теории канцерогенеза. Патология опухолевого роста
 Скачать 425.85 Kb.
|
|
Основными механизмами автономности опухоли являются: продукция опухолью для себя факторов роста, рецепторов к факторам роста, обеспечивающих свой собственный рост изнутри; уменьшение продукции опухолью кейлонов - ингибиторов факторов роста (в опухолевой ткани уровень кейлонов снижен в 20 - 30 раз по сравнению с уровнем кейлонов в здоровой ткани); способность опухоли организовать свое собственное микроокружение. В первую очередь это относится к новобразованию питающей ее сосудистой сети. Сама опухоль и ее преобразованное микроокружение продуцируют фактор ангиогенеза опухолей (фактор роста сосудов); слабо выраженная антигенность опухоли, позволяющая ей уклоняться от иммунного распознавания организма. Автономность или независимость опухоли от организма относительная, особенно это касается гормонопродуцирующих и гормоночувствительных опу- холей. Опухолевые клетки получают из кровотока различные питательные ве- щества, в частности, столь необходимые для обеспечения собственного роста опухоли глюкозу и аминокислоты. Однако дефицит этих веществ в целом ор- ганизме связан не с местным, а с системным действием опухоли. Системное действие опухоли на организм и симптомы «опухолевой болезни» Опухолевые клетки ведут паразитарный образ жизни, они катастрофически опасны для организма. Доброкачественные и злокачественные опухоли проявляются рядом осложнений, ведущих организм к гибели. Для всех злока- чественных заболеваний характерны общие симптомы, которые связаны с ме- стным и с системным действием опухоли. Последнее во многом перекликается склиническими проявлениями острофазового ответа. Наиболее часто встреча- ются следующие осложнения: 1. Сдавление прилежащих тканей и нарушение функции органов. 2. Некрозы в опухолях, резорбция продуктов тканевого распада и развитие эндотоксикоза. 3. Продукция опухолевыми клетками различных биологически активных веществ и гормонов с развитием паранеопластических синдромов. 4. Продукция гормонально-активными опухолями гормонов и развитие разнообразных синдромов гиперфункции с характерными осложнениями, опасными для жизни. Например, пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки возникают при синдроме Элисона - Золлингера, обусловленном гастриномой, при которой повышена секреция опухолью гастрина. 5. Опухолевые клетки первичного узла и дочерних метастатических узлов разрушают прилежащие ткани, разъедают кровеносные сосуды. В результате возникают кровотечения, различные по интенсивности и объѐму, в том числе и смертельные. 6. Разнообразные иммунные нарушения при злокачественных опухолях приводят к развитию аутоинфекционных осложнений (пневмонии, энтериты, колиты и др.), нередко являющихся непосредственной причиной смерти. Резко возрастает восприимчивость к экзогенным инфекциям, особенно вирусным. 7. Злокачественные опухоли нередко осложняются ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) вследствие активации коагуляционного каскада. Другое звено патогенеза ДВС связано с токсическим влиянием на сосуды фактора некроза опухолей и его агрегационное действие на тромбоциты. Наиболее часто ДВС-синдром осложняет течение острого промиелоцитарного лейкоза и карциномы простаты. 8. Некоторые виды опухолей имеют свою специфику метаболического действия на организм (таблица 5). Важнейшие интегральные проявления общего воздействия злокачест- венной опухоли на организм - раковая интоксикация и раковая кахексия. Таблица 5 Примеры метаболического действия опухолей на организм Метаболический эффект Виды опухолей Факторы, вызывающие эффект Анорексия. Кахексия Различные злокачественные опухоли Интерлейкин-1. Фактор некроза опухолей α Лихорадка Злокачественные лимфомы, другие виды злокачественных опухолей Интерлейкин-1. Интерлейкин-6 Гиперурикемия. Гиперкалиемия. Гиперфосфатемия Опухоли кроветворной системы. Гиперметаболизм. Продукты разрушения опухоли (синдром лизиса). Гипоксия Злокачественные лимфомы, другие виды злокачественных опухолей Лактацидемия Раковая кахексия. Больные раком, даже не страдающие непроходимостью и другими симптомами, нарушающими нормальное пищеварение, как правило, страдают от резчайшего исхудания за счет уменьшения массы жировой и мышечной ткани. Этосостояние называется раковой кахексией или общим истощением, и обычно оно сопровождается выраженной слабостью, анорексией (отказом от еды) и анемией. Причины раковой кахексии неоднозначны, и она отличается от алиментарной кахексии, которая может быть вызвана длительным голоданием. При голодании сначала в весе теряет жировая, а лишь затем мышечная ткань. При раке происходит параллельное уменьшение массы жировой и мышечной ткани. Установлено, что основной обмен при раке, в отличие от голодания, повышен. Раковая кахексия не может быть объяснена усиленным поглощением опухолью питательных веществ, необходимых для еѐ собственного роста. (Для сравнения: в физиологических условиях процессы роста плода отнюдь не приводят к исхуданию матери, хотя скорость роста плода намного превышает скорость опухолевого роста). Раковая кахексия не может быть объяснена полностью и снижением аппетита больного и связанным с этим уменьшением поступления в организм пищи. В настоящее время имеются четкие доказательства того, что кахексия при раке является результатом действия на организм определѐнных растворимых факто- ров - цитокинов. Цитокины продуцируются как самой опухолью, так и клетка- ми организма в ответ на опухоль. Важнейшим цитокином, вызывающим раковую кахексию является фактор некроза опухолей α(ФНО-α). Его синоним - кахектин. В эксперименте на животных симптомы раковой кахексии можно воспро- извести путем введениям им ФНО-α, причем без уменьшения их пищевого ра- циона. Дополнительными факторами, определяющими раковую кахексию, яв- ляются резкие изменения вкусовых ощущений и нарушение регуляции аппети- та у больных раком. Эта проблема, очевидно, связана с влиянием медиаторов ответа фазы на центры, регулирующие аппетит, а также с нарушениями жиро- вого метаболизма. Получение в чистом виде и расшифровка химической структуры цитокинов, ответственных за возникновение и прогрессирование раковой кахексии, будет способствовать разработке адекватных методов лечения раковой кахексии. Теории канцерогенеза и общие механизмы опухолевой трансформации клетки На сегодняшний день существует четыре теории происхождения рака или теории канцерогенеза: вирусная, теория химического канцерогенеза, лучевого канцерогенеза, наследственная теория. Наследственные опухоли, наиболее часто встречающиеся у детей, составляют относительно небольшую группу опухолевых заболеваний. В обширной литературе по онкологии часто встречается фраза: «Причины рака кроются в наших генах». Экспериментально доказано, что формирование опухоли является много- стадийным процессом, начинающимся с того, как канцероген вирусной, хими- ческой или лучевой природы (отсюда название теорий возникновения опухоли) повреждает какой-то важный ген в соматической клетке. В случае наследст- венных опухолей генетические повреждения передаются через половые клетки. Затем мутантная клетка размножается, и ее потомки являются семейством од- ного, созданного мутантной клеткой клона. «Опухоли имеют моноклоновое происхождение» - формулировка, точно характеризующая начало опухолевого роста. Мишенями для действия всех канцерогенных агентов или онкогенных факторов являются следующие варианты генов: 1. Гены, усиливающие рост. Это так называемые протоонкогены - нор- мальные гены, необходимые для обеспечения обновления и роста клеточной массы организма в те периоды, когда он в этом нуждается. Под влиянием различных мутаций протоонкогены могут превращаться в онкогены. Протоонкогены - доминантные гены, поэтому для клональной опухолевой пролиферации достаточно возникновение одного мутировавшего протоонкогена. 2. Гены, тормозящие рост, или туморосупрессирующие гены, являющиеся рецессивными. Злокачественная опухоль возникает только в случае инактивации или утраты обоих таких генов. К туморосупрессирующим генам относят Rb-ген. Утеря обоих аллелей этого гена приводит к злокачественному заболеванию глаза - ретинобластоме (опухоли из ретинобластов - незрелых клеток, предшественников ретиноцитов). Это наследственная опухоль, как правило, встречается у детей. Наследственный дефект обоих аллелей Rb-гена - явление чрезвычайно редкое, если же дефектным является один аллель, то приобретенная мутация второго аллеля с высокой вероятностью может привести к возникновению ретинобластомы, поскольку в этом случае уже утеряно «генное прикрытие» здоровым аллелем. 3. Гены, регулирующие апоптоз. Могут быть как доминантными, так и ре- цессивными. К таким генам относят: мутированный протоонкоген bcl-2, в норме ослабляющий апоптоз и способствующий увеличению клеточной популяции, мутированный протоонкоген bax, в норме способствующий апоптозу, нормальный ген р-53, который участвует в синтезе продукта онкогена bax, и через него тоже усиливающий апоптоз. Нарушение баланса активности этих трех генов: bcl-2, bax и р-53, влияющих на ход апоптоза является важнейшим фактом, сдвигающим апоптоз в сторону его ослабления и обеспечивающим опухолевым клеткам их «бессмертность». В дополнение к этим классам генов, участвующих в онкогенезе, необходимо назвать гены репарации ДНК. Нарушения в системе этих генов вызывают нестабильность генома, что предрасполагает клетки к генным мутациям, кото- рые дают начало опухолевому процессу. Рак и наследственность Сегодня мы не можем дать ответ на вопрос о причинах злокачественных опухолей, и на вопрос об этиологии рака отвечаем следующим образом: «Большое число раков, включая наиболее распространенные формы, связано не только с патогенным влиянием среды, но также и с наследственностью». Роль наследственности не абсолютна, и даже в том случае, когда оба родителя умер- ли от рака, нельзя однозначно прогнозировать возникновение рака у детей. Существуют три формы рака, связанного с наследственностью: наследственно-аутосомные доминантные формы, семейные раки, аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК. Наследственные аутосомно-доминантные формы. Характерны общие черты: на наследственное предрасположение указывают четкий семейный анамнез малораспространенной формы новообразования и/или его фенотипические признаки. К таким опухолям относятся: семейная ретинобластома, семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, синдромы множественных эндокринных опухолей, нейрофиброматоз 1 и 2 типов. При аутосомно-доминантном пути наследование одного единственного мутантного гена в высокой степени повышает риск заболеваемости злокачест- венной опухолью. Убедительным примером такой формы наследственного опухолевого заболевания является ретинобластома. Приблизительно 40% слу- чаев ретинобластом носит семейный характер. Носители этого гена имеют 10 000-кратный повышенный риск возникновения ретинобластомы обоих глаз. Больные ретинобластомой также имеют повышенный риск заболевания вто- ричными злокачественными новообразованиями, в частности, остеогенной саркомой. Как уже было сказано раньше, в основе этого опухолевого заболева- ния лежит утрата туморосупрессивных генов. Другим примером является семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, который характеризуется высокой степенью риска заболевания ра- ком толстого кишечника. Лица, наследующие мутации аутосомно-доминантным путем уже при рождении или же вскоре после рождения имеют множественные аденоматозные полипы толстого кишечника и фактически в 100% случаев к 50 годам заболевают карциномой толстого кишечника. К этой же группе доброкачественных наследственных опухолей относятся синдромы множественных эндокринных опухолей (MEN - Multiple endocrine neoplasia syndromes) и нейрофиброматоз 1 и 2 типов. Общие черты, характеризующие такие наследственные формы опухолей: Опухоли характеризуются четкой локализацией. Например, при MEN-синдроме 2 типа в опухолевый процесс вовлекаются щитовидная и паращитовидная железы и надпочечники; Опухоли каждой из этих групп почти всегда имеют специфические фенотипические маркеры, например, многочисленные доброкачественные новообразования в поражаемой ткани, как это происходит при семейном полипозе или синдроме множественных эндокринных опухолей, или же «кофейные пятна» на коже при нейрофиброматозе 1 типа. Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях имеется неполная пенетрантность генов и вариабельность их экспрессии. Семейные раки. Имеется очевидность связи с семейным анамнезом при невозможности точно проследить роль наследственности в каждом отдельном случае заболевания. К такого рода ракам следует отнести: рак молочной железы, рак яичников, рак толстого кишечника, не связанный с аденоматозным полипозом. Пути передачи семейных раков не выяснены. Их характерными чертами являются: раннее начало, опухоли, как правило, встречаются у двух и более ближайших родственников, чаще поражаются парные органы (например, молочная железа, яичники), для них не характерны предраковые состояния (например, семейный рак толстой кишки возникает без предшествовавшего ему аденоматозного полипоза). При раках молочной железы и яичников обнаружены мутации BRCA-1 и BRCA-2 генов. Аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК. Опухолевые процессы выступают и в роли осложнения основной патологии. Например, множественные пороки развития тканей, в том числе и аплазия костного мозга при анемии Фанкони являются главным звеном патоге- неза этого синдрома. Однако больные с относительно доброкачественным те- чением этого синдрома чаще всего погибают от злокачественных опухолей. Опухоли, как правило, резко сокращают продолжительность жизни больного. Примерами таких синдромов, в основе которых лежит нестабильность хромо- сом, помимо анемии Фанкони, служат: пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума. Это аутосомно-рецессивные заболевания, которым свойственны дефекты репарации ДНК. У больных с пигментной ксеродермой отмечается повышен- ный риск заболеваемости кожными раками в связи с нарушением темновой ре- парации ДНК в клетках кожи, поврежденной воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света. Больные с атаксией-телеангиэктазией имеют дефекты восстановления ДНК, поврежденной ионизирующей радиацией, и в связи с этим повышенный риск возникновения лимфоидных опухолей. У больных на- следственной апластической анемией Фанкони имеется генетический дефект стволовых клеток костного мозга, выражающийся в спонтанном образовании перекрѐстных сшивок ДНК без их должной репарации. Если «in vitro» хромосомы здорового человека подвергнуть действию хи- мического агента диоксиэпобутана, то через определенное время можно видеть их восстановление после разрывов, вызываемых этим веществом. В то же время хромосомы больных анемией Фанкони не восстанавливаются после повре- ждения диоксиэпобутаном «in vitro», причѐм количество разрывов нитей ДНК соответствует клинической тяжести заболевания. У больных анемией Фанкони повышен риск заболевания лейкозом, а также высока частота возникновения опухолей других тканей. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 22-24 года, и чаще всего они погибают от злокачественных опухо- лей. Больные с синдромом Блума чувствительны к повреждению ДНК самыми различными агентами, у них также повышен риск заболеваемости различными формами рака. Они также страдают от тяжелого иммунодефицита и задержки роста. Вирусный канцерогенез. Теория вирусного канцерогенеза в основном разработана в экспериментах на животных. Существуют многочисленные доказательства онкогенного влияния некоторых вирусов на животных самого разного уровня их биологической организации, от амфибий до приматов. Что касается человека, то тут мы долж- ны согласиться с тем, что нам известны немногие опухоли человека, вызывае- мые вирусами. Среди них лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпстейна-Барра, Т-лейкоз взрослых, вызываемый вирусом НТ LV 1 типа, папиллома шейки матки - папилломавирусом человека. Классификация онковирусов. Все онковирусы делятся на ДНК и РНК-содержащие вирусы. ДНК-содержащие вирусы животных, такие как аденовирусы, могут вызывать опухоли только в лабораторных условиях. Другие вирусы, например, бычий вирус папилломы, вызывают как злокачественные, так и доброкачественные опухоли у их природных хозяев. ДНК-содержащие вирусы человека, участвующие в формировании рака человека, можно расклассифицировать на 4 группы: 1. вирусы, вызывающие папилломы (папилломавирусы), 2. вирус Эпстейн-Барра (EBV), 3. вирус гепатита В (HBV), 4. вирус герпеса, вызывающий саркому Капоши (KSHV). Краткая характеристика отдельных ДНК-содержащих онковирусов Вирус папилломы человека. Существует около 70 генетически различных вирусов этой группы. Доказана их роль в формировании определенных раков у человека: плоскоклеточной карциномы шейки матки, карцином ротовой полости и гортани. В 85% случаев плоскоклеточной карциноме шейки матки предшествует выраженная цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), в том числе и «carcinoma in situ». Существуют и доброкачественные опухоли (бородавки), вызываемые вирусами папилломы в области гениталий, которые, однако, имеют очень низкий риск малигнизации. Трансформирующую активность этих ДНК-содержащих вирусов связывают с их внедрением в геном клетки хозяина с последующей интеграцией. Это доказано методом молекулярного анализа клеток. Несмотря на то, что локали- зация этой интеграции может быть различной, она является случайной для ка- ждого конкретного случая опухоли. Место внедрения вируса в геном клетки стабильно, и это определяет моноклинальное происхождение опухоли. |