Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
 Скачать 144.43 Kb.
|
Therapeutic strategies to manipulate the TME with acumen | Предположительные терапевтические стратегии с воздействием на ОМО |
| Innate resistance to clinical therapeutics is a hallmark of cancer; however, acquired resistance has also emerged as a daunting challenge to anticancer treatments by minimizing the efficacy of otherwise successful regimens. | Врожденная резистентность к клинической терапии является отличительной чертой рака. Однако в последнее время приобретенная устойчивость стала не менее важной проблемой, сводящей к минимуму эффективность ранее успешных схем лечения. |
| The vast majority of mainstay therapeutic strategies against human tumors are designed to target intrinsic traits of cancer cells. | Главной стратегией большинства способов противоопухолевого лечения является воздействие на внутренние факторы раковых клеток. |
| In contrast, stromal cells within the TME are generally stable in genetics and/or epigenetics and thus less likely to be susceptible to diverse mechanisms of therapeutic resistance. | Напротив, в генетическом и/или эпигенетическом плане стромальные клетки ОМО стабильны и таким образом менее вероятно, что они будут подвержены различным механизмам терапевтической резистентности. |
| Further, given the accumulating evidence of overwhelming heterogeneity at each aspect of tumor evolution which is significantly subject to functional influence of cancer cell extrinsic compartments, targeting the TME turns out to be quite urgent and should be given enough priority. | Учитывая накопленные доказательства о подавляющей гетерогенности каждого аспекта эволюции опухоли, большую роль в которой играет функциональное влияние внешних компартментов раковых клеток, нацеливание на ОМО должно быть неотложным и иметь достаточный приоритет. |
| In the tumor, continuous interactions between cancer cells and the surrounding TME actively occur via direct intercellular contact or through secreted signaling molecules. | Непрекращающиеся взаимодействия между раковыми клетками и ОМО в опухоли осуществимы благодаря прямому межклеточному контакту или через секретируемые сигнальные молекулы. |
| To date, a handful of targeted therapeutics against specific stromal compartments is successfully implemented, which shows decent promise in substantially minimizing pathological contributions of the TME in clinical settings. | На сегодняшний день успешно внедрено несколько таргетных терапевтических препаратов против стромальных компартментов, что показывает хорошие перспективы минимизации вклада ОМО в развитие болезни. |
| Based on the growing data from clinical development and relevant trials, however, some anticancer drugs failed to show convincing benefits. | Однако, по растущим данным клинических исследований и соответствующих испытаний, некоторые противораковые препараты не показали убедительных преимуществ. |
| For example, a group of pan-protease inhibitors, such as marimastat, tanomastat, and prinomastat, could not deliver significant therapeutic advantage over standard-of-care treatments, possibly due to the fact that MMP activities are more closely correlated with early stage tumors rather than late-stage malignancies. | Например, группа ингибиторов панпротеаз, таких как маримастат, таномастат и приномастат не смогли продемонстрировать значительного преимущества перед стандартным лечением. Возможно это объясняется тем, что активность ММП выше на ранних стадиях развития опухоли, чем на поздних. |
| Moreover, although mounting preclinical studies substantiated enhanced expression of Hedgehog ligands across multiple forms of cancer and associated stromal fibroblast activation, suppressors against the major Hedgehog pathway protein Smoothened (SMO), mainly vismodegib and saridegib, were unable to prove their efficacy except some limited and transient responses. | Всё больше доклинических исследований подтверждают, что при множественных формах рака и связанную с этим активацию стромальных фибробластов происходит увеличенная экспрессия лигандов Хэджхога. Однако супрессоры синтеза основного белка пути Хэджхога – «сглаживающего звена» (СМО), в основном висмодегиб и саридегиб, не смогли доказать свою эффективность, за исключением некоторых временных и ограниченных ответов. |
| To date, the mainstay of therapeutic strategies that target the TME in vivo has established translational avenues and paved the road for continued inputs into clinical frontiers. | Благодаря современной стратегии лечения рака, направленного на ОМО in vivo была создана возможность для преодоления новых клинических рубежей. |
| Despite the preliminary success of TME-targeted therapies, there remain several important issues that must be clearly addressed. | Несмотря на предварительный успех ОМО-направленных терапий есть несколько важных проблем которые необходимо решить. |
| Conventional anticancer treatments frequently cause structural and functional alterations of the TME, which contribute to acquired resistance and severely compromise clinical outcomes by generation of cancer-protective niches, emphasizing the necessity to consider the global TME response in future clinical intervention. | Традиционная антираковая терапия часто вызывает структурные и функциональные изменения в ОМО, которые способствуют развитию приобретенной резистентности и серьёзно ухудшают клинические исходы из-за создания протективных раковых ниш. Всё это говорит о необходимости учитывать ответ ОМО при проведении дальнейших клинических исследований. |
| First, novel biomarkers that indicate the treatment consequence and image the extent of TME damage through examination of patient bio-specimens (particularly serum samples) will allow for real time surveillance, therapeutic regimen optimization, and drug design innovation – each case is eagerly desired. | Во-первых, для этих целей были созданы новые биомаркеры, указывающие на последствия лечения и степень повреждения ОМО посредством исследования биообразцов пациентов (в частности, образцов сыворотки). Данный метод позволяет проводить наблюдения и оптимизировать лечение в реальном времени, также вносить изменения в разработку лекарств, поэтому каждый случай важен. |
| Identification and selection of these molecules to establish a diagnostic panel applicable to clinical conditions would significantly accelerate the advancement of translational medicine. | Идентификация и выбор соответствующих биомаркеров для создания диагностической панели, применимой в клинических условиях, значительно ускорит развитие трансляционной медицины. |
| Second, the TME-stimulated cancer resistance and disease resilience may be technically prevented by rational administration of agents between therapeutic cycles to periodically retard key regulators of the TME signaling network, a feasible approach to minimize the influence of tumor-promoting factors from activated stromal cells that either develop a secretory phenotype or exert other adverse actions to enhance pathologies. | Во-вторых, можно предотвратить ОМО-опосредованную резистентность рака за счёт рационального введения между терапевтическими циклами препаратов, периодически замедляющих работы ключевых регуляторов сигнальной системы ОМО. Данный подход применим для минимизации влияния факторов, способствующих развитию опухоли с помощью активированных стромальных клеток, которые развивают секреторный фенотип или же оказывают другие неблагоприятные действия, усиливающие патологию. |
| Third, MSCs are currently being tested in clinical trials for the treatment of various diseases owing to their potential and ability to differentiate into various cell lineages, including personalized treatments in regeneration medicine. | В-третьих, в настоящее время проводят клинические исследования над МСК с целью лечения различных заболеваний. Такая заинтересованность объясняется их способностью дифференцироваться по различным клеточным линиям, что позволяет создавать персонализированное лечение в сфере регенеративной медицины. |
| However, immunosuppressive and pro-metastatic activities mediated by MSCs far outweigh their stemness-derived benefits, particularly in the case of cancer. | Однако в случае лечения рака иммуносупрессивная и про-метастатическая активность МСК перевешивает их «стволовые» преимущества. |
| Thus, the caveat is, although normal MSCs are crucial in wound healing and tissue remodeling, prospective therapies restraining tumor-associated MSCs hold the promise to improve the overall outcome of anticancer treatments. | Таким образом, пусть роль МСК бесценна в случае лечения ран или реконструкции ткани, лечение, сдерживающее активность опухоль-ассоциированных МСК, имеет хорошие перспективы и обещает улучшить общий результат лечения. |
| To this end, identification of biomarkers expressed by such a special subset of MSCs presents a new task before relevant targeting is available. | Исходя из этого, прежде чем продумывать новую таргетную терапию МСК, необходимо создать технику идентификации биомаркеров, экспрессируемых опухоль-ассоциированными МСК. |
| Further understanding the nature and mechanisms of stromal cells, particularly BMDCs, in the physiological and malignant contexts will pave the road for new therapies against deleterious components of the TME, especially the immune-interfering partners. | Дальнейшее понимания природы и механизмов стромальных клеток, в частности, КПКМ в контексте физиологии и злокачественных новообразований проложит дорогу для создания новых терапий против вредных компонентов ОМО, особенно тех составляющих, которые нарушают иммунный ответ. |
| Last but not least, successful preclinical evaluation of combination therapies that target both tumor and adjacent TME requires inputs from effective experimental systems. | Последнее, но не менее важное - успешная оценка доклинических комбинаций таргетных терапий, направленных как на опухоль, так и на окружающее ОМО прежде всего требует применения эффектных экспериментальных систем. |
| Traditional in vitro cell culture studies meet major difficulty as specific elements of a typical TME, such as immune cells and vasculature, cannot be easily integrated. | Исследования на традиционных клеточных культурах in vitro сталкиваются с большими трудностями, так как специфические элементы ОМО, такие как иммунные клетки и сосуды нельзя с лёгкостью интегрировать эксперимент. |
| The recently emerging model of patient-derived xenograft reflects the complexity of tumors including the structural and functional heterogeneity of TME, but the host is immunodeficient. | Недавно появившаяся модель, в которой используется ксенотрансплантант, полученный из пациента и пересаженный на иммунодефицитного хозяина, отражает всю комплексность опухоли, включая структурную и функциональную неоднородность ОМО. |
| In contrast, autochthonous or genetically engineered animals develop tumors that are initiated within the native environment and progress with an intact TME thereby engaging essential responses. | Наоборот, у аутохтонных или генетически модифицированных животных развиваются опухоли, появляющиеся и прогрессирующие в естественной среде вместе с интактным ОМО, вызывая типичные реакции. |
| In parallel, syngeneic models taking cancer and stromal cells derived from the same genetic background at orthotopic sites allow co-evolution of the tumor and nearby microenvironment, thus demonstrating significant efficacy for preclinical studies. | Вместе с тем практикуют модели, в которых раковые и стромальные клетки забираются у генетически однородных особей в идентичных местах и пересаживают друг другу. Такой эксперимент допускает коэволюцию опухоли и её микроокружения, тем самым демонстрируя эффективность данного прекленического исследования. |
| Illustrative models for the preclinical evaluation of novel anticancer regimes that incorporate TME-targeting agents. | Иллюстрация моделей для проведения доклинических оценок новых противоопухолевых стратегий, включающих препараты, воздействующие на ОМО. |
| (A) Route 1 (singular), tumors develop in transgenic mice before the preclinical administration of chemotherapy or targeted therapy is applied as a singular agent. | (A) Путь 1 (одиночный). Назначение в качестве единственного агента химиотерапии или же таргетной терапии осуществляют после развития опухоли у трансгенных мышей. |
| Dramatic cancer resistance is observed in such a therapeutic approach, with only limited efficacy available. | В случае такого терапевтического подхода наблюдают значительную резистентность рака, что ограничивает дальнейшую эффективность терапии. |
| (B) Route 2 (combinational), in contrast to route 1, an updated regime incorporating the novel agents (small molecule inhibitor or monoclonal antibodies) into the treatment program, which allows targeting both the tumor and TME. | (Б) Путь 2 (комбинированный). В отличие от первого пути данная стратегия является улучшенной и включает в программу лечения новые препараты (низкомолекулярные ингибиторы или моноклональные антитела), что позволяет воздействовать как на опухоль, так и на ОМО. |
| Significant disease regression follows after several cycles of the novel treatments, with much higher preclinical index achieved. | После нескольких циклов обновлённого лечения следует значительная регрессия заболевания, что свидетельствует о достижении более высокого доклинического индекса. |
| (C) Route 3 (singular), tumors develop in the immunocompetent (wild type) mice xenografted with cancer cells and stromal cells from the same genetic and/or strain background as the host. | (В) Путь 3 (одиночный). Здесь опухоли развиваются у иммунокомпетентных (диких) мышей, которым пересадили раковые и стромальные клетки от донора с идентичным генетическим и/или культуральным фоном. |
| Upon exposure to treatments as in Route A, a low outcome is observed. | Под воздействием той же терапии, что и в Пути А наблюдается низкая эффективность лечения. |
| (D) Route 4 (combinational), tumors develop in the xenograft mice as in C, harboring implanted cancer and stromal components. | (Г) Путь 4 (комбинированный). Опухоли развиваются из пересаженного материала с раковыми клетками и стромой, как у мышей в пути В. |
| Once receiving the same treatments as in Route B, animals present significantly improved therapeutic efficacy. | Применяя то же лечение, что и в случае Пути Б наблюдается высокая терапевтическая эффективность. |