Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
 Скачать 144.43 Kb.
|
The TME is an essential determinant of the metastatic cascade | ОМО как важная детерминанта метастатического каскада |
| Metastasis accounts for approximately 90% of overall mortality among solid tumor patients. | На метастазы приходится приблизительно 90% всей смертности среди пациентов с солидными опухолями. |
| The metastatic journey of cancer cells from original site to distant organs comprises several distinct stages, including local invasion, intravasation, circulationary survival, extravasation, and ectopic recolonization. | Путь раковых клеток в составе метастаза к отдалённым органам начинается с первичного очага и включает несколько стадий: локальная инвазия, интравазация, диссеминация, экстравазация и эктопическая реколонизация. |
| Tumors not only preferentially select proclivity sites for metastasis, but exhibit variable dormancy length in temporary course, both as important facets to be considered for improved drug design and treatment strategy to thwart disease exacerbation at each individual stage. | Опухоли не только выбирают предпочтительные места для метастазирования, но и демонстрируют непостоянную продолжительность стадии покоя. Следует учитывать оба этих фактора при создании лекарств и выборе стратегии лечения для предотвращения обострения заболевания на каждой из стадий. |
| A supporting TME allows stromal cells to co-evolve with cancer cells, promoting the initial dissemination and subsequent invasion at the primary site and creating a permissive niche at the distant location. | Благодаря ОМО стромальные клетки способны не только коэволюционировать вместе с раковыми клетками, способствуя диссеминации и последующей инвазии в первичном очаге, но и создавать благоприятные условия для развития опухоли в отдалённых местах. |
| The microenvironments in metastatic lesions differ prominently from those of primary foci, and the formation of a receptive TME before the arrival of disseminated tumor cells enhances metastatic efficiency, substantiating the ‘seed and soil’ hypothesis raised by Paget in the 19th century. | Микроокружение в метастатических поражения заметно отличается от таковых в первичных очагах – формирования рецептивного ОМО ещё до прибытия метастазов повышает степень урона последних, что подтверждает гипотезу «семян и почвы» Педжета выдвинутую в 19 веке. |
| Local invasion is the physical entry of cancer cells resident within a well-confined primary tumor into the surrounding stroma. | Процессом физического входа раковых клеток из ограниченной опухоли в окружающую строму называют местной инвазией. |
| Cancer cells first breach the basement membrane, a specialized ECM structure in the TME, by co-opting the EMT program, which allows dissolution of tight junctions, loss of cell polarity, and acquisition of multiple mesenchymal attributes. | Вначале раковые клетки прорываются через базальную мембрану – специализированную структуру ВМ (внеклеточный матрикс) в ОМО – путем кооптации программой ЭМП, что позволяет растворять плотные контакты, нарушать клеточную полярность и детерминировать мезенхимальные признаки. |
| Stromal cells further enhance the aggressive behaviors of cancer cells through various types of signaling. | Далее стромальные клетки увеличивают агрессивное влияние раковых клеток с помощью различных типов сигналов. |
| For instance, breast cancer invasiveness can be stimulated by IL-6 secreted from adipocytes or promoted through EGFR-mediated signaling upon activation by TAMs that are subject to CD4+ T-lymphocyte instigation in the local microenvironment. | Например, инвазивность рака груди может стимулироваться: ИЛ-6, секретируемым адипоцитами; посредством РЭФР-опосредованной передачи сигналов - при активации ОАМ с помощью CD4+ T-лимфоцитов в локальном микроокружении. |
| Thus, TME at primary site increases tumor dispersion via paracrine signals by generating a chemotactic relay system, a case that can be further exemplified by CXCL14 secreted by CAFs, or EGF and CXCL5 released by tumor-associated dendritic cells in prostate and lung tumors, respectively. | Таким образом, ОМО в первичном очаге увеличивает опухолевую дисперсию через паракринную сигнализацию, генерируя хемотаксическую релейную систему. Можно дополнительно продемонстрировать данный случай: CXCL14, секретируемый АРФ или ЭФР и CXCL5, синтезируемые ассоциированными с опухолью дендритными клетками в новообразованиях простаты и легких соответственно. |
| In addition, TME-associated hypoxia or inflammation causes tumor dissemination through multiple mechanisms, including the NO-dependent VEGF upregulation mediated by hypoxia-inducible factor 1α in endothelial cells and hypoxia-recruited infiltration of BMDCs including MDSCs and NKs into secondary organs, each case remarkably promoting pre-metastatic dissemination in the primary organ. | Вдобавок к этому, гипоксия или воспаление, вызванные ОМО, способствуют диссеминации опухоли через множество механизмов, таких как: NO-зависимую активацию ФРЭС, обусловленную фактором, индуцируемым гипоксией 1α в эндотелиальных клетках; опосредованную гипоксией инфильтрацию клетками ПКМ, включая КСМП, и NK во вторичные органы. Каждый из приведенных случаев способствует преметастатическому распространению в первичном органе. |
| Intravasation is a critical step that allows cancer cells to cross pericyte and endothelial cell barriers before they gain access to other organs. | Интравазация является важным шагом, позволяющим раковым клеткам проходить через перициты и эндотелиальный барьер прежде чем они получат доступ к другим органам. |
| For example, CDC42-mediated expression of integrin β1 supports the interplay of lung cancer cells with endothelium and thus promotes transendothelial migration, while TGF-β enhances breast cancer intravasation by increasing cancer cell penetration through microvessel walls. | Например, СD42-опосредованная экспрессия интегрина β1 поддерживает взаимодействие раковых клеток легкого с эндотелием, тем самым способствует трансэндотелиальной миграции, в то время как ТФР- β расширяет зону интравазации рака груди путем увеличения степени проникновения раковых клеток через капилляры. |
| Conversely, the transcriptional modulator amino-terminal enhancer of split blocks intravasation in colon cancer through Notch-dependent mechanisms. | Напротив, транскрипционный модулятор - амино-концевой энхансер сплита - блокирует интравазацию при раке толстой кишки посредством Notch-зависимых механизмов. |
| Resembling the stromal lineages, cancer cells can also enhance vasculature permeability, particularly at the site of extravasation where normal endothelial cells are tightly organized, to gain transendothelial entrance by secreting factors including angiopoietin 1, angiopoietin-like 4, cytochrome c oxidase subunit 2, epiregulin, matrix metalloproteinase (MMP)-1/2/3/10, TGF-β, and VEGF in the case of lung or brain carcinoma. | Как и клетки стромы, раковые клетки могут увеличивать проницаемость сосудов. В частности, в месте экстравазации, где в норме эндотелиоциты плотно сжаты, опухолевые клетки будут высвобождать факторы для создания трансэндотелиального входа. К данным факторам относятся ангиопоэтин-1, ангиопоэтин-подобный белок 4, субъединицу 2 цитохром с оксидазы, эпирегулин, матриксную металлопротеиназу (ММП)-1/2/3/10, ТФР- β и ФРЭС в случае рака легких или мозга. |
| Either at primary sites or in vasculature vessels, cancer cells can release microvesicles or soluble factors to adapt incipient metastatic sites into ‘pre-metastatic niches’; for example, systemic factors attract bone marrow-derived macrophages and hematopoietic progenitor cells that are accompanied by CAFs and endothelial cells to remodel tissue and eventually cause lung metastasis. | Непосредственно в первичных очагах или же в кровеносных сосудах раковые клетки могут выделять микровезикулы или растворимые факторы для адаптации зарождающихся метастатических участков в «предметастатические ниши»; например, системные факторы привлекают макрофаги костного мозга и гемопоэтические клетки-предшественники, сопровождающиеся АРФ и эндотелиальными клетками для ремоделирования ткани и, как следствие, метастазирования в легких. |
| However, metastasis-incompetent cancer cells can foster a metastasis-compatible TME by secreting extracellular factors including thrombospondin 1 to promote niche formation at metastatic sites. | Однако неспособные к метастазированию раковые клетки могут стимулировать образование вторичных очагов в ОМО, путем секреции внеклеточных факторов, таких как тромбоспондин 1, что ведет к образованию ниш в микроокружении новообразований. |
| Successful seeding of cancer cells at secondary organs is just a prerequisite, and the TME at the secondary site may actually restrain ectopic cell survival and expansion as illustrated by neutrophil-mediated killing of cancer cells or thrombospondin 1 secretion by bone marrow-derived Gr1+ cells. | Успешная обсеменация раковыми клетками во вторичных органах является лишь предпосылкой и ОМО может фактически ограничивать распространение и размножение эктопических клеток, что демонстрируется нейтрофил-опосредованным уничтожением раковых клеток или секрецией тромбоспондина 1 Gr1+ клетками костного мозга. |
| Interestingly, cancer cells can manage to evade initial cell-eliminating defense activities at distant sites and enter dormancy as micrometastases for a certain period before evident expansion or disease relapse. | Интересно, что раковые клетки могут избежать защитную активность по уничтожению клеток в отдалённых очагах и войти в состояние покоя как микрометастазы до определенного периода – появления явного роста или рецидива. |
| Tumor dormancy is regulated by several mechanisms, driven partially by the TME, including cellular dormancy (cells arrested in G0), tumor mass dormancy (proliferation refrained by apoptosis), or immune dormancy (an equilibrium maintained by immunosurveillance). | Стадия покоя опухоли регулируется несколькими механизмами, частично определяемыми ОМО, включая покой клетки (последние находятся в фазе G0), покой опухоли (пролиферация остановлена апоптозом) или иммунный покой (в этом случае равновесие поддерживается иммунологическим надзором) |
| Unfortunately, tumors are prone to be awakened by various stimuli such as acquired mutations arising from of cancer cell genomic instability, which allow them to exit dormancy for resumed metastatic progression, while more events of tumor awakening and distant outgrowth are driven by the TME constituents. | К сожалению, опухоли склонны к пробуждению различными механизмами, такими как мутации появляющиеся вследствие нестабильности ракового генома или, в большинстве случаев, вызываемого составляющими ОМО. Всё это ведёт к выходу опухоли из стадии покоя и прогрессированию метастазирования. |
| A novel mechanism of triple-negative breast cancer metastasis was recently delineated, and involves the TME factors as peripheral signals, including EGF and insulin-like growth factor-I (IGF-I), at distant indolent tumor sites. | Недавно был описан новый механизм метастазирования трижды негативного рака груди – в его развитии участвуют факторы ОМО в качестве периферических сигналов, такие как ЭФР и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) действующих в отдалённых индолентных опухолевых очагах. |
| Bioavailability of EGF and IGF-I increases the expression of transcription factors associated with pluripotency, proliferation, and phenotypic transition, whereas combinatorial therapy to target EGF and IGF-I signaling prevents metastatic growth, suggesting that plasticity and recurrence rates can be dictated by host systemic factors and offer remarkable therapeutic potential for triple-negative breast cancer patients. | Биодоступность ЭФР и ИФР-1 увеличивают экспрессию факторов транскрипции ассоциированных с плюрипотентностью, пролиферацией и фенотипическим переходом, в то время как, таргетная терапия направленная на передачу сигналов ЭФР и ИФР-1 предупреждает рост метастазов. В таком случае пластичность и частота рецидивов могут быть обусловлены системными факторами и данная терапия имеет значительный потенциал при лечении трижды негативного рака груди. |
| Micro RNAs (miRNAs) are circulated in cancer patient serum and can serve as important biomarkers for many cancer types. | МикроРНК (миРНК) циркулируется в сыворотке раковых больных и является важным маркером для многих типов рака. |
| New studies presented mechanistic evidence that some miRNAs directly regulate metastasis by mediating tumor–TME interactions. | Новые исследования представили доказательства, что некоторые миРНК регулируют метастазирование путем воздействия на опухоль-ОМО взаимодействия. |
| Particularly, miR-210 is released from metastatic breast cancer cells via nSMase2-dependent exosomal secretion, which once transported to endothelial cells can enhance cell migration and capillary formation, thereby enhancing angiogenesis and metastasis. | В частности, miR-210 высвобождается из метастатических клеток рака груди посредством nSMase2-зависимой экзосомальной секреции, которая после переноса в эндотелиоциты можете усиливать миграцию клеток и образование капилляров, что увеличивает ангиогенез и, как следствие, метастазирование. |
| The miRNAs can also be transmitted from stroma cells to cancer cells as exemplified by microvesicle-delivered miR-223, which is highly expressed in IL-4-activated TAMs but not in breast cancer cells and which, upon transmission from TAMs to cocultured cancer cells, promotes tumor invasion and metastasis. | Также миРНК может передаваться со стромальных клеток на раковые, примером может служить доставляемая микровезикулами miR-223, экспрессируемая в высокой степени ОАМ, активированными ИЛ-4, но не в непосредственно клетках рака молочной железы. При передаче миРНК от ОАМ в сокультивируемые раковые клетки происходит стимуляция инвазии опухоли и её метастазирование. |
| The transmission of miRNAs between different cell types provides an additional mechanism of TME-regulated metastasis. | Передача миРНК между различными типами клеток обеспечивает дополнительный механизм метастазирования, регулируемого ОМО. |
| Altogether, it is increasingly evident that distinct stages of tumor advancing are subject to continuous and comprehensive influence of the TME in a special and temporal manner, underscoring the necessity to consider the TME in the context of clinical management. | Становится всё более очевидным, что различные стадии развития опухоли подвергаются постоянному и всестороннему влиянию ОМО, что подчеркивает необходимость рассмотрения ОМО в контексте лечения пациента. |
| Cancer develops in a complex and dynamic TME, which exerts profound impacts to disease progression. | Рак развивается в сложном и динамичном ОМО, который оказывает глубокое влияние на развитие заболевания. |
| Cancer cells are in close relationship with diverse non-cancer cell types within the TME, forming a functional nexus that facilitates tumor initiation, survival, and exacerbation. | Раковые клетки находятся в близких отношения с различными типами нераковых клеток в составе ОМО и формируют структуру способствующую возникновению, выживанию и развитию опухоли. |
| Cytotoxicity generated by treatments including chemotherapy, radiation, and targeted therapy eliminates many malignant cells within the cancer cell population; however, surviving cells are frequently retained in specific TME niches. | Лечение химио-, радио- и таргетной терапиями создает цитотоксичность, которая уничтожает множество злокачественных клеток в популяции, однако выжившие раковые клетки часто остаются в специфических нишах ОМО. |
| Such protection minimizes the sensitivity to anti-cancer agents and generates resistant subclones through distinct mechanisms, prominently through acquired resistance conferred by a large body of soluble factors released from damaged or remodeled stroma. | Такая защита минимизирует чувствительность к антираковым агентам и способствует появлению резистентных субклонов через различные механизмы, в большей степени за счёт приобретенной устойчивости, обусловленной большим количеством растворимых факторов, высвобождаемых из поврежденной или ремоделированной стромы. |
| Alternatively, BMDCs, including MSCs and Tregs, mediate immunomodulation and prevent inflammation by restraining the activity of cytotoxic T cells, correlating with poor prognosis. | В других случаях КПКМ, включая МСК и Трег, регулируют иммунный ответ и предотвращают развитие воспаления путем подавления активности цитотоксических Т клеток, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. |
| Either acquired resistance or immunosurveillance evasion promotes cancer cell survival and subsequent expansion, allowing development of more advanced phenotypes, including tumor relapse, distant metastasis, and therapeutic failure, eventually causing high mortality in clinical settings. | Приобретенная резистентность или же уклонение от иммунологического надзора способствует выживанию раковых клеток и их последующему расширению, что позволяет им развиваться в более продвинутые фенотипы, ведущие к развитию рецидива опухоли, метастазированию и неудаче в лечении. Следствием всего этого является увеличение смертности. |