Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования

• Название: Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
• Анкор: Опухолевое микроокружение
• Дата: 21.05.2022
• Размер: 144.43 Kb.
• Имя файла: опухолевое микроокружение.docx
• Тип: Документы; #541513
• страница: 9 из 14

Improving drug delivery to the tumor

Усовершенствование механизмов доставки препаратов к опухоли

The success of many anticancer therapies, whether they target the tumor or host cells, depends upon effective drug delivery.

Успех множества антираковых терапий, вне зависимости от того, воздействуют они на опухоль или на клетки-хозяева, прямо пропорционален эффективности доставки лекарства.

One of the reasons that many chemotherapeutic regimens may ultimately fail is that in addition to the development of multidrug resistance, microenvironmental influences, such as the previously mentioned CAM-DR, and increases in interstitial fluid pressure (IFP) can affect the bioavailability and efficacy of anticancer agents.

В развитии множественной лекарственной устойчивости участвует не только опухоль, но и её микроокружение. Как говорилось ранее она оказывает своё влиянии через ЛУО-КА, однако также она способна повышать давление интерстициальной жидкости (ДИЖ), что снижает биодоступность и эффективность антираковых агентов. Следствием этого является неудачная химиотерапия.

In order for an anticancer agent to be therapeutically effective, it should be uniformly distributed throughout the tumor circulation, cross the vessel wall, and pass through the extracellular matrix.

Эффективность противоракового средства определяется его способностью равномерного распределения по кровообращению опухоли, прохождения через сосудистую стенку и внеклеточный матрикс.

Tumors create multiple obstacles to drug transport, and as the microenvironment can be heterogenous within a tumor, the requirements for effective drug delivery may vary considerably.

Требования к эффективной доставки противоопухолевых лекарств высоки, так как препятствия транспортировки препаратов создаются не только опухолью, но и гетерогенным микроокружением.

One of these barriers is an increase in IFP within tumors (particularly at the tumor core) that is significantly higher than in normal tissues.

К одним из таких барьеров относится увеличение ДИЖ в опухоли (а именно в центре новообразования), которое значительно превышает давление в нормальной ткани.

Elevated IFP is caused in part by changes in ECM composition, fibroblast-mediated contraction of the interstitial space, and a nonoperational lymphatic system within the tumor.

Причиной увеличенного ДИЖ является изменения в структуре ВМ, сжимание фибробластами интерстициального пространства и нефункционирующая лимфатическая система в пределах опухоли.

Another barrier results from the chaotic nature of the tumor vasculature, as tumor vessels are dilated, leaky, and tortuous, which further contributes to decreased drug delivery.

Ещё одним препятствием, ведущим к снижению доставки лекарства относится сосудистая сеть опухоли – она извилиста, гораздо пористее в сравнении с нормальными сосудами.

Strategies to overcome these environmental barriers, by reducing IFP or “normalizing” the vasculature for example, have been championed by Jain, Heldin, and others.

Джейн, Хелдин и другие отстаивали стратегии преодоления этих барьеров микроокружения, например, путем снижения ДИЖ или «нормализации» сосудистой сети.

In fact, these two phenomena are closely linked: vessel normalization, in which inefficient and immature blood vessels are selectively eliminated, results in decreased IFP and increased uptake of drugs in the tumor.

На самом деле эти два явления тесно связаны: нормализация сосудов, при которой селективно уничтожаются незрелые и неэффективные сосуды, ведет к снижению ДИЖ и увеличению поглощения лекарств опухолью.

The administration of VEGFR2-blocking antibodies, PDGF antagonists, and TGFβ inhibitors, among others, effectively reduces IFP, resulting in enhanced drug uptake, as exemplified by the combinatorial efficacy of chemotherapy and PDGF inhibitors in reducing tumor growth in preclinical models.

Назначение антител, блокирующих ФРЭСР2, антагонистов РТФР и ТФР- β ингибиторов, среди прочих функций, эффективно уменьшают ДИЖ, что ведет к увеличенному поглощению препаратов. Эффективность комбинации данных препаратов, в частности РТФР ингибиторов, вместе с химиотерапией была продемонстрирована на доклинических моделях.

An exciting recent development has been the demonstration in the clinic that even a single dose of the VEGF-specific antibody, bevacizumab, results in vascular normalization and decreased IFP.

Захватывающим событием стала недавняя демонстрация в клинике того, что даже однократная доза ФРЭС-специфического антитела, бевацизумаба, приводит к нормализации сосудов и снижению ДИЖ.

However, getting the timing right will be crucial with these agents.

Тем не менее, решающим значением для этих препаратов будет правильно подобранный момент для применения.

The prediction is that normalization of the tumor vasculature would result in a temporary increase in drug and oxygen uptake, before the tumor vessels (and thus the delivery system) are ultimately destroyed.

Прогноз состоит в том, что нормализация сосудистой сети опухоли приведет к временному увеличению поглощения лекарственного средства и кислорода до того, как сосуды опухоли (и, следовательно, система доставки) будут окончательно разрушены.

In this regard, establishing the correct treatment “window” for each inhibitor, or for drugs in combination, will be essential.

Поэтому важное значение имеет установление правильного лечения во время «окна» для каждого ингибитора или для комбинации препаратов.

The proof of this concept was elegantly demonstrated using VEGFR2 blockade followed by radiation therapy in an orthotopic glioma model.

Доказательство этой концепции было продемонстрировано на модели ортотопической глиомы, где использовали блокаду ФРЭСР2 с последующей лучевой терапией.

The effects of radiation synergized with the antiangiogenic, normalization therapy, but only in a very narrow treatment window.

Наблюдается синергия эффектов лучевой терапии с антиангиогенной и нормализующей терапиями, однака это возможно лишь в очень узком терапевтическом окне.