Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
 Скачать 144.43 Kb.
|
The tumor stroma: An active player in cancer | Строма опухоли – активный участник развития рака. |
| All tissues require an extracellular network to provide structural support and facilitate the continuous cell-cell communication that maintains tissue homeostasis. | Всем тканям требуется внеклеточная сеть для обеспечения поддержки структур клеток и облегчения непрерывной межклеточной коммуникации, необходимой для тканевого гомеостаз. |
| An important regulator of normal tissue behavior is the extracellular matrix (ECM), which surrounds cells and is composed of many types of macromolecules, including collagen, laminin, fibronectin, and heparan sulfate proteoglycans (HSPGs). | Важным звеном в регуляции нормального состояния ткани является внеклеточный матрикс (ВМ), окружающий клетки и состоящий из множества типов макромолекул, таких как, коллаген, ламинин, фибронектин и гепарансульфат протеогликаны (ГСПГ) |
| These proteins are linked in an intricate, three-dimensional matrix | Эти протеины объединены в сложном трехмерном матриксе. |
| One specialized ECM, the basement membrane (BM), separates the epithelium from the stroma, and underlies endothelial cells, pericytes, and other cell types. | Специализированная часть ВМ, базальная мембрана (БМ), отделяет эпителий от стромы и находится под эндотелиальными клетками, перицитами и другими типами клеток. |
| Maintaining organ homeostasis can prevent neoplastic transformation in normal tissues by ensuring firm cell-cell contacts, mediated by tight-junction proteins and cell adhesion molecules, such as β1 integrins and E-cadherin. | Поддержание гомеостаза органов может предупредить неопластические превращения в нормальной ткани путем обеспечения прочного межклеточного контакта, опосредованного белками плотных контактов и молекулами клеточной адгезии, такими как β1-интегрины и Е-кадгерины. |
| In tumors, these protective constraints can be overridden by remodeling of the BM/ECM. | В опухолях эти защитные ограничения могут быть сняты путем ремоделирования БМ/ВМ. |
| BM/ECM remodeling is mediated in an orchestrated manner by several families of matrix-degrading enzymes, including proteases of the cysteine, serine, and matrix metalloprotease (MMP) classes, as well as endoglycosidases such as heparanase. | Ремоделирование BM/ECM опосредуется несколькими семействами ферментов, разрушающих матрикс, включая такие классы как: протеазы цистеина, серина и матриксных металлопротеаз (ММП), а также эндогликозидазы, в которые входит гепараназа. |
| Controlled BM/ECM degradation is necessary for angiogenesis and invasion of tumor cells, into both the surrounding normal tissue and the blood and lymphatic systems. | Контролируемая деградация БМ/ВМ необходима для ангиогенеза и инвазии опухолевыми клетками как окружающие нормальные ткани, так и кровеносные и лимфатические системы. |
| The BM/ECM is also a rich source of sequestered heparin binding progrowth and proangiogenic factors, which are made available following increased production of matrix-degrading enzymes. | Помимо этого БМ/ВМ имеет богатые источники секвестрированного гепарина и проангиогенных факторов, что позволяет продуцировать в большом количестве число матрикс-разрушающих ферментов. |
| In many cancers, matrix-degrading enzymes are provided by infiltrating innate immune cells, and the inhibition of certain enzymes, such as cysteine cathepsins and heparanase, offers the potential to block multiple nodes in the tumor microenvironment. | Во многих случаях рака, ферменты, разрушающие матрикс, синтезируются благодаря инфильтрации клеток врожденного иммунитета, а ингибирование определенных ферментов, таких как цистеиновые катепсины и гепараназы позволяет блокировать множество лимфатических узлов. |
| However, caution should be exercised in considering broad-spectrum inhibitors of matrix-degrading enzymes for clinical use, as ECM degradation is a delicate balance. | Тем не менее, следует быть осторожным в случае рассмотрения применения ингибиторов матрикс-разрушающих ферментов широкого спектра в клинике, поскольку деградация ВМ может нарушить хрупкий баланс, о котором говорилось ранее. |
| Some matrix-degrading enzymes such as MMPs can also release antiangiogenic proteins such as endostatin, angiostatin, and tumstatin, which inhibit tumorigenesis. | Некоторые ферменты, разрушающие матрикс, такие как ММП так же могут высвобождать антиангоигенные белки, в частности, эндостатин, ангиостатин и тумстатин, которые ингибируют развитие опухоли. |
| This inhibitory role of certain MMPs may explain, at least in part, the failure of the broad-spectrum MMP inhibitors (MMP-I) in the clinic. | Эта ингибирующая роль некоторых ММП может объяснить, по крайней мере частично, неэффективность ингибиторов ММП широкого спектра (ММП-I) в клинике. |
| This example highlights the importance of certain criteria in considering antistromal therapies, which include the appropriate patient selection, the requisite demonstration that drugs specifically inhibit their target in these patients, and the selection of the appropriate endpoints for what is likely to be cytostatic rather than cytotoxic therapy. | Данный пример подчеркивает важность учёта определенных критериев при рассмотрении антистромальных терапий, включающих в себя правильный подбор пациентов, демонстрацию того, что данный препарат специфически ингибирует необходимую мишень у этих пациентов и выбор соответсвующих конечных целей, которые, скорее всего, будут заключаться в цитостатической, нежели цитотоксической терапии. |
| Additional therapeutic targets in the extracellular milieu include the integrins, a family of heterodimeric receptors that connect cells to ECM proteins and transduce intracellular signals. | Дополнительные цели воздействия в внеклеточной среде включает интегрины – семейство гетеродимерных рецепторов, соединяющих клетки с белками ВМ и преобразовывающих внеклеточные сигналы. |
| Several integrins, including αvβ3, αvβ5, α5β1, and α6β4, are upregulated in cancer, and are expressed on endothelial cells, tumor cells, or both. | Несколько интегринов, включая αvβ3, αvβ5 и α6β4 активируются при раке и усиленно экспрессируются на эндотелиоцитах и/или опухолевых клетках. |
| Based on the known functions of these integrins, blocking these proteins would be expected to interfere with cell survival, angiogenesis, cell adhesion, and motility, thus impacting tumor viability. | Поэтому, отключая данные интегрины, мы можем предполагать, что это будет снижать выживаемость клеток, ангиогенез, клеточную адгезию и жизнеспособность, тем самым подавляя развитие опухоли. |
| Indeed, disruption of individual integrins using antibodies or small molecule inhibitors produced encouraging results in animal models, and some of these drugs are now in clinical trials. | Действительно, разрушение определенных интегринов, используя антитела или низкомолекулярные ингибиторые показали обнадеживающие результаты на животных и некоторые из этих препаратов проходят клинические испытания. |
| However, contradicting results have been observed between pharmacologic versus genetic ablation of αv integrins, with αv knockout mice showing enhanced pathological angiogenesis, whereas antiangiogenic results were obtained with the inhibitors. | Однако наблюдались противоречивые результаты между фармакологической и генетической абляцией интегринов αv: у мышей с подавленным αv наблюдался усиленный патологический ангиогенез, тогда как антиангиогенные результаты были получены лишь с применением непосредственных ингибиторов ангиогенеза. |
| Thus, it will be of particular interest to see how the αvβ5 and αvβ3 antagonists perform in the ongoing phase II trials. | Таким образом, особый интерес представляют текущие испытания II фазы, в которой будут рассматриваться антагонисты avβ5 и avβ3. |
| Another compelling reason to target integrins is that some of them have been shown to be involved in cell adhesion-mediated drug resistance (CAM-DR), which has been observed in a variety of cancer cell types, including small cell lung cancer, myeloma, and glioma cells, among others. | Ещё одна причина воздействия на интегрины заключается в том, что некоторые из них вовлечены в приобретение лекарственной устойчивости, опосредованной клеточной адгезией (ЛУО-КА), которая наблюдалась у различных типов рака, включая мелкоклеточный рак легкого, миелому и глиому. |
| β1-integrin blocking antibodies have been shown to abrogate CAM-DR. | Использование антител, воздействующие на β1-интегрин вело к нарушению формирования ЛУО-КА |
| Thus, ECM remodeling during tumorigenesis could contribute to CAM-DR by both altering the integrin repertoire and affecting the local ECM composition. | Таким образом, ремоделирование ВМ во время онкогенеза может вести к появлению ЛУО-КА вследствие изменения функции интегринов и воздействуя на локальный состав ВМ. |
| Based on current results, β1 integrin appears to be a promising therapeutic target. | Основываясь на современных результатах, мы можем сказать, что воздействие на β1-интегрины является многообещающей терапией в будущем. |
| Fibroblasts are another essential component of the tissue stroma, and play an important role in preventing the progression of transformed epithelial cells. | Ещё одним важным компонентом тканевой стромы являются фибробласты. Они играют важную роль в предотвращении трансформации эпителиальных клеток. |
| This has been demonstrated by coculture experiments in which normal fibroblasts prevented transformation of initiated prostatic epithelial cells, and could even promote the reversion of neoplastic epithelial cells. | Данная функция была продемонстрирована в экспериментах сокультуры, где нормальные фибробласты предупреждали трансформацию запущенных в раковый процесс эпителиоцитов простаты и могли даже обратить процесс неоплазии. |
| Recent elegant genetic experiments in mice suggest that transforming growth factor β (TGF-β) is one of the fibroblast-supplied factors involved in suppression of epithelial transformation, in part by controlling c-Myc and c-Met signaling in the adjacent tumor cells via a paracrine mechanism involving hepatocyte growth factor (HGF). | Во время недавних генетических экспериментов на мышах было выдвинуто предположение, что трансформирующий фактор роста β (ТФР- β), получаемый из фибробластов, тоже играет роль в подавлении трансформации эпителия, контролируя передачу сигналов с-Мус и с-Меt в соседних опухолевых клетках через паракринные механизмы, включая фактор роста гепатоцитов (ФРГ) |
| Simply rendering fibroblasts unresponsive to TGF-β by genetic inactivation of the TGF-βRII receptor resulted in transformation of the otherwise genetically normal epithelial cells in the prostate and forestomach, a striking demonstration of the powerful influence of stromal fibroblasts on adjacent epithelial transformation. | Простое превращение фибробластов в невосприимчивые к ТФР- β путем генетической инактивации рецептора ТФР- βРII привело к превращению генетически нормальных эпителиоцитов простаты и кардиальной части желудка. Это подтверждает влияние стромальных фибробластов на окружающую их трансформацию эпителиальных клеток. |
| Conversely, many studies have shown that fibroblasts resident in established tumors differ considerably from those in normal tissues, and are “activated,” highly proliferative, and display typical markers of smooth muscle differentiation. | Наоборот, многие исследования показали, что резидентные фибробласты, находящиеся в опухоли отличаются от таковых в нормальной ткани и являются «активированными» - имеют высокий потенциал к пролиферации и экспрессируют типичные маркеры гладких мышечных клеток. |
| These cells are termed myofibroblasts or carcinoma-associated fibroblasts (CAFs), and have been shown to enhance malignant epithelial transformation. Thus, stromal fibroblasts can have a bipolar role in cancer, depending on their differentiation state and the stage of tumor development. | Данные клетки называются миофибробласты или ассоциированные с раком фибробласты (АРФы), было обнаружено, что они расширяют степень злокачественной трансформации эпителия. Таким образом, стромальные фибробласты могут иметь две противоположные роли в развитии рака, в зависимости от их дифференцировки и стадии развития опухоли. |
| Molecules enriched in activated fibroblasts, such as the fibroblast activation protein (FAP), CXCL12/ stromal derived factor-1, HGF, and cathepsin K, could provide promising selective targets in the tumor stroma, with encouraging evidence to date in preclinical models and a phase I clinical trial for an anti-FAP antibody, sibrotuzumab. | В активированных фибробластах содержится множество молекул - белок активации фибробластов (БАФ), CXCL 12/фактор стромальных клеток-1 и катепсин К, все они могут стать мишенями для таргетной терапии стромы опухоли. На сегодняшний день получены обнадеживающие данные, полученные из доклинических моделей и на данный момент проводятся клинические испытания I фазы сибротузумаба – препарата на основе анти-БАФ антител. |