Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
 Скачать 144.43 Kb.
|
| Independent of T cell activities, B cells are able to facilitate disease progression by fostering pro-tumoral inflammation. | Независимо от активности Т-клеток, В-клетки могут способствовать про-опухолевому воспаления, тем самым вызывая прогрессирование болезни. |
| Furthermore, type II tumor-associated macrophages (TAMs) drastically affect tumorigenesis, angiogenesis, and intravasation, and can prevent immune attack by natural killer (NK) and T cells during tumor development and after recovery from chemo- and/or immunotherapy | Более того, II тип опухоль-ассоциированных макрофагов (ОАМ) кардинально влияют на опухолеобразование, ангиогенез и интравазацию и способны предотвращать иммунный ответ, во время развития опухоли и восстановления после химио- и/или иммунотерапии, натуральными киллерами (НК) и Т-клетками. |
| In addition to many in vitro studies that prove the complex role of the TME cell lineages, experimental animal models with genetically modified stroma further presented convincing data of the biological importance of the TME. | Биологическая важность и комплексная роль клеток ОМО доказывается не только в опытах in vivo, но и на экспериментальных животных с модифицированной строма, с которых удалось собрать убедительные данные о сказанном выше. |
| Genetic alterations in stromal fibroblasts caused pathologies in the adjacent glandular epithelium, as demonstrated by FGF10 overexpression in a tissue recombination model and TGF-β type II receptor conditional elimination in transgenic mice | Генетические изменения в стромальных фибробластах вызвали патологии в прилегающем железистом эпителии, что продемонстрировано избыточной экспрессией гена FGF10 в модели тканевой рекомбинации - условным устранением рецептора ТФР- β II типа у трансгенных мышей. |
| Thus, signaling activities of a single factor in fibroblasts can modulate the oncogenic potential of nearby epithelia in selected tissues. | Таким образом, онкогенный потенциал эпителия выбранной ткани может быть модулирован сигнальной активностью одного фактора в ближайших фибробластах. |
| A new study even reported that p62 deficiency in the prostate stroma results in deregulation of cellular redox through an mTORC1/c-Myc pathway of glucose and amino acid metabolism, and upregulation of stromal IL-6 through c-Myc inactivation induces a hyper-inflammatory phenotype | Новые исследования сообщили, что недостаток p62 в строме простаты ведет к дерегуляции клеточного окислительно-восстановительного потенциала через путь mTORC1/c-Myc глюкозы и метаболизм аминокислот, а включение ИЛ-6 через деактивацию c-Myc ведет к гипервоспалительному фенотипу. |
| Simultaneously, an autocrine pathway promotes TGF-β and the induction of a CAF phenotype, which further increases epithelial invasion and tumorigenesis. | В то же время, путем аутокринной регуляции активируется ТФР- β и индуцируется фенотип КАФ, который позднее увеличивает эпителиальную инвазию и опухолеобразование. |
| As metabolic reprogramming of the stroma can decisively influence the tumorigenic potential of the epithelial compartment, this TME property is increasingly recognized as a potent candidate of therapeutic targets. | Так как метаболическое перепрограммирование может решающим образом влиять на канцерогенность эпителиального компартмента, данное свойство ОМО всё чаще признается как главный кандидат в терапевтичесие мишени. |
The TME acts as a dominant force to modify treatment responses | ОМО является ключевой силой, изменяющей реакцию на лечение. |
| Therapeutic resistance remains a major problem in clinical oncology. | Терапевтическая устойчивость остается главной проблемой в клинической онкологии. |
| In addition to fueling de novo tumorigenesis, a permissive TME modifies treatment responses by affecting cell sensitivity to anticancer agents. | Вдобавок к имеющимся проблемам опухолеобразования de novo, ОМО изменяет реакцию на лечение через чувствительность клеток к антираковым агентам. |
| The TME-induced resistance to interventions applied for multiple tumor types, as well as its magnitude, varies depending on the cancer cells, stroma properties, and therapeutic regimens. | Устойчивость, индуцированная вмешательством ОМО, так же как и её размеры варьируют. Данное качество характерно для множества типов опухолей и зависит от раковых клеток, свойств стромы и терапевтических режимах. |
| Further, drug resistance mediated by the TME is not limited to classical agents such as those administered in genotoxic chemotherapies; rather, it covers diverse pharmaceuticals including targeted agents. | Далее, резистентность к лекарствам опосредованная ОМО не ограничена классическими агентами, которые назначают при генотоксической химиотерапии, она скорее подавляет действие разнообразных препаратов, включая высокоспециализированные агенты. |
| Recent studies intensively evaluated the functional roles of TME in protecting acute myeloid leukemia cells or chronic lymphocytic leukemia cells against alkylating agents, anthracyclines, imatinib and nucleoside analogues, mutant Janus kinase 2 (JAK2) cells against JAK inhibitors including tofacitinib and ruxolitinib, solid tumors such as lung, colorectal, and head and neck malignancies against erlotinib and cetuximab, as well as, more recently, melanoma against RAF inhibitors like vemurafenib | Недавние исследования интенсивно изучают функциональную роль ОМО в защите миелоидных клеток при острой фазе лейкемии или клеток хронического лимфолейкоза против алкилирующих агентов, антрациклинов, иматинибов и нуклеозидных аналогов; защита клеток мутантной Янус-киназы 2 (ЯНК2) против ЯНК ингибиторов, включающих тофацитиниб и руксолитиниб, сильных опухолей – легких, колоректальных, новообразований головы и шеи против эрлотиниба и цетуксимаба, а также из недавно открытых, охрана меланомы от ингибиторов РАФ, таких как вемурафениб. |
| TME-mediated resistance can be initiated by multiple cell lineages and structural components in the stroma, including but not limited to fibroblasts, endothelial cells, pericytes, smooth muscle cells, neutrophils, macrophages, integrins, fibronectins, and collagens. | ОМО-опосредованная устойчивость может быть опосредована множеством линий клеток и структурных компонентов стромы, не ограничивающихся фибробластами, эндотелиальными клетками, перицитами, гладкими мышечными клетками, нейтрофилами, макрофагами, интегринами, фибронектинами и коллагенами. |
| Although numerous reports elaborated the biological role of TME-derived factors in tumor growth or metastasis, relatively few have delineated the impact of an agent-activated TME to the therapeutic outcome. | Хотя в множестве отчетах представляется биологическая роль полученных из ОМО факторов роста опухоли или метастазов, сравнительно немногие описали влияние агент-активированного ОМО на терапевтический результат. |
| Recent studies using targeted drugs or conventional chemotherapeutics have filled the gaps to show that treatment-induced alterations to the microenvironment can generate a protective niche or shielding reservoir for the remnant cancer cell population, which is termed minimal residual disease as the occult site to prime tumor relapse | Последние труды, в которых использовали таргетные препараты или традиционную химиотерапию заполнили пробелы, тем самым показав, что изменения в микроокружении индуцированные лечением могут генерировать защитную нишу или резервуар для популяции остаточных раковых клеток, который называют минимальной остаточной болезнью, являющейся скрытым местом для начала рецидива опухоли. |
| Particularly, resistance to chemotherapy frequently results from cell extrinsic factors such as cytokines, growth factors, and even proteases derived from a TME that is structurally and functionally modified by drug-induced cytotoxicity. | Зачастую резистентность к химиотерапии обусловлена внешними факторами клетки, такими как: цитокины, факторы роста и даже протеазы, выделенные ОМО, которые структурно и функционально изменены лекарство-опосредованной цитотоксичностью. |
| In such cases, CSCs represent the potential source of eventual tumor relapse following therapy, which are typically therapy-resistant due to decreased oxidative stress response, increased genomic stability, and expression of multiple drug resistance transporters | В таких случаях РСК представляются как потенциальные источники возможного рецидива опухоли после лечения. Устойчивость новообразования к терапии вызвана сниженной реакцией на окислительный стресс, увеличенной стабильностью генома и множественной экспрессией резистентных к лекарствам транспортеров. |
| TME-exerted protection for cancer cells apply to multiple therapeutic situations. | Защита раковых клеток, вызванная ОМО применима во многих терапевтических ситуациях. |
| Upon melanoma treatment by mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway inhibitors, TAMs expand and release tumor necrosis factor (TNF)-α as a crucial growth factor that provides resistance to the targeted therapy through the microphthalmia transcription factor. | В ответ на лечение меланомы путем ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК), ОАМ размножаются и высвобождают фактор некроза опухолей (ФНО)- α, являющийся решающим фактором роста, обеспечивающим устойчивость к таргетной терапии через фактор транскрипции микрофтальмии. |
| Inhibiting TNF-α signaling with IκB kinase inhibitors profoundly enhanced the efficacy of MAPK pathway suppression by targeting not only the melanoma cells but the microenvironment. | Подавление передачи сигналов ФНО-α с помощью ингибиторов IкB киназы значительно повышает эффективность угнетения МАПК, благодаря воздействию не только на клетки, но и на микроокружение. |
| In experiments using doxorubicin to treat the well-established Eμ-Myc model of Burkitt’s lymphoma, surviving metastatic cancer cells were localized in the thymus. | В экспериментах с использованием доксорубицина для лечения прочно установившейся лимфомы Беркитта модели Eμ-Myc выжившие метастатические раковые клетки были локализованы в тимусе. |
| Damage response analyses in different lymphoid tissues and the derived cell types revealed that thymic endothelial cells selectively secreted IL-6 and Timp-1 as prosurvival factors, both significantly enhancing resistance of lymphoma. | Анализ ответа на раздражение различной лимфоидной ткани и её производных клеток показали, что эндотелиоциты тимуса селективно секретируют ИЛ-6 и ТИМП-1 – факторы выживания лимфомы, значительно повышающие её сопротивляемость. |
| Interestingly, inhibition of these factors or the upstream signaling pathway mediated by p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK) increased the subsequent chemotherapeutic efficacy. | Что интересно, ингибирование этих факторов или восходящих сигнальных путей, опосредованных митоген-активируемой протеинкиназой p38 (p38МАПК) увеличивает последующую эффективность химиотерапии. |
| Similarly, a genome-wide study of transcriptional responses of prostate stromal cells to genotoxic stress uncovered a spectrum of soluble proteins topped by WNT16B, a novel TME effector generated by the DNA damage secretory program | Подобным образом исследование генома при транскрипционном ответе стромальных клеток простаты на генотоксический стресс показало спектр растворимых белков на вершине которых находится WNT16B, новый эффектор ОМО, созданный нарушенной ДНК. |
| Expression of WNT16B is regulated by NF-kB after DNA damage and subsequently activates the canonical Wnt pathway in adjacent cancer epithelial cells, thus markedly attenuating the effects of cytotoxic chemotherapy | После повреждения ДНК экспрессия WNT16B регулируется NF-kB и впоследствии активирует канонический путь Wnt в соседних раковых эпителиальных клетках, таким образом заметно ослабляя эффекты цитотоксической химиотерапии. |
| Further, chemotherapeutic agents to breast cancer trigger a parallel stromal reaction represented by TNF-α production in endothelial cells, which heightens the CXCL1/2 expression of cancer cells via the NF-kB complex, eventually amplifying a CXCL1/2-S100A8/9 loop and inducing chemoresistance. | Далее, химиотерапевтические агенты против рака груди параллельно запускают стромальные реакции, представленные продукцией ФНО- α эндотелиоцитами, что увеличивает экспрессию CXCL1/2 раковыми клетками через комплекс NF-kB, в конечном счёте усиливая петлю CXCL1/2-S100A8/9 и индуцируя развитие химиорезистентности. |
| Collectively, the results present a mechanism by which genotoxic therapies or targeted agents given in a cyclical manner can enhance subsequent treatment resistance through cell non-autonomous programs that are attributed to the “treatment-activated TME”. | В совокупности, по результатам мы можем сделать вывод, что генотоксическая терапия или специфические агенты вводимые циклично могут повысить резистентность к последующему лечению посредством неавтономных клеточных программ, относящихся к «активируемое-лечением ОМ» |
| Although dominant anticancer regimens, including chemotherapy and targeted therapy, provide major options for cancer patients, so far, mounting data pinpoints to an intricate link between epithelial-mesenchymal transition (EMT) and therapeutic resistance. | Хотя большинство противораковых режимов, включающих химиотерапию или таргетную терапию, способны предоставить множество возможностей для больных раком пациентов, на данный момент всё больше данных указывает на сложную связь между эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП) и терапевтической резистентностью. |
| Gain of function as resistance for cancer cells can be regulated by diverse mechanisms, and it may arise as a direct consequence of EMT triggered by a large array of the TME-derived molecules through activation of intracellular networks that cover hepatocyte growth factor/c-met, epidermal growth factor (EGF)/EGF receptor (EGFR), Wnt/beta-catenin axes, and several cytokine/chemokine-mediated pathways such as TGF-β/Smad signaling. | Приобретение резистентности раковых клеток может регулироваться различными механизмами: увеличение устойчивости как последствие триггера ЭМП множеством производных ОМО, которые активируют внутриклеточные сети, такие как, фактор роста гепатоцитов/c-мет, эпидермальный фактор роста (ЭФР)/ рецептор ЭФР (РЭФР), Wnt/бета-катенин и несколько типов цитокинов/пути, опосредованные хемокинами, такими как, ТФР- β/ СМПД. |
| In this regard, most treatment-resistant cancers harbor a subgroup of cells with stem-like or mesenchymal features that are resistant to cancer therapies. | В этом отношении, наиболее резистентные к лечению виды рака формируют подгруппу с стволовыми или мезенхимальными свойствами, что и обуславливает устойчивость к терапии. |
| TME-conferred resistance is not limited to solid tumors. | Появление устойчивости, опосредованной ОМО, возможно не только у злокачественной опухоли. |
| A new study of leukemia identified a therapy-induced niche in the bone marrow, which empowers the resident leukemia propagating cells (LPCs) to survive with antiapoptotic properties. | Последнее исследование лейкемии позволили идентифицировать индуцируемую терапией нишу в костном мозге, усиливающую резидентные клетки, распространяющие лейкоз (КРЛ), давая им антиапоптотические свойства. |
| Upon treatment with cytarabine and/or daunorubicin, the first-line chemotherapeutic agents for acute lymphoblastic leukemia patients, a protective TME was formed within the bone marrow. | Во время лечения острого лейкоза цитарабином и/или даунорубицином, химиотерапевтическими препаратми первой линии у пациентов развивалось защитное ОМО в костном мозге. |
| The niche was morphologically volatile and changed dynamically, beginning as transient Nestin + cells, maturing by switching to alpha small muscle actin cells, and ending as fiber residues. | Морфологически ниша была непостоянна и динамично изменялась, переходя из клеток Нестин + в альфа-актиновые клетки малых мышц, заканчивая остатками волокон. |
| Emergence of such an evolving TME significantly contributes to treatment failure and precludes complete remission. | Большая роль при неудачах в лечении в таком случае отдаётся эволюционирующему ОМО, что может исключить полную ремиссию. |
| Given that genetic or epigenetic reprogramming of niche-resident LPCs may occur to generate refractory subclones upon exposure to clinical treatments, the study highlights that future therapeutic strategies should be adjusted to prevent the arising of an early protective TME. | При генетическом или эпигенетическом перепрограммировании резидентных КРЛ может произойти образование невосприимчивых на клиническое воздействие субклонов. Данное исследование подчеркивает, что будущие стратегии лечения должны быть скорректированы в целях предотвращения развития защитного ОМО. |
| Given a scenario of agents that target various TME cell lineages, one can envisage that combinatorial therapies provide an effective solution which both confines cancer cell progression and suppresses TME-associated activities. | Рассматривая данный сценарий можно сделать вывод, что следует применять комбинированное лечение, предусматривающие как ограничение роста раковых клеток, так и подавление активности ОМО. |