Abstract
|
Аннотация
|
The tumor microenvironment (TME) is being increasingly recognized as a key factor in multiple stages of disease progression, particularly local resistance, immune-escaping, and distant metastasis, thereby substantially impacting the future development of frontline interventions in clinical oncology.
|
Опухолевое микроокружение (ОМО) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и
Стадии метастазирования. Всё это существенно влияет на дальнейшее развитие медицинских вмешательств в клинической онкологии.
|
An appropriate understanding of the TME promotes evaluation and selection of candidate agents to control malignancies at both the primary sites as well as the metastatic settings.
|
Правильное понимание ОМО позволяет оценивать и отбирать кандидатов в агенты по контролю злокачественных новообразований как в первичных очагах, так и в метастазах.
|
This review presents a timely outline of research advances in TME biology and highlights the prospect of targeting the TME as a critical strategy to overcome acquired resistance, prevent metastasis, and improve therapeutic efficacy.
|
Данный обзор представляет собой своевременный очерк достижений в биологии ОМО и отмечает перспективы выбора целью ОМО как необходимую стратегию, чтобы преодолеть приобретённую устойчивость, предотвратить появление метастазов и повысить терапевтическую эффективность.
|
As benign cells in TME niches actively modulate response of cancer cells to a broad range of standard chemotherapies and targeted agents, cancer-oriented therapeutics should be combined with TME-targeting treatments to achieve optimal clinical outcomes.
|
Для достижения оптимального клинического результата следует комбинировать противораковую терапию с ОМО -направленным лечением, так как клетки доброкачественных опухолей в нишах ОМО активно модулируют широкий спектр ответов раковых клеток на стандартную и направленную химиотерапию.
|
Overall, a body of updated information is delivered to summarize recently emerging and rapidly progressing aspects of TME studies, and to provide a significant guideline for prospective development of personalized medicine, with the long term aim of providing a cure for cancer patients.
|
Здесь представлена информация, призванная обобщить недавно появившиеся и быстро прогрессирующие аспекты исследований ОМО и обеспечить дальнейший ориентир для развития индивидуальной медицины, целью которой, в долгосрочной перспективе, является обеспечение лечения для пациентов с раком.
|
Introduction
|
Введение
|
Cancer is a systemic disease, and it is not a solo production but rather an ensemble performance.
|
Рак является систематичным заболеванием, которое действует скорее не одиночно, но вместе с другими патологиями.
|
Cancer cells act as the leading devil, which is supported by a diverse cast of benign cells in the surrounding milieu that actively facilitates the malignant progression in a three-dimensional structure.
|
Раковые клетки действуют как главное зло, поддерживаемое разными популяциями опухолевых клеток в окружающей среде, активно способствуя развитию злокачественных новооброзований в трехмерной структуре.
|
Even under therapeutic conditions, resistant cancer clones frequently emerge and show complex dynamics with spatial and temporal heterogeneity, implying distinct mechanisms of resistance operative at different sites depending on treatment selection pressure.
|
Даже в терапевтических условиях, часто возникают резистентные клоны раковых клеток и демонстрируют сложную динамику с пространственной и временной неоднородностью, подразумевая различные механизмы устойчивости в зависимости от вида оказываемого лечения.
|
The disease is usually initiated as a result of the stepwise accumulation of genetic and epigenetic changes in the epithelial compartment; however, increasing evidence indicates that the tumor microenvironment (TME) can dictate aberrant tissue function and play a critical role in the subsequent development of more advanced and refractory malignancies
|
Обычно болезнь возникает в результате постепенного накопления генетических и эпигенетических изменений эпителиальных компартментов. Однако, все больше свидетельств указывает на то, что опухолевое микроокружение (ОМО) может диктовать функции аномальной ткани и играет решающую роль в последующем развитии более сложных и устойчивых злокачественных новооброзований.
|
Particularly, inappropriate activation of the stroma, including those provoked by the therapeutics, immunomodulation mediated by certain TME cell lineages, and distant metastasis induced by the TME components, can potentiate and accelerate tumor progression towards a high rate of disease mortality
|
В частности, несоответствующая активация стромы, в том числе вызванная терапевтическими средствами; иммуномодуляция, опосредованная определенными линиями клеток ОМО, и метастазы, вызванные компонентами ОМО, могут усиливать и ускорять прогрессирование опухоли, что ведет к высокому риску летального исхода.
|
Physiologically, the stroma in healthy individuals is a physical barrier against tumorigenesis; however, neoplastic cells elicit various changes to convert the adjacent TME into a pathological entity.
|
В норме, у здорового человека строма является физическим противоопухолевым барьером, однако неопластические клетки вызывают различные изменения, превращающие ОМО в патологические единицы.
|
The orchestration of such an event implicates migration of stromal cells, remodeling of matrix, and expansion of vasculature.
|
Совокупность данных событий предполагает миграцию стромальных клеток, ремоделирование матрикса и расширение сосудистой системы.
|
Regional differences under selective pressures, including acidity and hypoxia in the neoplasia, drastically influence its progression, as do distinct environmental factors select for mutations that engender survival and repopulation of cancer cells, eventually creating tumor heterogeneity and causing treatment difficulty
|
Региональные различия вызванные селективным давлением, включающие кислотность и гипоксию в новообразовании значительно влияют на её развитие так же, как и отдаленные факторы окружающей среды селективно сохраняющие мутации вызывающие выживание и репопуляцию раковых клеток, что ведет к неоднородности опухоли и затруднённости лечения.
|
In this review, we define the biological landscapes of neoplastic cell extrinsic environment, branded the TME, discuss therapeutic resistance that engages multiple stromal cell types, and present clinical challenges lying ahead which may be well taken by implementing effective strategies to deliver personalized cancer therapy
|
В данном обзоре мы определим внешнее биологическое поле неопластических клеток – ОМО, обсудим терапевтическую сопротивляемость, в которую входят множество типов стромальных клеток и представим будущие клинические проблемы, решаемые эффективными стратегиями индивидуализированной раковой терапии.
|
The TME is a pathologically active niche that shapes tumor evolution
|
ОМО как активная патологическая ниша, определяющая путь эволюции опухоли.
|
The structurally and functionally essential elements in the stroma of a typical TME include fibroblasts, myofibroblasts, neuroendocrine cells, adipose cells, immune and inflammatory cells, the blood and lymphatic vascular networks, and the extracellular matrix (ECM).
|
Важнейшими элементами стромы в структурном и функциональном отношении типичного ОМО являются фибробласты, миофибробласты, нейроэндокринные клетки, адипоциты, иммунные и воспалительные клетки, циркуляторные русла и межклеточный матрикс (МКМ).
|
The naive stroma is a critical compartment in maintaining physiological homeostasis of normal tissue, and recent studies strengthened the concept that some stromal components have anticancer activities by regulating immunosuppression and restraining carcinogenesis, which is particularly the case of pancreatic ductal adenocarcinoma
|
Ключевым компонентом, поддерживающим гомеостаз в нормальной ткани, является незрелая строма. Недавние исследования подтвердили гипотезу, что некоторые составляющие стромы проявляют противораковую активность путем регуляции иммуносупрессии и сдерживания канцерогенеза, что особенно характерно в случае протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
|
The ability of the stroma to suppress carcinogenesis apparently correlates with organismal survival and contribute to longevity.
|
Похоже, умение стромы подавлять канцерогенез коррелирует с выживаемостью организма и способствует долголетию.
|
However, once transformed to a tumor-associated neighbor by various stimuli, the stroma-derived effect turns to be adverse and can significantly promote cancer progression.
|
Но, как только соседом стромы становится опухоль-ассоциированное окружение, её эффект становится противоположным и может существенно способствовать развитию рака.
|
Under such conditions, the stromal cells co-evolve with the cancer cells by being frequently educated, coopted, or modified by the latter to synthesize a wide variety of cytokines, chemokines, growth factors, and proteinases, together dramatically accelerating disease progression.
|
В таких условиях клетки стромы начинают эволюционировать вместе с раковыми часто обучаясь, кооперируясь или модифицируясь последними, чтобы синтезировать широкий спектр цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеиназ, совместно ускоряя прогрессирование болезни.
|
Thus, normal stroma possesses an inherent plasticity to respond rapidly to neoplastic situations, and act in concert with the adjacent epithelium in eliciting the emergence of “reactive stroma”.
|
Таким образом, нормальная строма обладает запрограммированной пластичностью, чтобы быстро отвечать на неопластические новообразования. Она действует согласно с прилегающим эпителием, вызывая появление «взрывной стромы».
|
The active stroma of solid tumors is not only composed of carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) and myofibroblasts, but characterized with remodeled matrix, reprogrammed metabolism, activated transcription, and altered synthesis of repair-associated proteins.
|
Активная строма вместе с опухолью состоит не только из ассоциированных с раком фибробластов (АРФы) и миофибробластов, но и характеризуется реконструктурированным матриксом, перепрограммированным метаболизмом, активированной транскрипцией и измененным синтезом репаративных белков.
|
Further, the physical or biological protection provided by the stromal part of the TME limits the effective delivery of anticancer agents to tumor foci and represents a favorable milieu that allows cancer cells to circumvent programmed cell death triggered by cytotoxicity and to develop acquired resistance as a preliminary step towards more malignant phenotypes.
|
Далее стромальной частью ОМО обеспечивается физическая и биологическая защита лимитируя доставку противораковых агентов к опухолевым очагам и создавая благоприятную среду, позволяющую раковым клеткам обходить апоптоз, вызываемый цитотоксичностью, и развивать приобретенную устойчивость как предварительный шаг к более злокачественным фенотипам.
|
Progression of organ-specific tumors is also reliant on infiltration of immune cells and occurrence of angiogenesis, which generates a stash for cancer stem cells (CSCs) and provides a complex signaling environment.
|
Развитие органоспецифических опухолей также зависит от его инфильтрации иммунными клетками и распространения ангиогенеза, что создает запас раковых стволовых клеток (РСК) и создает сложную сигнальную среду.
|
CSCs, also known as tumor-initiating cells, have been intensively explored within the recent decade.
|
РСК, также известные как опухоль-инициирующие клетки, интенсивно изучались последнее десятилетие.
|
Many tumor types involve CSCs in the TME milieu, which are characterized with the potential to cause resistance against various cytotoxicities due to intrinsic mechanisms, including genetic changes and epigenetic alterations.
|
Наличие у опухоли РСК в ОМО характеризуется потенциалом развития устойчивости против различных цитотоксинов вследствие внутренних механизмов, включающих генетические и эпигенетические изменения.
|
Both CAFs and CSCs are implicated in the TME-mediated signaling to remodel cancer cells; for instance, CAFs express high levels of extracellular factors including chemokine CXC motif ligand (CXCL)12, chemokine CC motif ligand (CCL)2, CCL8, and insulin-like growth factor binding protein 7, thereby forming an inflammatory niche.
|
И АРФы, и РСК вовлечены в ОМО -опосредованную передачу сигналов для ремоделирования раковых клеток; например, КАФы экспрессируют большое число внеклеточных факторов, включающих: лиганд хемокинового мотива CXC (CXCL)12, лиганд хемокинового мотива СС (ССL)2, ССL8 и белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 7, тем самым образуя воспалительную нишу.
|
Further, CSCs are highly responsive to immune modulation, and an immune signature is present in human prostate CD133+ CSCs, including interleukin (IL)-6 and interferon-γ receptor 1
|
Помимо этого, РСК очень чувствительны к иммунной модуляции, иммунные следы присутствует в CD133+ РСК простаты человека, включая интерлейкин (ИЛ) -6 и рецептор интерферона-γ 1.
|
Under in vivo conditions both the innate and adaptive immune systems influence homeostasis, in particular the recruitment of immune cells into the tumor-adjacent milieu is active and forms distinct immune contextures, thereby exerting profound impacts on clinical outcome.
|
В условиях in vivo как врожденная, так и адаптивная иммунные системы влияют на гомеостаз, в частности, набор иммунных клеток в среду, прилегающую к опухоли, являющийся активным процессом формирующим различные иммунные ответы, тем самым оказывая большое влияние на клинический исход.
|
For example, T cell activation involves both positive and negative checkpoint signals to finely tune responses to prevent excessive pathological changes.
|
Например, активация Т-клеток активирует не только положительные, но и отрицательные сигналы чекпоинтов с целью точной настройки ответов для предотвращения чрезмерных патологических изменений.
|
The myeloid-derived suppressor cell (MDSC) population which encompasses immature dendritic cells, neutrophils, monocytes, and early myeloid progenitors implicates tumor-initiated endocrine signaling to the immune system through multiple chemokines such as granulocyte-macrophage colony stimulating factor.
|
Популяция клеток-супрессоров миелоидного происхождения (КСМП), включает в себя дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты и ранние миелоидные предшественники. Благодаря множеству хемокинов, таких как гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы КСМП вовлекаются в опухоль-инициированные процессы по эндокринной сигнализации иммунной системы.
|
Some immunosuppressive myeloid lineages not only inhibit adaptive immunity, but promote angiogenesis through secretion of soluble molecules like vascular endothelial growth factor (VEGF) A, basic fibroblast growth factor (FGF), and transforming growth factor β (TGF-β).
|
Некоторые линии миелоидных иммуносуппресоров не только подавляют приобретенный иммунитет, но и стимулируют ангиогенез путем секреции растворимых молекул, таких как фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) А, фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансформирующий фактор роста β (ТФР- β)
|
Скачать 144.43 Kb.