекс функциональных и метаболических сдвигов, свойственных печеночной недостаточности: нарушается детоксицирующая функция печени, в избытке накапливаются токсические продукты эндогенного и экзогенного происхождения, отработанные гормоны, биологически активные соединения, азотистые шлаки, продукты распада белков, жиров, углеводов, нарушается обмен желчных пигментов, белков, жиров, углеводов. Указанные сдвиги могут носить селективный или сочетанный характер. Недостаточность детоксицирующей функции печени, возникающая в процессе развития травматического шока, приводит к тому, что всасывающиеся из кишечника токсические продукты эндогенного или экзогенного происхождения, а также возбудители бактериальной или вирусной природы не инактивируются в печени, поступают в системный кровоток, приводя к развитию интоксикации или септического состояния.

107

Обращает на себя внимание тот факт, что в период развития травматического шока и в постшоковый период формируются механизмы нарушения структуры и функции желудочно-кишечного тракта в целом. Развивающаяся в динамике шока вазоконстрикция органов брюшной полости является ведущим фактором развития циркуляторной гипоксии, избыточного накопления водородных ионов, повышения проницаемости гистогематических барьеров и усиления проникновения из просвета кишечника в воротную вену, а затем и в системный кровоток токсических продуктов распада, возбудителей инфекции. В то же время возникают выраженные нарушения секреторной способности желудка: после начальной гипосекреции возникает гиперсекреция, увеличивается активность кислотно-пептического фактора желудка. Состояние системы гемостаза при шоке. В начальные периоды шокового состояния (в эректильной стадии шока, фазе компенсации торпидной стадии шока) возникают выраженные гиперкоагуляционные сдвиги за счет активации процессов адгезии и агрегации тромбоцитов, активации внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности в связи с развитием циркуляторной гипоксии, повышением проницаемости и повреждением сосудистой стенки микроциркуляторного русла. Следствием гиперкоагуляционных сдвигов является развитие микротромбоза и эмболии в сосудах различных органах и тканей. Таким образом, при травматическом шоке создаются все условия формирования тромбогеморрагического или ДВС-синдрома, характеризующегося последовательной сменой гиперкоагуляционных сдвигов гипокоагуляций потребления и развитием множественных геморрагий. Эндотоксемия при шоке. Эндотоксемия играет важную роль в патогенезе развития различных шоковых состояний, в том числе и травматического шока, обусловлена сочетанным взаимодействием комплекса токсических факторов. Как известно, влияние токсемии на тяжесть течения травматического шока начинает проявляться уже через 15–20 мин после травмы. При синдроме раздавливания и обширных повреждениях мягких тканей ранний токсикоз является ведущим этиопатогенетическим фактором шока. Каково же происхождение эндотоксемии? Во-первых, как указывалось выше, на фоне периферической вазоконстрикции развивается выраженная циркуляторная гипоксия в различных органах и тканях, нарушается окисление субстратов в цикле трикарбоновых кислот, развивается прогрессирующий метаболический ацидоз. В условиях ацидоза возникает лабилизация лизосомальных мембран, повышается активность лизосомальных ферментов, в системный кровоток из клеток различных органов и тканей проникают гидролитические ферменты, в том числе протеолитические, липолитические, активируются процессы протеолиза и липолиза в тканях, накапливаются продукты метаболизма белков. К последним относятся так называемый фактор депрессии миокарда, образующийся в значительном количестве в ишемизированной поджелудочной железе, ишемический токсин. В условиях травматического шока возникает активация калликреин-кининовой системы, сопровождающаяся избыточным накоплением вазоактивных пептидов — брадикинина и каллидина. Избыточное накопление водородных ионов приводит к дегрануляции

108

тучных клеток и освобождению в окружающую среду гистамина, серотонина, лейкотриенов, факторов хемотаксиса, агрегации тромбоцитов с выраженными биологическими эффектами. В процессе агрегации тромбоцитов также освобождаются биологически активные соединения, в частности серотонин, катехоламины. Интенсификация процессов липолиза при травматическом шоке приводит к накоплению полиненасыщенных жирных кислот, активации циклоксигеназного и липоксигеназного путей их трансформации с образованием в процессе этих метаболических реакций простагландинов, лейкотриенов, свободных радикалов. Многие из вышеперечисленных соединений формируют пул так называемых средних молекул (300–5 000 Да), являющихся интегративным критерием степени интоксикации. По мере формирования полиорганной недостаточности причиной развития эндотоксемии является почечная и печеночная недостаточность и соответственно избыточное накопление азотсодержащих токсических соединений: аммиака, мочевины, мочевой кислоты и т.д. В печени нарушаются процессы дезаминирования аминокислот, инактивации токсических продуктов белкового распада, всасывающихся из кишечника — индола, крезола, фенола, скатола, глюкуронизации билирубина, инактивации ксенобиотиков в эндоплазматической сети. Вазоконстрикция сосудов кишечника сопровождается повышением проницаемости гистогематического барьера, интенсивным поступлением в системный кровоток различных патогенных факторов бактериальной и вирусной природы, в том числе эндо- и экзотоксинов, ферментов патогенности.

7.2.2. Стресс-лимитирующие системы организма при травматическом шоке Как указывалось выше, травма является классическим примером стрессорного воздействия на организм, сопровождающегося не только развитием травматической болезни в различных ее проявлениях, но и формированием стресс-лимитирующих систем. Последние включают в себя центральные и периферические механизмы. Центральные антистрессорные механизмы представлены системой нейронов головного мозга, осуществляющей синтез тормозных медиаторов: ГАМК, дофамина, серотонина, глицина, опиоидных и других пептидов, которые взаимодействуют со стресс-реализирующими системами и модулируют их активность. Аналогичным образом на периферии действуют регуляторные системы адениннуклеотидов, простагландинов, антиоксидантные системы, ограничивающие эффекты катехоламинов и предупреждающие стрессорные повреждения. Следует отметить, что сопряжение между стресс-реализирующей и стресслимитирующей опиоидной системами является прочным, поскольку оно генетически детерминировано. Это связано с тем, что гормон адаптации — АКТГ и β-эндорфин синтезируются в аденогипофизе в виде проопиокортина, полипептидная цепь которого включает наряду с АКТГ и β-эндорфин. Показано также, что возникающая под влиянием стресса активация надпочечников сопровождается не только усилением освобождения катехоламинов, но и метэнкефалина, образующегося из проэнкефалина А, содержащегося вместе с катехоламинами в хромаффин

109

ных клетках надпочечников. На фоне стрессорных воздействий возникает активация ГАМКергической и серотонинергической систем различных структур мозга, ограничивающая возбуждение адренергических центров и тем самым лимитирующая стресс-реакцию. Активация периферических стресс-лимитирующих систем также сопряжена с активацией адренергических процессов, свойственной стрессорным ситуациям различного происхождения, в частности развивающимся при воздействии травмы на организм. Активация симпатоадреналовой системы при травме, спазм периферических сосудов и интенсификация обменных процессов приводят к развитию метаболического ацидоза, лабилизации мембран лизосом, активации лизосомальных гидролаз, в частности фосфолипаз. Последние вызывают расщепление фосфолипидов биологических мембран, усиление образования арахидоновой кислоты в липидном бислое мембран и соответственно активацию простагландинсинтетазы и интенсификацию синтеза простагландинов. Между тем простагландины группы Е обладают пре- и постсинаптическим эффектами на адренергические структуры, подавляя освобождение катехоламинов и их эффекты в органах-мишенях. Образующийся одновременно простациклин ограничивает агрегацию тромбоцитов, возникающую при стрессорных ситуациях.

7.2.3. Принципы патогенетической терапии травматического шока Комплексная терапия шока включает следующие патогенетически обоснованные мероприятия: 1. Устранение дефицита объема циркулирующей крови (кровь, плазмозаменители). 2. Регуляция сосудистого тонуса, устранение сосудистого спазма и ишемии тканей. 3. Регуляция сократительной способности миокарда с использованием предшественников катехоламинов и β-адренотропных средств. Однако следует помнить, что усиление сократительной способности миокарда при использовании β-адреномиметиков сочетается с активацией метаболизма в миокарде и увеличением кислородной задолженности, то есть усугублением метаболического ацидоза. 4. Подавление патогенетической афферентации из зоны травмы, психоэмоционального возбуждения, чрезмерной активности симпатоадреналовой системы. 5. Поддержание адекватного внешнего дыхания. Искусственная вентиляция легких по показаниям. 6. Регуляция кислотно-основного состояния организма. 7. Стимуляция выделительной функции почек, использование диуретиков. 8. Регуляция коагуляционного гемостаза. 9. Общая дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия. 10. Использование антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов. 11. Гормональная терапия, введение по показаниям инсулина с растворами глюкозы, глюкокортикоидных препаратов.

110

12. Витаминотерапия. 13. В ряде случаев по показаниям проводят интубацию, трахеотомию, гипербарическую оксигенотерапию, дефибрилляцию и другие мероприятия. 14. В случае повреждения целостности кожных покровов при травме необходимо введение по показаниям противостолбнячной сыворотки и анатоксина. Следует отметить, что в ряде случаев, несмотря на использование вышеперечисленного комплекса мероприятий, отсутствует положительный терапевтический эффект, что свидетельствует о развитии так называемого необратимого шока. При этом у больных, несмотря на искусственную вентиляцию легких, не возрастает уровень РО2 крови. Возмещение объема циркулирующей крови, использование кардиотонических средств не приводят к улучшению показателей гемодинамики, не меняется выраженность коматозного состояния, прогрессирует гиперосмолярный синдром, прогрессирует почечная и дыхательная недостаточность на фоне соответствующей корригирующей терапии. Таким образом, в случае неблагоприятного течения травматического шока наступает терминальное состояние, в динамике развития которого наступают преагония, агония и клиническая смерть. Признаками преагонии являются: отсутствие сознания, нитевидный пульс, тахикардия, акроцианоз, поверхностное и частое дыхание, глазные рефлексы живые, однако артериальное давление методом Короткова не определяется. Длительность преагонии от нескольких часов до нескольких суток. Агония характеризуется арефлексией, отсутствием сознания, брадикардией, появлением терминального дыхания, артериальное давление не определяется, возможны тонические судороги, иногда — улучшение общего состояния и даже восстановление сознания. Длительность агонии составляет от нескольких минут до нескольких часов. Наступление клинической смерти определяется моментом остановки дыхания и сердечной деятельности. Длительность ее составляет 5–7 минут.

7.2.4. Травматическая болезнь В громадном большинстве случаев действия травмы на организм шоковое состояние не развивается, а возникает комплекс постагрессивных расстройств структуры и функции различных органов и тканей. В клинической картине доминируют метаболические сдвиги, а расстройства в системе кровообращения являются незначительными, вторичными, не определяющими исхода воздействия травмы на организм. Лишь в некоторых случаях чрезвычайно сильного воздействия травмы на организм развивается травматический шок. Таким образом, совокупность фазных нарушений гормонального баланса, соответствующих метаболических и функциональных расстройств, возникающих на фоне воздействия травмы, получила название травматической болезни. Причем травматический шок рассматривался рядом авторов как вариант развития травматической болезни. В том случае, если в ответ на действие травмы на организм не развивается шоковое состояние, то в процессе развития гормональных, метаболических и функциональных сдвигов в соответствии с концепцией Г. Селье можно выделить три стадии.

111

Первая стадия — адренергически-кортикоидная, начинающаяся с момента нанесения травмы и продолжающаяся примерно в течение 5–6 дней. Эта стадия характеризуется выраженной активацией симпатоадреналовой системы, гипоталамогипофизарной системы, усилением продукции и секреции АКТГ, глюкокортикоидов, адреналина, норадреналина. В этой стадии преобладают деструктивные, катаболические процессы, то есть активируется распад белка во многих органах и тканях (лимфоидной, мышечной, соединительной), возникает отрицательный азотный баланс, усиливаются процессы распада жира, возникают гипергликемия, глюкозурия, эозинопения, лимфопения как проявление биологических эффектов катехоламинов и глюкокортикоидов. Вторая стадия — выравнивание гормонального баланса, анаболических и катаболических реакций, продолжается примерно 2–3 дня, возникает спустя 6–8 дней с момента воздействия травмы. Третья стадия отличается преобладанием анаболических процессов, характеризуется усилением продукции андрогенов и их метаболических эффектов, процессов синтеза белка, пролиферативной регенерации тканей. Этот период начинается спустя восемь дней с момента действия травмы и продолжается в течение нескольких последующих дней. Без четкой границы наступает четвертая стадия, характеризующаяся не только регенерацией клеточных элементов, поврежденных в процессе воздействия стрессорного фактора, но и усилением депонирования жира. Следует отметить, что подобная динамика метаболических и гормональных расстройств, возникающих вслед за действием стрессорного раздражителя, в частности травмы, не является обязательной. Если в динамике постагрессивных метаболических расстройств присоединяется действие дополнительного патогенного фактора: повторная травма, кровотечение, инфекция, — вышеуказанная стадийность гормональных и метаболических сдвигов расстраивается, продолжительность адренергически-кортикоидной фазы может резко возрасти, что приводит к развитию фазы истощения, соответствующей концепции Г. Селье об общем адаптационном синдроме. В последние годы предлагается иная концепция травматической болезни, согласно которой травматическая болезнь соотносится только с тяжелой шокогенной, преимущественно сочетанной травмой. Согласно этой концепции выделяют четыре основных стадии травматической болезни, или периода. Первый период соответствует первым двум суткам после воздействия травмы, характеризуется развитием шока, тяжелых повреждений жизненно важных органов, являющихся нередко причиной развития летальных исходов. Второй период — постшоковый, развивается примерно в течение недели после перенесения травмы и характеризуется развитием полиорганной недостаточности. Третий период распространяется на довольно длительный отрезок времени, до нескольких недель. Характерной особенностью этого периода является развитие местной или генерализованной хирургической инфекции. Последняя обусловлена в значительной мере возникновением вторичного иммунодефицита как следствия гиперпродукции гормонов адаптации, в частности глюкокортикоидов, вызываю

112

щих универсальный лизис лимфоидной ткани и подавление гуморальных и клеточных специфических иммунологических механизмов защиты. Четвертый период травматической болезни или период выздоровления может продолжаться несколько месяцев или даже лет.

7.3. Геморрагический шок Геморрагический шок в соответствии с инициирующими механизмами развития относится к гиповолемическому шоку. Однако нередко тяжелая кровопотеря сочетается с тяжелой травмой, в том числе и операционной, развитием септической инфекции, в связи с чем геморрагический шок приобретает черты травматического и септического шока, отличается тяжестью и стремительностью развертывания клинической картины патологии. Обращает на себя внимание тот факт, что в случае разрыва паренхиматозного органа или повреждения кровеносных сосудов, когда кровь проникает в закрытую полость, возникают определенные трудности в диагностике геморрагического шока. Причины кровопотерь весьма разнообразны: травмы, оперативные вмешательства, поражение сосудистой стенки при язвенной болезни, опухолевом и туберкулезном процессах, метро- и меноррагии, спонтанные или слегка индуцированные кровотечения при врожденной или приобретенной недостаточности коагуляционного, тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и т.д. У новорожденного причинами кровопотерь может быть родовая травма, трансплацентарная кровопотеря, кровотечение из сосудов пуповины, наследственные геморрагические диатезы, приобретенные коагулопатии, а также тромбоцитопении. Реакция человека на кровопотерю определяется следующими основными факторами: объемом и скоростью кровопотери. Известно, что одномоментная кровопотеря у взрослого человека в объеме 10– 15 % всей массы крови не вызывает обычно развития тяжелых расстройств гемодинамики и шокового синдрома. Между тем быстрая потеря крови новорожденным в таком же объеме может привести к развитию шока. Следует отметить, что исход кровопотери определяется и общим состоянием организма, предшествующим кровопотере, в частности степенью упитанности, насыщенности организма водой, исходным количеством циркулирующей крови. В среднем для женщин количество циркулирующей крови составляет 6,5 % от массы тела, или 65 мл/кг массы, для мужчин — 7 %, или 70 мл/кг массы. Количество циркулирующей крови и величину кровопотери определяют нередко на основании количества циркулирующей плазмы или показателя гематокрита, то есть соотношения емкости плазмы к массе кровяных телец в венозной крови. Определение количества плазмы осуществляется с помощью красителей, подвергающихся разведению в крови, а также различных радиоизотопных методов исследования, в частности с использованием растворов 131j-альбумина. Количество циркулирующей крови определяется при острой кровопотере на основании количества циркулирующей плазмы и гематокрита по следующей формуле: циркулирующая кровь = объем плазмы × 100/гематокрит

113

Для оценки степени выраженности кровопотери рекомендуются и другие способы, в частности в соответствии с приведенной ниже формулой:

П = К + 44Ig Ши,

где П — кровопотеря в %, К — коэффициент, равный 27 при желудочно-кишечной кровопотере; 33 — при полостных кровотечениях; 24 — при ранениях конечностей; 22 — при поражении грудной клетки. Ши — шоковый индекс, равный отношению частоты пульса к величине систолического давления. Одномоментная потеря до 10 % крови из венозных сосудов у мужчин и женщин (около 7 мл на 1 кг массы, в среднем около 500 мл), как правило, не приводит к развитию серьезных гемодинамических расстройств; систолическое давление не изменяется, иногда отмечаются умеренная тахикардия, иногда — преходящая потеря сознания. Потеря 10–15 % объема циркулирующей крови (в среднем 500–750 мл) сопровождается умеренной тахикардией, снижением артериального давления (на 15–20 мм рт. ст.), возникают признаки периферической вазоконстрикции. Проявляющиеся при этом гемодинамические расстройства кратковременны и не вызывают необратимых метаболических и функциональных расстройств в организме. Потеря 20–30 % объема циркулирующей крови, когда объем кровопотери составляет 1 200–1 800 мл, сопровождается развитием тяжелых гемодинамических расстройств: систолическое давление падает на 40–50 мм рт. ст., возникают прогрессирующая тахикардия (пульс учащается свыше 120 уд/мин), выраженная вазоконстрикция, беспокойство, потливость, бледность кожных покровов, слабость, олигоанурия, гипоксия тканей. При потере 40 % и более объема циркулирующей крови (от 1 800 до 3 000 мл) артериальное давление падает ниже 70 мм рт. ст., пульс составляет более 150 уд/мин, отмечаются бледность кожных покровов, холодный пот, анурия, потеря сознания. Быстрая потеря 50 % крови от общего объема, как правило, является летальной. Потеря такого же объема крови при маточном, желудочном, кишечном кровотечении в течение нескольких дней компенсируется при хорошей корригирующей терапии. В последние годы термин «геморрагический шок» нашел признание среди теоретиков и клиницистов. Следует помнить, что любое механическое повреждение тканей, приводящее к симптомокомплексу шока, сопровождается крово- и плазмопотерей. Показано, что у 59 % больных с шоком, развившимся в результате травмы, объем наружной кровопотери составлял более 1,0 л, то есть около 25 % ОЦК. Характерными признаками геморрагического шока являются снижение минутного объема крови, объема циркулирующей крови, снижение артериального давления, центрального венозного давления, прогрессирующая циркуляторная гипоксия. В соответствии с инициирующими механизмами развития геморрагический шок относится к категории гиповолемического шока. Следует отметить, что гиповолемический шок может развиться не только при потере цельной крови (травме, оперативных вмешательствах, родах), но и при массивном гемолизе

114

эритроцитов, наружной массивной плазморрагии при обширных глубоких ожогах, внутренней плазморрагии при закрытых травмах, в результате асцита, а также при тяжелой дегидратации вследствие профузных поносов и рвоты, при выраженной гипертермии и тахипноэ. Следует отметить, что геморрагический шок как частная разновидность гиповолемического шока включает в себя многие стереотипные механизмы адаптации и дезадаптации, свойственные шоковому состоянию любого генеза, в частности травматическому шоку. В клинической хирургической практике геморрагический шок нередко возникает как следствие сочетанного воздействия травмы и кровопотери. В зависимости от преобладания травматического или геморрагического компонента у больных устанавливают соответствующую форму патологии. Однако следует помнить, что ведущую роль в патогенезе травматического и геморрагического шока отводят гипотензии и гиповолемии, что диктует необходимость использования общих принципов терапии при том и другом шоковых состояниях. Касаясь динамики реакций адаптации и повреждения, формирующихся после кровопотери, необходимо отметить возникновение на начальном этапе снижения объема циркулирующей крови при сохраненном гематокрите, то есть в пределах нормальных величин. Однако снижение венозного возврата в сердце сопровождается и уменьшением диастолического наполнения миокарда, снижением систолического выброса, резким падением уровня артериального давления. Следует отметить, что если в течение 1,5–2,0 часов не удается поднять уровень артериального давления выше 80 мм рт. ст., то успех противошоковой терапии в дальнейшем почти невозможен (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989). Между тем при кратковременном снижении артериального давления до 40–30 мм рт. ст. при своевременной интенсивной терапии возможен благоприятный исход шокового состояния. Как известно, ведущим патогенетическим фактором развития шока является несоответствие объема циркулирующей крови и емкости сосудистого русла. В связи с этим очевидно, что шоковое состояние возникает как следствие недостаточности механизмов срочной адаптации. В ответ на кровопотерю в связи с гипоксией, снижением сердечного выброса возникает уже в первые секунды активация симпатоадреналовой системы, обеспечивающая развитие ряда механизмов адаптации, в том числе и рефлекторнососудистой компенсации. Последние проявляются выраженным спазмом сосудов микроциркуляторного русла периферических органов и тканей, за исключением сердца и мозга, прогрессирующей тахикардией. Указанные механизмы могут устранить последствия потери 10–15 % крови, то есть около 500–600 мл, в связи с чем кровопотеря в указанном объеме обычно не приводит к серьезным нарушениям гемодинамики и шоковому состоянию. Однако у истощенных больных с выраженной анемией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями потеря крови даже в объеме 10–15 % может привести к необратимым последствиям. Как и при травматическом шоке, в условиях развития геморрагического шока параллельно со спазмом сосудов кожи, подкожной клетчатки, мышц, органов брюшной полости возникает феномен централизации кровотока, характеризующийся усилением кровоснабжения мозга и сердца. Повышение тонуса сосудов

115

органов брюшной полости сопровождается выбросом депонированной крови и компенсаторным увеличением объема циркулирующей крови. В этот период после кровопотери сохраняется, как правило, нормоцитемическая гиповолемия. Потеря крови, превышающая 15 % ОЦК, приводит к более выраженной стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, еще более возрастает концентрация катехоламинов в плазме, усиливается стимуляция β-адренорецепторов миокарда, увеличиваются сила и частота сердечных сокращений, достигающие критических величин, когда указанный механизм адаптации, компенсации приобретает черты дезадаптации. Аналогичная ситуация имеет место и при травматическом шоке, когда при чрезмерной тахикардии резко ограничивается коронарный кровоток, снижается систолический выброс, возникают признаки сердечной недостаточности. Вазоконстрикция и централизация кровообращения, возникающие в момент или сразу же после кровопотери, являются, с одной стороны, важнейшими компенсаторно-приспособительными реакциями срочной адаптации, а с другой стороны — индуцируют комплекс метаболических расстройств и расстройств микроциркуляции, обусловливающих развитие позднего периода шока. Последние связаны с избыточным накоплением кислых продуктов метаболизма — молочной, пировиноградной, кетокислот, жирных кислот, аминокислот в связи с длительным спазмом периферических сосудов и ишемией тканей. В связи с этим при постгеморрагическом шоке необходимо срочно устранить сниженный объем циркулирующей крови с помощью инфузий, а в последующем принять срочные меры для ликвидации длительной вазоконстрикции, которая из механизма адаптации трансформируется в механизм повреждения. При некомпенсированной массивной кровопотере в тканях накапливаются вазодилатирующие метаболиты и биологически активные соединения — гистамин, простагландины, лейкотриены, кинины, лизосомальные ферменты, вызывающие тяжелые нарушения в системе микроциркуляции. Последние характеризуются не только замедлением, но и полным прекращением тока крови в капиллярах, венулах и артериолах, сохранением его только в относительно крупных сосудах, появлением в крови бесформенных агрегатов эритроцитов. Мелкие сосуды и капилляры могут быть полностью забиты эритроцитами. Таким образом, при геморрагическом шоке, как и при травматическом, возникает патологическое депонирование крови в сосудах микроциркуляторного русла различных органов и тканей — кожи, подкожной клетчатки, мышцах, кишечнике, почках, печени. При тяжелых нарушениях реологических свойств крови патологическое депонирование может стать необратимым. Секвестрация крови при шоке означает выключение какой-то части ее объема из активной циркуляции. Вазоконстрикция при длительном течении шока приводит к тому, что сократившиеся артериолы практически не реагируют на вводимые извне катехоламины. С нарастанием гипоксии закрывается венулярный конец капилляра, открывается артериальный, что еще более снижает венозный возврат. В связи с этим капилляры резко расширяются, возникают явления престаза, стаза, повышается проницаемость капилляров, возникает выраженная плазмопотеря, усиливается сгущение крови и соответственно гиповолемия.

116

Активация симпатоадреналовой системы при геморрагическом шоке, повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости сосудистой стенки вследствие прогрессирующей циркуляторной гипоксии влекут за собой активацию тромбоцитарного звена системы гемостаза, внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы с последующим развитием явлений гиперкоагуляции, тромбоза, характерных для первой стадии тромбогеморрагического синдрома. В последующем в крови уменьшается содержание фибриногена, протромбина, тромбоцитов и других факторов свертывания крови, активируются эндогенный гепарин и фибринолизин, возникает выраженная гипокоагуляция. Существует корреляционная зависимость между степенью гипоксии, гиперкапнии и характером нарушения свертывающей способности крови. В случае снижения насыщения артериальной крови кислородом ниже 60 % может возникнуть коагулопатия потребления. Таким образом, наиболее тяжелым осложнением геморрагического шока является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, опасность развития которого особенно велика в терминальной стадии шокового состояния. Как известно, в динамике развития ДВС-синдрома различают три фазы: 1. Фаза гиперкоагуляции, характеризующаяся рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, развитием тромбоза и стаза. Фаза гиперкоагуляции длится короткое время, не проявляется выраженными симптомами и зачастую в клинической практике не определяется. 2. Фаза гипокоагуляции или коагулопатии потребления, развивающаяся в результате истощения тромбоцитов и факторов свертывания крови в первой фазе, проявляется признаками геморрагического синдрома: кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы и полости тела. Восполнение объема циркулирующей крови в этот период особенно небелковыми плазмозаменителями может сопровождаться усилением спонтанного кровотечения вследствие разведения факторов свертывания крови, уровень которых был снижен в процессе развития предшествующей фазы гиперкоагуляции. 3. Фаза характеризуется выраженной активацией фибринолитической системы, присоединяющейся к коагулопатии потребления. Следует отметить отсутствие единой общепринятой классификации фаз ДВСсиндрома, что связано, по-видимому, с особенностями воздействия инициирующих патогенных факторов. Пусковыми механизмами развития ДВС-синдрома при геморрагическом шоке являются циркуляторная гипоксия, повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, плазмопотеря, ухудшение реологических свойств крови, развитие стаза, агрегации форменных элементов крови, сладжирования эритроцитов. Коагуляционный эффект усиливается при гемолизе эритроцитов в связи с освобождением из их стромы тромбопластина. Отложению фибрина при тяжелом геморрагическом шоке способствует и замедление тока крови. Параллельно развивающаяся активация системы фибринолиза приводит к лизису тромбов с последующим развитием общего дефицита факторов свертывания крови и геморрагического диатеза. Развитию ДВС-синдрома при геморрагическом шоке способствует предшествующая недостаточность печени в связи с резким уменьшением синтеза фибри

117

ногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, антигемофильного глобулина А, протромбиназы и др. С появлением в крови тромбопластина из поврежденных печеночных клеток активируется развитие гиперкоагуляции, тромбоза.

7.4. Септический шок 7.4.1. Общая характеристика, этиологические факторы Сепсис и септический шок представляют собой системный ответ организма на инфекцию, проявляющийся комплексом стереотипных метаболических, функциональных и структурных нарушений. Возникновение сепсиса и септического шока обусловлено интенсивной продукцией под влиянием инфекционных патогенных факторов комплекса цитокинов, являющихся медиаторами воспалительного процесса. Сепсис и септический шок являются основными причинами летального исхода у так называемых критических больных, в связи с чем очевидна дальнейшая необходимость детализации существующих представлений о патогенезе указанных форм патологии. В последние годы резко возрастают факторы риска развития септических состояний в связи с внедрением новых хирургических и медицинских технологий, в частности интубационного оборудования, хирургических протезов, сосудистых и мочевых катетеров, повреждающих ткани и тем самым способствующих проникновению эндогенной микрофлоры через гистогематический барьер в кровь. Обращает на себя внимание тот факт, что терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром грамотрицательных бактерий и других веществ, содержащих эндотоксины. Повреждение целостности слизистой кишечника, повышение проницаемости гистогематического барьера могут иметь место не только при локальных воспалительно-деструктивных процессах в кишечнике, но и при различных стрессовых ситуациях, осложняющихся нарушением кровообращения в кишечнике, развитием ишемии, гипоксии, избыточным освобождением водородных ионов, лизосомальных гидролаз, цитокинов, что приводит к интенсивному поступлению микрофлоры в системный кровоток с последующим развитием септического состояния. Сепсис нередко осложняет развитие травматического шока, геморрагического шока, кишечную непроходимость. Способствуют развитию сепсиса вторичные иммунодефицитные состояния, возникающие в случаях применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии, радиации. Увеличение риска развития сепсиса отмечается при панкреатитах, сахарном диабете, жировой эмболии, травматическом повреждении различных тканей и других формах патологии. До недавнего времени причиной развития сепсиса и септического шока в значительном проценте случаев была грамположительная инфекция, особенно стрептококковая и стафилококковая флора. Однако в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия все чаще причиной сепсиса является грамотрицательная микрофлора. Следует отметить, что при применении больших доз антибиотиков широкого спектра действия возникает массовая гибель бактерий в

118

микробиоценозах кишечника, легких, мочеполовой системы; происходит всасывание в кровоток продуктов распада микроорганизмов, в частности эндотоксинов. Последнее приводит к развитию эндотоксикоза, осложняющегося нередко эндотоксиновым шоком. В настоящее время отмечают, что частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса в большинстве клинических центров США примерно одинаковая. Грамположительные микроорганизмы не содержат в клеточной стенке эндотоксина, имеют липополисахаридную капсулу, их клеточная стенка содержит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Каждый из этих слоев может содержать такие полимеры, как тейхоновая, тейхуроновые кислоты, полисахариды. На поверхности клеток располагаются специфические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М. Развитие септического ответа индуцируют гликокаликс грамположительной микрофлоры, предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки. Установлено, что предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки индуцируют продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО, ИЛ-1. Пептидогликаны и тейхоновая кислота активируют альтернативные пути активации комплемента, изменяют активность макрофагов и лимфоцитов. Комплекс ответных реакций на инвазию грамположительной инфекции является более сложным по сравнению с эндотоксикозом. В то же время отмечаются и общие с эндотоксикозом закономерности формирования метаболических и функциональных расстройств. В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительной микрофлоры, реализующих свои эффекты через индукцию цитокинов, воспалительных лейкотриенов, простагландинов, а также через каскад реакций активации системы комплемента, тромбоцитарного звена системы гемостаза, коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Одним из токсинов, выделенных при грамположительном сепсисе, является токсин-1, который, действуя подобно эндотоксину, вызывает синдром септического шока, инициирует системный воспалительный ответ. Подобно грамотрицательным бактериям грамположительные бактерии за счет продуцируемых ими токсических субстанций повышают проницаемость сосудистой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, повышают проницаемость цитоплазматических мембран, вызывая развитие цитолиза. Ведущая роль в развитии грамотрицательного сепсиса отводится эндотоксину. Как известно, эндотоксины продуцируются различными грамотрицательными бактериями, в частности кишечной палочкой, протеем, сальмонеллами, шигеллами, менингококком и другими возбудителями инфекций. Установлено, что клеточная оболочка грамотрицательных бактерий имеет три слоя: внутренний (цитоплазматическая мембрана), средний слой (плотная мембрана, пептидогликановый слой) и наружный слой (наружная мембрана, представленная липопротеидами и липополисахаридами). Липидные компоненты в наружной мембране расположены асимметрично: фосфолипиды находятся преимущественно внутри, а липополисахариды (ЛПС) локализованы во внешней части наружной мембраны. ЛПС как поверхностная структура бактериальной клетки включает

119

О-антигены, несущие в себе сайты связывания для антибактериальных антител, рецепторы для бактериофагов. ЛПС влияют на рост и жизнедеятельность грамотрицательных бактерий. В то же время ЛПС у человека и животных вызывает выраженный эндотоксический эффект. ЛПС, выделенный из различных видов бактерий, состоит из гетерополисахаридной части, которая ковалентно связана с липидным компонентом, названным липидом А. Эти две части детерминируют различные свойства ЛПС. Гетерополисахаридная часть (О-специфические боковые цепи и ядро) несет структуры, которые распознаются лектинами, специфическими антителами и бактериофагами. Другая функционально важная часть ЛПС — липид А — ответственна за эндотоксический эффект. Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бактерий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологическими эффектами, в частности пирогенностью, летальной токсичностью, иммуногенностью, митогенностью, связывается с мембраной клеток эукариотов, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов кислорода, оксида азота, активирует прокоагулянтную систему и систему фибринолиза. Помимо эндотоксина в развитии грамотрицательного сепсиса определенная роль отводится экзотоксинам. В настоящее время очевидно, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной комплекса разнообразных метаболических, структурных и функциональных расстройств, свойственных сепсису. Очевидно, что сепсис представляет собой системный воспалительный ответ, индуцируемый не только комплексом токсических соединений, присущих бактериальной клетке, но и громадным количеством образующихся медиаторов воспаления в клетках различных органов и тканей, обладающих взаимопотенцирующим действием и обусловливающих полиморфизм клинических проявлений патологии. Характерным признаком сепсиса является развитие лихорадочной реакции, обусловленной избыточной продукцией эндопирогенов. В ряде случаев у пожилых субъектов с исходно нарушенной терморегуляцией сепсис развивается на фоне гипотермии. Нарушения внешнего дыхания проявляются вначале развитием гипервентиляционного ответа с последующим формированием дыхательного алкалоза и утомлением дыхательной мускулатуры. Выраженные функциональные сдвиги свойственны сердечно-сосудистой системе, которые в конечном итоге в значительной мере определяют исход сепсиса, причем в ранней фазе сепсиса отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения сердечного выброса, результатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может снижаться, между тем периферическое сосудистое сопротивление либо остается сниженным, либо возрастает, однако гипотензия сохраняется. Естественно, что снижение артериального давления, а также патогенное воздействие токсических и ферментных факторов патогенности микроорганизмов являются причинами развития преренальной, а затем ренальной формы почечной недостаточности с характерными признаками ее в виде гиперазотемии и олигурии.

120

Достаточно быстро вовлекается в системный воспалительный процесс печень, развивается желтуха, диспротеинемия. При сепсисе нередко поражается и центральная нервная система, что проявляется дезориентацией больного, летаргией, возбуждением. Одним из ранних проявлений сепсиса являются расстройство коагуляционного гемостаза и фибринолиза, развитие ДВС-синдрома. Неуклонное падение артериального давления, депонирование крови в периферических сосудах, развитие явлений стаза, внутриорганных и внутриполостных геморрагий являются важнейшими факторами прогрессирующей острой сосудистой недостаточности, полиорганной недостаточности, первичной остановки дыхания и гибели больного. Грозным осложнением сепсиса является септический шок, характеризующийся прогрессирующей гипотензией, несмотря на инфузионную терапию, нарушением тканевой перфузии, развитием лактатацидоза, олигурии, полиорганной недостаточности, расстройствами гемостаза и микроциркуляции, развитием геморрагического синдрома. Септический шок скоротечен, диагностика его достаточна трудна, несмотря на стереотипность клинических проявлений, требует незамедлительной патогенетически обоснованной терапии, адаптированной к характеру метаболических и функциональных расстройств у конкретного больного. Какова же динамика образования воспалительных медиаторов, опосредующих цитопатогенные эффекты токсических факторов грамположительной и грамотрицательной микрофлоры в процессе развития сепсиса и септического шока? В настоящее время более четко систематизированы механизмы развития эндотоксикоза и соответственно грамотрицательного сепсиса. Первичные или начальные этапы развития обусловлены способностью эндотоксина рецептироваться различными клетками крови, в частности тромбоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками, гепатоцитами. Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен диссоциации между степенью эндотоксемии и тяжестью клинических проявлений патологии, когда при отсутствии циркулирующего токсина в крови развивается характерная картина токсикоза и шока. Важнейшими медиаторами септического воспалительного ответа являются комплемент; продукты метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриены, простагландины, простациклин, тромбоксан; цитокины — ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; гистамин; клеточные адгезивные молекулы; каскад ферментов прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем; лизосомальные ферменты; активные формы кислорода; оксид азота и др. Указанные медиаторы, как очевидно, являются и медиаторами локальной воспалительной реакции. Детальная классификация этих медиаторов, их происхождение и оценка биологического действия даны выше. На раннем этапе эндотоксемии мононуклеары являются источником выброса ФНО и ИЛ-1, являющихся основными медиаторами эндотоксемии. Отмечено также и возрастание ИЛ-6. Антигенстимулированные макрофаги являются источ

121

ником образования метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана А2, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, ФАТ, оксида азота . Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септических реакциях также являются источником образования ряда цитокинов, в частности ФАТ, фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных белков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простагландинов, свободных радикалов. В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с системным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы. Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически активных соединений, в частности катехоламинов, серотонина, тромбоксана А2, тромбоцитарных факторов свертывания крови. Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечен в патофизиологию сепсиса. Патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов, поврежденных клеток эндотелия. В свою очередь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную реакцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего поражаются легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А2, оксида азота, свободных радикалов, вызывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопление вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и депрессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактивных соединений в динамике сепсиса. Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-синтетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и освобождению значительного количества NО. В свою очередь, NO внутри гладкомышечной клетки связывается с геминовой простетической группой цитозольной гуанилатциклазы, образуя нитрозил-геминовый комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ в гладкомышечных элементах и развитие вазодилатации сосудов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором активации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние. Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.

122

Однако в ряде работ показано, что в процессе развития септического состояния возможно возрастание уровня тромбоксана А2, серотонина, катехоламинов, что может привести к развитию сосудистых спастических реакций. Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели клеток). Экспериментально установлено, что ФАТ, ФНО вызывают развитие гипотонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке.

7.4.2. Принципы патогенетической терапии септического шока Как известно, септический шок по основным патогенетическим механизмам развития является вазогенным, т.е. обусловленным прогрессирующей недостаточностью преимущественно базального сосудистого тонуса и соответственно развитием гипотензивного состояния, тромбогеморрагического синдрома, патологического депонирования крови и прочими признаками, свойственными другим патогенетическим вариантам шока. В связи с этим очевидно, что патогенетическая терапия септического шока включает в себя комплекс мероприятий, используемых при различных видах шока, в том числе при травматическом, геморрагическом: 1. Устранение дефицита объема циркулирующей крови, обусловленного патологическим депонированием крови. 2. Регуляция сосудистого тонуса и сократительной способности миокарда. 3. Поддержание адекватного внешнего дыхания. 4. Регуляция кислотно-основного состояния. 5. Общая дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия. 6. Витаминотерапия. 7. Регуляция коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза. 8. Гормональная терапия, в частности использование глюкокортикоидов для поддержания сосудистого тонуса. 9. Использование антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов. До настоящего времени считалось, что в лечении пациентов с грамотрицательным сепсисом основную роль играет антибиотикотерапия. Однако, как указывалось выше, при массивной антибиотикотерапии возможна массовая гибель бактерий в микробиоценозах кишечника, легких, мочеполовых путей, всасывание продуктов их распада, в частности эндотоксина, в системный кровоток, что в значительной мере может усугубить тяжесть течения патологии. В последние годы наметились новые тенденции в терапии сепсиса, ведущим патогенетическим фактором развития которого являются эндотоксины грамотрицательных бактерий. Считается целесообразным использование препаратов, блокирующих каскад арахидоновой кислоты, образование лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана

123

и свободных радикалов, образующихся в процессе взаимопревращений метаболитов арахидоновой кислоты. К числу таких препаратов относят ингибиторы циклоксигеназы, а также фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Широкое распространение получает и иммунотерапия эндотоксикоза и грамотрицательного сепсиса. В настоящее время в основном в зарубежной лабораторнопроизводственной практике получены и испытаны моноклональные антитела к основным цитопатогенным цитокинам — ФАТ, ФНО, ИЛ-1. В настоящее время испытан и широкий спектр человеческих моноклональных антител к эндотоксину. Как известно, эндотоксин является сложным полисахаридом. Часть его молекулы, представленная олигосахаридом, значительно варьирует, но липидное А-ядро идентично у многих штаммов бактерий и является токсичным компонентом молекулы эндотоксина. В связи с этим было разработано несколько моноклональных антител против липидного А-ядра и изучено их действие in vitro. Данных о применении in vivo вышеуказанных моноклональных антител в литературе пока не представлено. Другим направлением иммунокоррекции при грамотрицательном сепсисе является выявление возможности ингибирования связей между эндотоксином, а также моноцитами и тканевыми макрофагами в целях подавления продукции соответствующих цитокинов и цитокинопосредованной патологии. В этих целях синтезирован так называемый предшественник липида А (вещество 406), протекторный эффект которого апробирован в эксперименте на животных. При этом отмечено значительное угнетение освобождения цитокинов. Однако апробации на людях в условиях сепсиса данный препарат также не проходил. Одним из цитотоксических факторов для грамотрицательных бактерий является так называемый протеин, повышающий бактериальную проницаемость (ППБП), выделенный из гранул нейтрофилов. ППБП при введении крысам обеспечивал протекторный эффект против широкого спектра бактерий, если его вводили не позднее 30–60 мин после эндотоксина. Таким образом, иммунокоррекция при сепсисе находится в стадии разработки и, по всей вероятности, является перспективным направлением в комплексной терапии сепсиса.