Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования

• Название: Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
• Анкор: Опухолевое микроокружение
• Дата: 21.05.2022
• Размер: 144.43 Kb.
• Имя файла: опухолевое микроокружение.docx
• Тип: Документы; #541513
• страница: 3 из 14

Tumor promotion by mesenchymal stem cells (MSCs) and regulatory T cells (Tregs) in the TME

Стимуляция опухоли мезенхимальными стволовыми клетками (МСКи) и регуляторными Т-клетками (Трег) в ОМО.

Throughout the course of tumor evolution, a vast group of host cells, ranging from fibroblasts to macrophages, sustain a supportive TME for disease progression, specifically by interfering immunosurveillance against cancer cells.

Большая группа клеток-хозяев - от фибробластов до макрофагов создают оптимальное ОМО путем подавления иммунного надзора, что способствует развитию раковых клеток и, как следствие, прогрессированию болезни.

Among these disease-favorable stromal cells, several subpopulations are virtually bone marrow-derived cells (BMDCs) and frequently implicated in tumor expansion via homing to the primary site as active components of the local TME. 

К вышеперечисленным стромальным клеткам также относятся субпопуляции клеток происходящих из костного мозга (КПКМ) часто причастных к расширению опухоли за счёт хоуминга к первичному очагу в качестве компонента ОМО.

Being a typical representative of BMDCs but still keeping differentiation potential, MSCs mainly derive from the bone marrow but are indeed resident in virtually all organs and mature tissues, receiving much interest in recent years particularly in cancer biology.

МСК являются типичными представителями КПКМ, сохранившими способность к дифференциации. В основном они происходят из костного мозга, но фактически находятся во всех органах и зрелых тканях, что обуславливает большой к ним интерес в изучении биологии рака.

In contrast to TAMs, which compose a terminal lineage, MSCs remain primitive and can generate adipocytes, pericytes, chondrocytes, neurons, osteocytes, and mainstay stromal cells, including fibroblasts and endothelial cells, and can also transdifferentiate into both ectodermal and endodermal cells, thereby displaying a high plasticity and contributing to tissue regeneration.

В отличие от ОАМ, которые состоят из высокодифференцированных клеток, МСК остаются низкодифференцированными и способны переходить в адипоциты, перициты, хондроциты, нейроны, остеоциты и основные стромальные клетки, включая фибробласты и эндотелиальные клетки, при этом они способны дифференцироваться как в экто-, так и в эндодермальные клетки, что даёт им высокую пластичность и способность к регенерации ткани.

MSCs migrate towards the tumor site and become a major component of tumor-adjacent stroma.

МСК мигрируют к опухоли, а именно, к прилежащей ей строме и становятся важным компонентом последней.

Approximately 20% of CAFs originate from bone marrow and derive from MSCs, as demonstrated by studies using mouse models of inflammation-induced tumors.

Исследования на мышах при изучении модели опухоли, индуцированной воспалением показали, что около 20% АРФ происходят из костного и МСК.

Tumors employ various strategies to recruit MSCs and chemokines are the most reported; for instance, breast tumors secret monocyte chemotactic protein-1 to stimulate the migration of MSCs, while prostate tumors release CXCL16 to attract MSCs via binding to the CXCR receptor on these cells.

Опухоли используют различные стратегии для «вербовки» МСК и самая распространенная – применение хемокинов; например, опухоль молочной железы выделяет моноцитарный хемотаксический протеин-1 для стимуляции миграции МСК, в то время как опухоль простаты выделяют CXCL16 для привлечения МСК через связывание с рецептором CXCR на этих клетках.

Once relocated to the tumor site, MSCs actively communicate with several cell types, including cancer cells and nearby immune cells, thus being biologically involved in the regulation of tumor development.

Как только МСК попадают на место опухоли они начинают активно взаимодействовать с различными типами клеток, включая раковые и ближайшие иммунные клетки, тем самым вовлекаясь в регулирование развития опухоли.

Specifically, MSCs have intrinsic clinical value and hold potential for therapeutic use in stem cell-based cancer therapy as a vehicle to deliver gene products to targeted sites.

Благодаря свойствам МСК они могут транспортировать генные продукты в таргетные участки, что подразумевает их клиническую ценность при лечении рака на основе стволовых клеток.

MSCs are capable of modulating immune status; however, the immunoregulatory function of MSCs is not intrinsic but depends on their cytokine milieu.

МСК способны модулировать иммунный статус, однако данное свойство присуще им лишь в присутствии цитокинов.

MSCs isolated from spontaneous lymphomas have a strikingly high expression of CCL2 compared with bone marrow-derived MSCs (BM-MSCs), and promote tumor growth by recruiting type 2 like TAMs to tumor site, a phenomenon that can be mimicked by treating BM-MSCs with tumor necrosis factor alpha (TNF-α).

МСК, выделенные из спонтанных лимфом имеют высокую экспрессию CCL2, в сравнении с МСК, происходящими из костного мозга (КМ-МСК) и способствуют росту новообразования «рекрутированием» ОАМ 2 типа к месту опухоли. Данный феномен можно имитировать лечением КМ-МСК с помощью фактора некроза опухоли α (ФНО- α)

Combination treatment of MSCs with interferon gamma (IFN-γ) and TNF-α would dramatically increase the expression of several chemokines and inducible nitric oxide synthase (iNOS), a key immune suppressive molecule.

Комбинированное лечение МСК-опосредованной опухоли с применением интерферона гамма (ИФ- γ) и ФНО- α резко увеличивает экспрессию некоторых хемокинов и индуцибельной синтазы оксида азота (иNO-синтаза) – ключевой иммуносупрессорной молекулы.

 Further, the immunosuppressive effect of MSCs induced by IFN-γ and TNF-α can be dramatically enhanced by IL-17, which enhances mRNA stability by modulating the protein level of ARE/poly(U)-binding/degradation factor 1, a well-known factor that promotes mRNA decay.

Далее, иммуносупрессивный эффект МСК индуцируемый ИФ-γ и ФНО- α может значительно возрасти из-за ИЛ-17, который повышает стабильность мРНК регулированием уровень белка ARE/поли(У)-связывающего/фактора деградации 1, хорошо известного своей способностью стимулировать разрушение мРНК.

T cell migration is driven by chemokines into proximity with MSCs, where T cell responsiveness is suppressed by nitric oxide (NO).

Хемокины обуславливают миграцию Т-клеток к МСК, где реактивность Т-клеток подавляется оксидом азота (NO).

The MSC-mediated immunosuppression may interfere with the anti-tumor immunity and help the tumor escape immunological surveillance.

МСК-опосредованная иммуносупрессия может помочь новообразованию избежать иммунологического надзора.

Interestingly, MSCs derived from p53-deficient mice express more iNOS and exhibited greater immunosuppressive capacity in the presence of inflammatory cytokines.

Интересно, что МСК, выделенные от мышей с дефицитом p53 экспрессируют больше иNO-синтазы и обладают большей иммуносупрессивной ёмкостью в присутствии воспалительных цитокинов.

When inoculated with B16F0 melanoma in mice, p53-deficient MSCs resulted in tumors larger than those harboring wild type MSCs, and such a tumor promoting effect could be abolished by administration of the iNOS inhibitor, S-methylisothiourea.

При заражении мышей с недостаточностью p53 меланомой B16FO МСК способствовали развитию опухоли большего размера, чем неизмененные МСК; такой эффект можно предупредить путем введения ингибитора иNO-синтазы, S-метилизотиомочевины.

However, information collected from studies of the murine system may not be directly extended to humans because human MSCs utilized indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) instead of iNOS to suppress immune response.

Однако данные, собранные с мышей нельзя прямым путем перенести на человека, потому что для подавления иммунитета МСК нашего организма использует индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО) вместо иNO-синтазы.

Therefore, a recent study employed a humanized MSC system, which allows mouse iNOS promoter-driven IDO expression to be activated by inflammatory cytokines similar to the human IDO promoter.

Для решения данного вопроса в недавних исследованиях применялась гуманизированная система МСК, в которой активация ИДО управлялась иNO-синтазой мыши, которая, в свою очередь, стимулировалась воспалительными цитокинами, подобными человеческому промотору ИДО.

Interestingly, humanized MSCs reduced the tumor-infiltrating CD8⁺ T cells and B cells when co-injected with tumor cells in mice, thus promoting tumor growth, highlighting the important interaction between MSCs and other components of the TME as well as the possibility of restoring tumor immunity in humans by therapeutic targeting IDO activity.

Интересно, что в гуманизированных моделях при совместном введении клеток опухоли мышам МСК уменьшали ифильтрацию новообразования CD8+ Т-клетками и B-клетками, следовательно, способствуя росту опухоли. Всё это подчеркивает важную взаимосвязь между МСК и ОМО, а также возможность восстановления антиопухолевого иммунитета путем воздействия на ИДО.

Tumor-resident MSCs seem to be pathologically educated to favor tumor growth; inflammatory cytokines may act as a major driver for the change of local microenvironments, but other factors are also likely to be implicated in TME-exerted modifications.

Похоже, что опухолевые МСК патологически обучены способствовать росту новообразования; воспалительные цитокины также могут быть главными силами стимулирующей изменение микроокружения, помимо этого, вероятно, задействованы другие факторы, модифицирующие ОМО.

As supporting evidence, several studies demonstrated that exosomes derived from BM-MSCs can induce progenitor cells to undergo mesenchymal-to-epithelial transition (MET), indicating active message delivery between cancer cells and the bone marrow TME.

В качестве подтверждающего доказательства, несколько исследований показали, что экзосомы, выделенные из КМ-МСК, могут индуцировать мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП) клеток-предшественниц, это говорит об активном обмене сигналов между раковыми клетками и ОМО костного мозга.

Of note, growth factors and cytokines released by MSCs invoke proliferative signaling of cancer cells and protect them against cell death, a function that can be exerted passively.

Следует сказать, что факторы роста и цитокины, выделяемые МСК ведут к пролиферативной передаче сигналов и защищают их от апоптоза, данная функция может выполняться пассивно.

Chemotherapy to leukemia elicits resistance by rebuilding an microenvironmental niche that allows cancer-propagating cells to evade apoptosis, and MSCs generate replatable mesenspheres and express CD29, CD51, and chemokine receptor CCR1.

Развитие резистентности рака к химиотерапевтическому лечению лейкемии создается за счёт перестройки ниши микроокружения, что позволяет раковым клеткам избегать апоптоза; в то же время МСК создают повторно культивируемые мезенсферы, экспрессирующие на своей поверхности CD29, CD51 и рецепторы хемокинов CCR1.

In ovarian cancer, MSC secretions promote phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling and the X-linked inhibitor of apoptosis protein phosphorylation, inducing carboplatin-specific resistance through trogocytosis.

При раке яичников секрет МСК способствует передаче сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ3К)/Akt и Х-сцепленного ингибитора фосфорилирования белка апоптоза, индуцируя карбоплатина-опосредованную резистентность посредством трогоцитоза.

Interestingly, MSCs can also release two distinct polyunsaturated fatty acids, 12-oxo-5,8,10-heptadecatrienoic acid and hexadeca-4,7,10,13-tetraenoic acid, which are in minute quantities but induce resistance to a broad spectrum of chemotherapeutic agents, particularly platinum analogs.

Интересно, что МСК также способны высвобождать две полиненасыщенные жирные кислоты - 12-оксо-5,8,10-гептадекатриеновую кислоту и гексадека-4,7,10,13-тетраеновую кислоту, которые будучи в незначительных количествах вызывают устойчивость к широкому спектру химиотерапевтических средств, особенно аналогов платины.

The contribution of MSCs to tumor progression and resistance is well established, while the MSC-mediated Tregs expansion and immunosuppression has recently attracted increasing interest.

Если о вкладе МСК в прогрессирование рака и развитие его резистентности хорошо известно, то МСК-опосредованные распространение Трег и иммуносупрессия в настоящее время представляют особый интерес.

In particular, human leukocyte antigen-G5 secreted by MSCs stimulates FoxP3⁺ CD25^Hi CD4⁺ Tregs proliferation and maintains the immunosuppressive activity by reducing T lymphocytes and NK functions for an extended period upon co-culture in vitro.

В частности, антиген лейкоцитов-G5 секретируемый МСК стимулирует пролиферацию FoxP3+ CD25Hi CD4+ Трег, что поддерживает иммуносуппрессивную активность путем снижения функции Т и NK-клеток в течение длительного периода при совместном культивирования in vitro.

Tregs maintain immune tolerance and prevent inflammation by restraining the activity of cytotoxic T cells and the proliferation of effector T cells, correlating with poor prognosis in cancer patients.

Способность Трег к поддержанию иммунной толерантности и предупреждению развития воспаления коррелирует с неблагоприятным прогнозом у онкобольных, так как происходит подавление активности и пролиферации цитотоксических и эффекторных Т-клеток.

Depletion of Tregs inhibits the progression of breast cancer, leukemia, myeloma, fibrosarcoma, colon adenocarcinoma, and lung cancer, while primary tumor infiltration by Tregs promotes the metastatic potential.

Истощение Трег ингибирует прогрессирование рака груди, лейкемии, миеломы, фибросаркомы, аденокарциномы толстый кишки и рака легких, в то время как, инфильтрация первичной опухоли Трег способствует развитию метастазов.