теории канцерогенеза. Патология опухолевого роста
 Скачать 425.85 Kb.
|
|
Маркеры опухолей Маркеры: гормоны, онкофетальные антигены, ферменты, белки, гликопротеины Названия опухолей, ассоциированных с определѐнными маркѐрами Хориогонадотропин человека Хориокарцинома (хорионэпителиома) Катехоламины Феохромоцитома Кальцитонин Медуллярный рак щитовидной железы α - фетопротеин Гепатоцеллюлярный рак Карциноэмбриональный антиген Раки толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, молочной железы Кислая фосфатаза Рак предстательной железы Нейрон-специфическая енолаза Мелкоклеточный рак лѐгких, нейробластома Иммуноглобулины Множественная миелома и другие гаммапатии Простатический специфический антиген (PSA) Рак предстательной железы Муцины и другие гликопротеины Раки яичника, толстой кишки, поджелу- дочной железы, молочной железы Такие опухоли, как аденокарцинома толстого кишечника, поджелудочной железы, желудка и молочной железы, синтезируют карциноэмбриональный бе- лок. Однако этот белок обнаруживается в крови и в опухолях при многих раках, и он не является специфичным. Продуцируемые опухолевыми клетками биохимические вещества, связанные с определенными типами опухолей, слу- жат маркерами при иммуногистохимической диагностике соответствующих видов рака, хотя их трудно назвать строго специфичными (таблица 2). Паранеопластический синдром. Некоторые опухоли, не обладая явным эндокринным происхождением, способны синтезировать и продуцировать гор- моны. К таким гормонам относятся АКТГ и АКТГ-подобный фактор, АДГ, ин- сулин, паратгормон и другие. Подобная эктопическая выработка гормонов в «неподходящих» тканях ведѐт к возникновению паранеопластического син- дрома. Наиболее часто этот синдром проявляется различными эндокринопатиями, поскольку раковые клетки явно неэндокринного происхождения способны вырабатывать гормоны: АКТГ, СТГ, АДГ, меланоцитостимулирующий гормон, кальцитонин, паратгоромон, инсулин, глюкагон, субстанция Р, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный пептид, гастрин, мотилин, соматостатин, нейротензин, предсердный натрийуретический фактор. Паранеопластический синдром часто возникает при карциномах лѐгких, молочной железы и толстой кишки, а также при других злокачественных ново- образованиях (таблица 3). Таблица 3 Примеры паранеопластических синдромов Название опухоли Секретируемый гормон Название синдрома Мелкоклеточный рак лѐгких, рак поджелудочной железы АКТГ или АКТГ-подобный фактор Синдром Кушинга Мелкоклеточный рак лѐгких, внутричерепные опухоли Антидиуретический гормон или предсердный на- трийуретический фактор Синдром обводнения Плоскоклеточный рак лѐгких, рак молочной железы, рак яичников, почечноклеточный рак, Т-клеточный лейкоз взрослых, злокачественные лимфомы Паратгормон или паратгормон-подобный фак- тор; интерлейкин-1, фактор роста опухолей-α, фактор некроза опухолей-α Синдром гиперкальциемии Медуллярный рак щитовидной железы Кальцитонин Синдром гипокальциемии Фибросаркома и другие мягкотканные саркомы, гепатоцеллюлярный рак Инсулин Синдром гипогликемии Карциноидные опухоли различных локализаций (дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, рак желудка Серотонин, брадикинин, гистамин Карциноидный синдром Почечноклеточный рак, гепатоцеллюлярный рак, гемангиомы мозжечка Эритропоэтин Синдром полицитемии К паранеопластическим синдромам также относятся миастения, дерматомиозит, остеоартропатии, тромбозы, тромбоэндокардиты, анемии, нефротический синдром и другие нарушения, развивающиеся под влиянием различных факторов, продуцируемых опухолевыми клетками. Также может возникнуть нейромиопатический паранеопластический синдром, при котором наблюдаются периферические нейропатии, миастения, дегенерация коры мозжечка с соответствующей симптомтикой. По-видимому, опухолевые антигены могут иметь общие детерминанты с нейрональными антигенами, и по этой причине антитела против опухолевых антигенов обладают способностью повреждать нервные структуры. Паранеопластический синдром встречается у 10% больных. Он может быть первым проявлением еще скрытой болезни, и в некоторых случаях приводит организм к гибели. С другой стороны, он может замаскировать клинические проявления самой опухоли и помешать еѐ ранней диагностике и своевре- менному началу терапии. Опухолевые антигены Существование в опухолях антигенов, способных вызвать иммунный ответ организма, доказано в экспериментах на животных. Их общепринято делить на две категории: тумороспецифические антигены и тканеспецифические антигены. Тумороспецифические антигены обнаруживаются только в опухолевых тканях, тканеспецифические антигены определяются, кроме того, и в некоторых нормальных клетках. В основе процесса малигнизации клетки лежит изменение еѐ генома. Тумороспецифические антигены кодируются генами, «молчащими» в норме во взрослом организме. Опухолевая трансформация клетки ведет к дерепрессии генов, отвечающих за синтез этих антигенов. Тумороспецифические антигены хорошо распознаются специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами и являются основной мишенью иммунной атаки организма против опухоли. Ярким примером таких тумороспецифических антигенов являются антигены в опухолях, индуцируемых химическими канцерогенами, причем в каждом случае эти антигены уникальны, что подчеркивает уникальность изменения генома под влиянием различных химических канцерогенов. Тканеспеци- фические антигены синтезирутся и экспрессируются как на клеточной мембра- не опухолевых клеток, так и на мембране их здоровых аналогов. Так, обычные меланоциты и клетки меланомы (меланома - одна из наиболее злокачественных опухолей кожи) экспрессируют тирозиназу. Пептиды - производные тирозиназы, представлены на клеточной мембране как нормаль- ных меланоцитов, так и на мембране клеток меланомы, молекулами МНС 1 класса, которые могут распознаваться специфическими Т-лимфоцитами. Эти Т-лимфоциты могут разрушать не только меланоциты опухолей, но и здоровые меланоциты. Такое явление, по-видимому, лежит в основе возможности спонтанной регрессии меланомы, которая часто сопровождается появлением депигментации здоровых участков кожи больных меланомой. Важная роль цитотоксических Т-лимфоцитов в уничтожении злокачественных клеток при меланоме подтверждается фактом достаточно успешной иммунотерапии этого вида опухоли, поскольку при такой терапии используют- ся активированные Т-лимфоциты самого больного. Практически важно следующее: тумороспецифические антигены способны провоцировать иммунный ответ организма, в то время как другие опухолевые антигены этим свойством, как правило, не обладают. С этим типом опухолевых антигенов несомненно связаны будущие успехи иммунотерапии, второй тип антигенов (тканеспецифические или тумороассоциированные) по вышеиз- ложенным причинам в иммунотерапии использован быть не может. Инвазия тканей и метастазирование Инвазия и метастазирование - кардинальные признаки злокачественной опухоли. Они являются основной причиной гибели больных раком. Ежедневно миллионы опухолевых клеток попадают в лимфу и кровоток, но лишь немно- гие из них способны вызвать метастазы. Процесс метастазирования зависит от свойств первичной опухоли, клеточный состав которой неоднороден по генотипическим и фенотипическим признакам, и от реактивности организма - носителя опухоли. Способность злокачественной опухоли к метастазированию основана на: инфильтрирующем росте с инвазией в лимфатические и кровеносные сосуды, слабой связи между опухолевыми клетками, на благоприятной биохимической ситуации в тканях для приживления ракового эмбола. Каскад метастазирования включает в себя четыре стадии: 1. Отделение опухолевых клеток от основного опухолевого узла и внедре- ние в экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Инвазия ткани. 2. Проникновение опухолевых клеток в просвет сосудов (пермеация) и аг- регация с другими метастазирующими опухолевыми клетками. Распространение клеток по лимфатическим и кровеносным сосудам (раковая эмболия). 3. Фиксация опухолевых клеток на интиме сосудов капиллярного типа с образованием тромба. 4. Переход из кровеносных и лимфатичесих сосудов в прилегающую ткань. Приживление и размножение клеток (экстраваскулярная пролиферация), индукция ангиогенеза. Формировние метастаза (вторичного опухолевого узла). Отделению клеток от первичного опухолевого узла способствуют опреде- ленные особенности их злокачественного фенотипа. Опухолевые клетки обла- дают большой вариабельностью в плане контактов со своим микроокружением. В зависимости от своих потребностей они могут ослаблять или усиливать эти контакты, что в первую очередь, связано с их возможностями экспрессии молекул адгезии на собственной мембране, на клетках эндотелия сосудов и на ЭЦМ, с которыми они вступают в контакт при своем передвижении. В культуре ткани здоровые клетки растут в форме монослоя, что объясняется наличием контактного торможения. Опухолевым клеткам не свойственно контактное торможение, и для своего роста они не нуждаются в подложке. В процессе роста в культуре они наползают друг на друга. Между опухолевыми клетками уменьшены силы сцепления, и в лабораторных условиях для их разъ- единения стеклянной палочкой во взвеси требуется меньшая сила, чем для разъединения культуры неопухолевых клеток. Из молекул адгезии особенно важным в этом плане является семейство кадгеринов. Эпителиальные Е-кадгерины осуществляют специфическую адге- зию эпителиоцитов друг с другом. В некоторых опухолях, включая аденокарциному толстого кишечника и молочной железы, экспрессия Е-кадгеринов снижена, что, вероятно, и обусловливает снижение способности клеток прикрепляться друг к другу. Это облегчает их отделение от первичной опухоли и проникновение в окружающие ткани (инвазию). Проникнув в ЭЦМ, опухолевые клетки должны прикрепиться к компонентам этого матрикса. На мембране опухолевых клеток обнаружена высокая плотность рецепторов к элементам ЭЦМ, в первую очередь, к ламинину и фибронектину. В карциномах молочной железы и толстого кишечника существует прямопропорциональная зависимость между способностью опухолевых клеток к инвазии и метастазированию и количеством рецепторов к ламинину и фибронектину. В процессах прикрепления опухолевых клеток к ЭЦМ участвуют также интегрины и другие молекулы адгезии. Процессы рецептор-зависимой адгезии не являются специфичными, клетки опухоли используют любые возможные способы передвижения, которые предоставляет им их злокачественный фенотип. В норме способностью эмиг- рации за пределы сосудов и свободного перемещения (локомоции) по элемен- там ЭЦМ обладают только лейкоциты и макрофаги. Изменение генотипа опу- холевых клеток дает им преимущества в плане локомоции, что реализуется в феноменах инвазии тканей и метастазировании. После прикрепления к ЭЦМ опухолевые клетки должны обеспечить себе пути дальнейшего передвижения. Инвазия ткани сопровождается энзиматическим разрушением компонентов ЭЦМ. «Расчищая себе дорогу», опухолевые клетки секретируют плазмин, расщепляющий фибрин, и протеолитические ферменты. Возможно, что такие клетки хозяина, как фибробласты и макрофаги, участвуя в борьбе с опухолью и секретируя протеазы, облегчают протеолиз ЭЦМ. В опухолях баланс между протеазной и антипротеазной активностями сдвинут в сторону первой. В опухоли идентифицировано три типа протеазной активности: сериновые протеиназы, цистеиновые протеиназы и металлопротеиназы, в том числе коллагеназу IV типа. Мишенью для этого типа протеиназ служит коллаген базальных мембран, являющийся в норме серьѐзным барьером для выхода крупных белковых частиц и в особенности клеток за пределы сосудов микроциркуляторного русла. Повышение проницаемости сосудистых базальных мембран и их разрушение, вызванное коллагеназой IV типа, может значительно облегчить переселение опухолевых клеток в ткани. Катепсин D участвует в процессах деградации ЭЦМ. Мишенями для катепсина D служат различные субстраты, включая фибронектин, ламинин и белок сердцевины протеогликанов. Продукты гидролиза протеогликанов и коллагена обладают также и ростовыми свойствами, ангиогенетической и хемотактической активностью. Хематтрактанты, в свою очередь, обладают способностью усиливать миграцию опухолевых клеток в ЭЦМ. Таким образом, можно предположить, что процесс становления злокачест- венной опухоли включает в себя одновременное содружественное существова- ние нескольких феноменов: инвазия тканей и метастазирование происходит параллельно увеличению массы опухоли за счет ее роста. Такая опухолевая экспансия сопровождается разрушением тканей, окружающих злокачествен- ную опухоль, и созданием сети сосудов. Попав в кровоток, опухолевые клетки становятся особенно уязвимыми перед системой иммунного надзора. Особенно важной в этом плане является защита, осуществляемая натуральными киллерами. Именно они предупреждают гематогенное распространение опухолей. В кровотоке опухолевые клетки имеют тенденцию агрегировать между собой и с тромбоцитами, и в этом слу- чае агрегации клеток предшествует клеточная адгезия, осуществляемая за счет общих рецепторов для опухоли и для клеток крови. Образование агрегатов опухолевых клеток с тромбоцитами усиливает их выживаемость и их дальнейшую имплантацию. Для прилипания к эндотелию сосудов опухолевые клетки используют экспрессируемые ими молекулы CD44, в норме экспрессируемые на нормальных лимфоцитах (рецепторы одомашни- вания). Существуют доказательства того, что эти рецепторы используются опу- холевыми клетками для образования метастазов рака толстой кишки и других видов рака. Механизмы органотропизма опухолей. Переход раковых клеток из кро- веносных сосудов в прилегающие ткани и образование метастазов в опреде- лѐнных органах (т.н. «излюбленных» метастазов) свидетельствует о наличии особых механизмов органотропизма опухолей. Несмотря на то, что точная ло- кализация гематогенных метастазов в каждом конкретном наблюдении не мо- жет быть предсказана, существуют следующие основные представления, объ- ясняющие органотропизм раковых опухолей: опухолевые клетки могут экспрессировать молекулы адгезии преимущественно к эндотелию сосудов, кровоснабжающих конкретные органы-мишени; в органах-мишенях могут продуцироваться хематтрактанты, которые обладают способностью привлекать определѐнные опухолевые клетки; в органах-мишенях может быть неподходящее для опухолевых клеток микроокружение (например, наличие повышенного содержания протеиназ, препятствующих становлению опухолевых колоний). Молекулярная генетика метастазирования. Известно, что различные типы опухолей обладают неодинаковой скоростью метастазирования, что очень важно для предоперационного и постоперационного прогноза у больных злокачественными опухолями. Сформировавшаяся опухоль состоит из неодно- родных по многим параметрам клонов. Эту неоднородность связывают с нали- чием на мембране опухолевых клеток, принадлежащих к разным клонам, раз- личных молекул МНС-1 (главного комплекса гистосовместимости первого класса). В эксперименте такая неоднородность была установлена на клетках меланомы у мышей. Были обнаружены два вида белков МНС, кодируемых различными генами (H-2D и Н-2К), экспрессируемыми на клеточную мембрану. Н-2D обеспечивают малую доступность опухолевых клеток к иммунному распо- знаванию, в то время как Н-2К обладают сильной иммуногенностью. Харак- терные для мышиной меланомы метастазы в легкие состоят преимущественно из клеток, на мембране которых были экспрессированы продукты генов H-2D, обладающих меньшей антигенностью по сравнению с продуктами генов Н-2К. Практически только они благодаря своей иммунологической маскировке смог- ли избежать гибели от Т-эффекторных лимфоцитов в кровотоке и «добраться» до ткани легких. Выделение из раковых опухолей клеток, обладающих сильной иммуно- генностью и создание на их основе противораковых вакцин, может иметь оп- ределѐнные перспективы для их применения в клинических условиях. Другими важными проблемами молекулярной генетики метастазирования являются изучение факторов, облегчающих метастазирование. Они возникают и усиливаются в результате прогрессирующего изменения генома опухолевых клеток. Факторами, облегчающими метастазирование, являются: экспрессия опухолевыми клетками на их мембране адгезивных молекул, способствующих метастазированию; секреция протеаз; торможение антипротеазных активностей молекул ЭЦМ, окружающего опухоль. Итак, на каждом из этапов опухолевой прогрессии опухоль приобретает и необратимо закрепляет за собой новые фенотипические черты, позволяющие ей наращивать собственную массу, давать метастазы и уходить от контролирующих и сдерживающих ее рост возможностей организма (таблица 4). Автономность опухолевого роста По мере прогрессии опухоли снижается ее чувствительность к химиотерапии, а также к соответствующей гормональной терапии. Снижается чувствительность и менее эффективной становится лучевая терапия. В значительной степени это объясняется тем, что опухоль, возникшая из одного клона клеток, по мере ее прогрессии становится поликлоновой. Дополнительные мутации, возникающие в ходе онкогенеза, дают опухолевым клеткам преимущества в плане роста, и эти преимущества закрепляются. Происходит селекция клеток с высокой стратегией выживания. Опухолевая клетка приобретает автономность вследствие утраты способности восприни- мать информацию, либо перестает передавать еѐ своим органоидам, либо она не обладает механизмами для реализации информации. Таблица 4 Фенотипические изменения злокачественных опухолей Свойства опухолей Признаки фенотипических изменений Усиленная пролифера- ция. • Автономный рост. • Отклонения в контроле клеточного цикла. • Усиление ответа на факторы и гормоны роста. • Утрата ответа на ингибиторы роста и контактного торможения Уклонение от контроля иммунной системы. • Антигенные изменения и маскировка некоторых по- верхностных антигенов. • Выработка молекул—антагонистов иммунного ответа. Инфильтрирующий рост (инвазия тканей и стромы). • Экспрессия молекул адгезии к элементам экстрацеллю- лярного матрикса (ЭЦМ) и прикрепление к ЭЦМ. • Секреция протеолитических энзимов (коллагеназы IV типа). • Потеря клеточного сцепления. Повышенная способ- ность проникать в лимфатические и кро- веносные сосуды и по- кидать их. • Усиление подвижности раковых клеток. • Распознавание эндотелиальных белков и белков цито- скелета с помощью специальных рецепторов. • Секреция коллагеназы IV типа и других протеолитиче- ских энзимов. Формирование мета- стазов. • Прилипание и плотное прикрепление к элементам ЭЦМ. • Тропизм по отношению к метастазируемой ткани. Обеспечение себя мик- роциркуляцией. Выработка фактора ангиогенеза опухолей. Устойчивость к химио- терапии. • Нарушение метаболизма лекарств. Инактивация химиопрепаратов. • Увеличение синтеза энзимов, разрушающих лекарства • Усиление выведения лекарства. • Усиление репарации ДНК опухолевых клеток, поврежденной лекарством. |