теории канцерогенеза. Патология опухолевого роста
 Скачать 425.85 Kb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра патологической анатомии Кафедра патологической физиологии ПАТОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА. КАНЦЕРОГЕНЕЗ Москва 2002 ПАТОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА. КАНЦЕРОГЕНЕЗ. Методическое пособие для студентов. Под ред. проф. О.Д.Мишнѐва, проф. Г.В.Порядина. - М. РГМУ, 2002,41 с. Рекомендовано ЦКМС РГМУ Учебное пособие предназначено для студентов, изучающих патологию опухолевого роста на кафедрах патологической анатомии и патологической физиологии РГМУ и других медицинских вузов. Оно содержит основные по- ложения лекционного курса по данной проблеме и рекомендуется для подго- товки к практическим занятиям и самостоятельной работы студентов. Авторы: Л.И.Зеличенко, к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии РГМУ; О.Д.Мишнѐв, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии лечебного факультета РГМУ. Оригинал-макет проф. Ж.М.Салмаси Рецензенты: Ю.В.Балякин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей патологии МБФ РГМУ; А.Г.Талалаев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии педиатрического факультета РГМУ. © - Российский государственный медицинский университет, 2002 © - авторы, 2002 ПАТОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА Рост и созревание клеток являются нормальными явлениями для разви- вающегося организма во время эмбриогенеза, в периоды его становления после рождения и клеточного обновления в течение всей жизни (физиологическая ре- генерация). С ними также тесно связаны процессы репарации и ремоделирования тканей после их повреждения. Нарушение регуляции этих процессов врождѐнного и приобретѐнного ха- рактера может привести к патологии клеточного роста и формированию опухо- ли в организме. Термин «опухоль» как один из классических и кардинальных признаков воспаления не имеет отношения к опухолевому росту. Определение опухоли. Опухоль или новообразование — это избыточная (ненормальная) масса ткани, которая возникает в результате чрезмерного неконтролируемого клеточного роста, сохраняющегося даже после прекращения влияния факторов, вызвавших этот рост. Определение принадлежит Р.Уиллису (R.Willis), автору учения об опухолевом поле. Краткое определение: опухоль - это процесс патологического роста клеток, тканей с нарушением формообразования. Опухолевый рост - это рост без развития как целого и без завершения, поскольку нарушения генетического аппарата клеток делают невозможной их полноценную дифференцировку. Происходит выпадение (или извращение) формообразовательных процессов в клетках, получивших стимул к размножению. Злокачественная опухоль - патологическое разрастание атипичных, не- полноценно дифференцированных клеток, обладающих автономным прогрессирующим необратимым ростом, инфильтрирующих и деструирующих прилежащие ткани. Опухоль состоит не только из собственно опухолевых клеток - паренхимы, она включает в себя также и соединительнотканную строму с кровеносными сосудами. Принято считать, что большинство опухолей имеет органоидное строение. Строма может быть крайне скудной или вообще отсутствовать (на- пример, у хориокарциномы) - гистиоидное строение опухоли. Терминология и классификация опухолей. Сравнительная характери- стика доброкачественных и злокачественных опухолей. Широко распространенной является клинико-анатомическая классификация органоспецифических опухолей, которой пользуются клиницисты. В соот- ветствии с этой классификацией различают разнообразные опухоли различных органов. По степени зрелости опухолевых клеток, характеру роста, клиническому течению и степени вреда для организма различают доброкачественные и зло- качественные опухоли. Как правило, опухоли из зрелых тканей являются доброкачественными, однако иногда изрелые опухоли могут привести к гибели организма, если вовремя не произведено их хирургическое удаление. Такую опасность, в частности, представляет внутричерепная локализация опухолей. Морфологическими признаками доброкачественности являются: отсутствие инфильтрирующего роста, отсутствие клеточного атипизма, неспособность к метастазированию, редкость рецидивирования, локализация вне жизненно важных органов. Существует категория т.н. «пограничных» опухолей или местнодеструирующих, которые обладают умеренным инфильтрирующим ростом, но обычно не метастазируют. Опухоли принято классифицировать и обозначать в соответствии с той тканью, из которой они берут свое происхождение (гистогенетическая клас- сификация). Так, злокачественные опухоли из эпителиальных тканей называ- ются раками или карциномами. Злокачественные опухоли из соединительной, жировой, мышечной и костной тканей, а также из кровеносных и лимфатиче- ских сосудов называются саркомами. В их название включено обозначение ткани, из которой они возникли: фибросаркома, липосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, остеосаркома, гемангиосаркома, лимфангиосаркома. Злокачественные опухоли из кроветворных клеток называются лейкозами, а из лимфоидной ткани - злокачественными лимфомами. Около 90% опухолей человека составляют карциномы или раки. Термин cancer (рак) широко и оши- бочно используется в немедицинской литературе как синоним любой злокаче- ственной опухоли. Малигнизация - это процесс озлокачествления тканей. Малигнизации могут подвергаться любые неопухолевые ткани и доброкачественные опухоли. Признаками малигнизации являются: нарушение размножения клеток, нарушение дифференцировки клеток, изменение морфологии клеток с нарушением еѐ функции, прогрессирующий рост опухоли, развитие метастазов, особый характер взаимодействия между опухолью и организмом. Опухоли, как правило, предшествуют определѐнные морфологические из- менения, обозначаемые термином дисплазия. Однако опухоль может возникать без видимых диспластических процессов, когда малигнизация прогрессирует «с места в карьер». Для раков различных локализаций установлена последова- тельность перехода дисплазий по степеням (от I до III)в carcinoma in situ, а за- тем в инвазивные формы рака. В последние годы все доинвазивные изменения (диспластические и начало carcinoma in situ)принято обозначать как последовательные стадии интраэпителиальной неоплазии. Появились рабочие сокращения: CIN — цервикальная интраэпителиальная неоплазия; PIN - простатическая интраэпителиальная неоплазия; AIN - анальная интраэпителиальная неоплазия etc. Установление степени злокачественности опухоли является важной кли- нической задачей для патологоанатома при гистологическом исследовании биопсий и операционного материала. Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей приведена в таблице 1. Таблица 1 Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей Доброкачественные опухоли Злокачественные опухоли Темпы роста Медленный рост Быстрый рост Характер роста по отношению к прилежащим тканям Экспансивный рост Инфильтрирующий (инвазивный) рост Вид атипизма Тканевой атипизм Клеточный и тканевой атипизм Степень зрелости (дифференцировк и) клеток Зрелые, хорошо дифферен- цированные клетки Незрелые клетки, имеющие различную степень анаплазии (недостаточной клеточной дифференцировки) Некрозы опухолевой ткани Встречаются редко (в крупных и длительно существующих опухолях) Характерный признак, более выраженный в продвинутых стадиях Метастазы Как правило, не метастазируют Лимфогенные, гематогенные, периневральные, имплантационные метастазы Рецидивы после удаления После полного хирургического удаления, как правило, не рецидивируют После полного хирургического удаления нередко рецидивируют Прогноз Обычно благоприятный прогноз Нередко (часто) неблагоприятный прогноз Свойства злокачественных опухолей Наиболее важное и общее свойство опухолей - их способность к опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия представляет собой эволюцию свойств опухоли с усилением малигнизации. Выделяют два этапа опухолевой прогрес- сии: до наступления малигнизации и после состоявшейся малигнизации. Уче- ние об опухолевой прогрессии разработано Фулдсом (L.Foulds) в шестидесятые годы XX века. Основное положение сформулировано следующим образом: «По мере своей прогрессии опухоль приобретает ряд новых свойств, кото- рые необратимо за ней закрепляются и придают ей новые, более злокаче- ственные черты». Теория опухолевой прогрессии для злокачественных опухолей постулирует стадийное усиление состояния анаплазии, а для доброкачественных опухолей - больший риск малигнизации. Считается, что опухолевой прогрессии нет до тех пор, пока сохраняется моноклоновость опухоли. С появлением субклонов снижается уровень дифференцировки, нарастает анаплазия, возрастает зло- качественность, нарастает резистентность к терапии. Во время исследования биопсийного материала патологоанатом должен установить степень анаплазии (уровень дифференцировки) опухолевых клеток, и делает заключение о степени еѐ злокачественности (grading of tumors). Более выраженная анаплазия, следовательно, меньшая степень зрелости, дифферен- цировки опухолевых клеток и высокая митотическая активность соответствуют большей степени злокачественности опухоли. По мере усиления опухолевой прогрессии возрастает степень злокачественности опухоли. Опухолевая про- грессия приводит к усилению малигнизации по мере развития опухоли, а не к увеличению скорости роста опухоли. Опухолевой прогрессией объясняется также стадийность опухолей (staging of tumors). Это клинико-анатомическое понятие, основанное на локализации и размерах первичного опухолевого узла и распространении опухоли в ор- ганизме. В прямой зависимости от этапов опухолевой прогрессии развиваются стадии злокачественных опухолей, для обозначения которых используется ме- ждународная система обозначений TNM (Тumor. Nodes. Metastases). Стадии прогрессирования роста первичного опухолевого узла обозначаются в диапазоне от Т0 до Т4. Стадии лимфогенного метастазирования, соот- ветственно, - от N0 до N3, а гематогенного метастазирования - от М0 до М3. В клинике также используется традиционное цифровое обозначение стадий опу- холи - от нулевой (carcinoma in situ) дочетвертой (IV). Морфологическими проявлениями прогрессии опухолей являются: признаки малигнизации на ранних стадиях; различная степень малигнизации в разных участках опухоли; большая степень малигнизации в метастазах по сравнению с первичным опухолевым узлом; большая степень малигнизации в рецидивных очагах по сравнению с пер- вичным опухолевым узлом. Опухолевая прогрессия характеризуется независимостью своих проявлений в различных участках опухоли и в различных узлах множественных опухолей. Имеется независимость прогрессии таких различных признаков опухоли, как: скорость роста, структурный и клеточный атипизм, другие виды атипизма, в частности, биохимический атипизм, способность к инвазивному росту, спо- собность к метастазированию, чувствительность к лучевой и химиотерапии, ав- тономность. Клеточный атипизм. Для злокачественных опухолей свойственны тканевой атипизм и клеточный атипизм. Поскольку существует альтернативность путей опухолевой прогрессии для различных признаков даже в опухоли одного гистологического типа, постольку имеется чрезвычайное разнообразие морфо- логических картин опухолей, существенно затрудняющее прижизненную патологоанатомическую диагностику. Общей чертой новообразований или неоплазий является неоднородность составляющих еѐ клеток (плеоморфизм). Нарушение контроля клеточного роста приводит к типовым морфофункциональным изменениям в опухолях. Важ- нейшей отличительной особенностью злокачественных опухолей является на- рушение дифференцировки клеток, из которых она произошла. В большинстве случаев именно особенности дифференцировки опухоли позволяют, как правило, отличить злокачественную опухоль от доброкачест- венной и выявить степень ее злокачественности. «Однако под маской невинно- сти может скрываться порочная натура». Эта пословица как нельзя лучше го- ворит о тех действительных трудностях, которые возникают у патологоанатома при прижизненном гистологическом исследовании опухоли. Во-первых, опухолевые клетки имеют сходство с расположенными рядом с ними неопухолевыми аналогами. Во-вторых, степень утраты клеточной диф- ференцировки может быть различной. Поэтому трудности при исследовании биопсийного и операционного материала связаны с тем, что пул активно пролиферирующих клеток всегда представлен клетками на разных стадиях их созревания. В соответствии со степенью дифференцировки различают высоко-, умеренно-, низкодифференцированные опухоли, а также абсолютно недифферен- цированные (анаплазированные) опухоли. Считается, что с уменьшением сте- пени дифференцировки опухоли возрастает угроза для жизни больного. В то же время такие опухоли, как правило, более чувствительны к лучевой терапии и химиотерапии. Злокачественные опухоли состоят из недостаточно дифференцированных или же полностью недифференцированных клеток, называемых анаплазированными клетками. Анаплазия - основная черта опухолевой ткани, в еѐ основе лежит замена специализированных клеток с высоким уровнем дифференцировки малодифференцированными и недифференцированными клетками. Признаки клеточного атипизма включают в себя изменения ядра, цитоплазмы, ультраструктур и клеточных мембран. Ядро опухолевой клетки имеет больший размер по сравнению с ядром нормальной клетки, ядерно-цитоплазматическое соотношение опухолевой клетки, как принято говорить, «сдвинуто в пользу ядра». Оно может прибли- жаться к 1:1 вместо 1:4 или 1:6. Форма ядра вариабельна. Ядро более темное, интенсивно базофильное, так как содержит избыток хроматина, который часто скапливается под ядерной мембраной в виде глыбок. Изменена структура и са- мого хроматина: гетерохроматин преобладает над эухроматином, что является косвенным подтверждением нарушений клеточного генома. Поскольку гетерохроматину соответствует интактная ДНК, то можно предположить, что часть ДНК выключена из генных операций. Очевидно, работает та часть генома, которая обеспечивает клеточную пролиферацию. Для опухолевых клеток характерно активное ядро и «ленивая» цитоплазма. Число митозов увеличено, их количество находится в прямой зависимости от интенсивности малигнизации ткани. Этот признак часто помогает патолого- анатому определить степень анаплазии опухолевой ткани. Митотическая ак- тивность повышена за счѐт укорочения интерфазы. Фигуры митозов уродливые (патологические митозы), важным признаком малигнизации клетки является возникновение различных хромосомных аберраций. Некоторые из этих хромо- сомных аберраций достаточно специфичны для определенных типов злокаче- ственных опухолей. Цитогенетические характеристики определѐнных видов опухолей отражают наследственные механизмы их возникновения и в настоя- щее время используются для диагностики. Цитоплазма опухолевых клеток часто характеризуется базофилией, сви- детельствующей об активном синтезе опухолевыми клетками белка в условиях их усиленной пролиферации. Часто обнаруживается неупорядоченное распо- ложение микротрубочек и микрофиламентов. Практическую ценность для оп- ределения происхождения опухоли имеет выявление в ней при помощи иммуногистохимических методик т.н. «промежуточных филаментов»: десмин обнаруживается в опухолях из соединительной и мышечной ткани, кератин - в опухолях из эпителия, виментин - в лимфомах, саркомах и некоторых карциномах, белки нейрофиламентов - в опухолях симпатической нервной системы, глиальные филаменты - в глиомах ЦНС. Имеются различные аномалии строения ультраструктур в опухолевых клетках. Так, появляются круглые, уродливые, гигантские митохондрии. Изме- нения формы митохондрий обусловлены другими условиями энергетического обмена: в опухолях усилен анаэробный гликолиз, который не тормозится дос- таточно высоким потреблением тканью кислорода. Это феномен «угнетения эффекта Пастера». Поверхность опухолевых клеток характеризуется увеличением ее складчатости, появлением микровыростов, микропузырьков и микроворсинок. Последние увеличивают площадь клеточной поверхности, что предполагает активное взаимодействие опухолевой клетки с окружающей тканью. Изменение рецепторного аппарата опухолевых клеток является ключевой проблемой зло- качественного опухолевого роста. Биохимический атипизм опухолевых клеток. В основе злокачественного роста лежит нарушение механизмов, контролирующих клеточную пролиферацию и дифференцировку. Клеточная дифференцировка представляет собой эволюцию клеточной морфологии и функции от клетки-предшественницы до высокоспециализированной формы, что предполагает и эволюцию биохимии клетки. Каждый этап клеточной дифференцировки заканчивается синтезом и представлением на клеточной мембране специфических рецепторов, в том чис- ле иммунологических маркеров в виде молекул 1 класса главного комплекса гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex). Нормальные «паспортные данные» клетки, предъявляемые системе иммунного надзора «дают ей вид на жительство». Биохимический атипизм опухоли проявляется в нарушении синтеза ею многих белков, в частности, молекул МНС 1 класса, экспрессируемых на клеточную мембрану после их синтеза. Из- менение структуры или конфигурации этих рецепторных молекул на мембране опухолевых клеток ведет к включению механизмов противоопухолевого имму- нитета. Выполнение специализированных функций требует наличия в клетке целого арсенала биологически-активных веществ, среди которых белки-ферменты выполняют не последнюю роль. Одним из проявлений биохимического атипизма опухолевой клетки является утрата ею некоторых ферментов, необходимых для выполнения специализированной функции. Так, гепатоциты обладают целым рядом ферментов, участвующих в синтезе мочевины Известно, что для синтеза мочевины в норме печень использует около 20 различных ферментов. При первичной гепатоме печени часть этих ферментов утрачена. Другой вариант проявления биохимического атипизма - синтез клетками опухоли белков, в норме ею не синтезируемых. Это явление связано с дерепрессией некоторых молчащих генов. Так, клетки первичной гепатомы синтезируют α-фетопротеин, гликопротеид, синтезируемый в норме желточным мешком и печенью плода, но не свойственный тканям взрослого человека. Таблица 2 |