Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования

• Название: Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
• Анкор: Опухолевое микроокружение
• Дата: 21.05.2022
• Размер: 144.43 Kb.
• Имя файла: опухолевое микроокружение.docx
• Тип: Документы; #541513
• страница: 8 из 14

Targeting the tumor vasculature: Endothelial cells, pericytes, and endothelial progenitor cells

Таргетирование сосудов опухоли: эндотелиальные клетки, перициты и эндотелиальные клетки-предшественники.

It is now well established that in order for a tumor to grow beyond a certain size, it needs to recruit its own blood supply to deliver oxygen and nutrients.

На данный момент хорошо известно, что для того чтобы опухоль могла вырасти за пределы определенных размеров ей необходимо собственное кровоснабжение, через которое новообразование будет получать кислород и питательные вещества.

This size limitation is governed by the diffusion limit for oxygen from the nearest blood vessel, which is approximately 100–200 μm.

Данный лимит размера определяется ограниченной диффузией из ближайшего сосуда и приблизительно равен 100–200 мкм.

The tumor vasculature is derived by angiogenesis, new blood vessel growth from pre-existing vessels, and vasculogenesis, the recruitment of circulating endothelial progenitor cells.

Сосудистая сеть опухоли образуется в результате ангиогенеза, роста новых кровеносных сосудов из уже имеющихся сосудов и васкулогенеза, использования циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников.

The concept of angiogenesis as a target for cancer therapy, initially proposed by Folkman, was met with skepticism for decades, but is now widely accepted and being applied to the armament of cancer therapeutics.

Впервые предложенное таргетирование ангиогенеза как метод лечения рака было выдвинуто Фолкманом и воспринималось с скептицизмом на протяжении десятилетий, однако сейчас широко применяется как часть раковой терапии.

A plethora of antiangiogenic agents inhibiting either angiogenic growth factors or their receptors have been developed and tested in preclinical experiments.

Множество антиангиогенных препаратов прошли через преклинические испытания. Их основной механизм заключается в ингибировании ангиогенных факторов роста или же их рецепторов.

Recently, tumor vascular targeting has been expanded to include pericytes, which provide both survival signals and structural support to endothelial cells, contributing to a mature, functional vasculature.

С недавних пор, таргетирование сосудистой системы опухоли было расширено и включает воздействие на перициты. Это связано с тем, что перициты обеспечивают как проведение сигналов, так и поддержание структуры эндотелиоцитов, тем самым делая вклад в образование функционирующей сосудистой сети.

The process of vascular maturation involves interactions between endothelial cells and pericytes, employing several growth factor signaling pathways.

Процесс развития сосудов включает создание связей между эндотелиальными клетками и перицитами с использованием нескольких сигнальных путей фактора роста.

When pericytes are not present, or cannot produce VEGF in mouse models, the endothelium is now vulnerable to VEGF blockade.

Эксперимент на мышах показал, что эндотелиоциты становятся чувствительными к блокаде ФРЭС, если у моделей отсутствуют перициты или же они есть, но не неспособны продуцировать ФРЭС.

One way to reduce pericyte coverage is to block the signaling pathways involved in recruiting pericytes to endothelial cells. PDGFR inhibitors offer a means to do this and have been tested as single agents, but with limited efficacy.

Одним из методов уменьшения влияния перицитов является блокирование сигнального пути, направленного на привлечение перицитов эндотелиальными клетками. Для этих целей были предложены ингибиторы РТФР и были тестированы в качестве одиночного препарата, но они имели ограниченную эффективность.

However, combinations of PDGFR antagonists with a VEGFR2 inhibitor have been shown to greatly perburb pericyte-endothelial cell interactions and resulted in tumor regression in a mouse cancer model.

Однако комбинация антагонистов РТФР вместе с ингибиторами ФРЭСР2 сильно нарушают взаимодействие перицитов и эндотелиоцитов, что привело к регресси опухоли на модели рака мышей.

It is important to note that the pericyte-endothelial connections in the normal tissues examined did not appear to be affected by this treatment, suggesting there are differences between these cell types in tumors and normal tissues which can be therapeutically exploited.

Следует так же отметить, что связь между перицитами и эндотелием в нормальных тканях не была нарушена. Исходя из этого, можно предположить, что существуют отличия между данными клетками в нормальной и опухолевой тканях. Данная информация может быть использована в дальнейшем для создания терапии.

Modifications of this therapy have proven even more effective.

Модификации этой терапии оказались ещё более эффективными.

For example, when an adapted chemotherapeutic regimen is added, in which tumors are first “debulked” using high-dose chemotherapy, and then treated with continuous low-dose chemotherapy in combination with RTK inhibitors, tumor regression and survival are markedly improved.

Например, при применении измененного химиотерапевтического режима, при котором опухоль сначала «уменьшают» с помощью высокодозной химиотерапии, а затем лечат продолжительной низкодозной химиотерапией в сочетании с ингибиторами РТК, наблюдают регрессию опухоли и повышение выживаемости.

Another way to potentially block a tumor’s blood supply is to prevent endothelial progenitor cells (EPCs) from either homing to the tumor site or eliciting their vasculogenic program once there.

Ещё один метод, потенциально позволяющий заблокировать доступ опухоли к крови заключается в предотвращении хоуминга эндотелиальных клеток-предшественниц (ЭКП) к опухоли или же нарушать их васкулогенную программу непосредственно на месте.

There is considerable controversy as to the exact contribution of EPCs to tumor endothelium, with estimates varying from 0 to >90% in mouse cancer models, contrasting with a <5% median contribution in the human cancers that have been analyzed.

Существуют разногласия относительно точного вклада ЭКП в формирование эндотелия опухоли, так как в случае моделей рака у мышей они составляют от 0 до> 90% создаваемого эндотелия, в отличие от среднего вклада <5% в проанализированных раках человека.

While simultaneous inhibition of VEGFR1 and VEGFR2 resulted in tumor regression in mouse xenograft models, and was suggested to be a consequence of a reduction in the recruitment of EPCs, it remains to be seen whether EPC reduction will ever be a viable antiangiogenic option in the clinic.

Одновременное ингибирование ФРЭСР1 и ФРЭСР2 приводило к регрессии опухоли в моделях ксенотрансплантантов у мышей, и было выдвинуто предположение, что это связано с снижением числа рекрутированных ЕРС. Однако нельзя сказать точно – будет ли снижение числа ЕРС достойным антиангиогенным вариантом лечения.

However, the quantitation of EPCs or viable circulating endothelial cells (CEC) in the peripheral blood may at least offer a potential surrogate marker for monitoring the correct administration and subsequent efficacy of antiangiogenic therapies.

Но определение числа ЕРС или жизнеспособных циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦИК) в периферической крови может, по крайней мере, предложить потенциальный опосредованный маркер для мониторинга правильности назначенного лечения и последующей эффективности антиангиогенной терапии.

Given the various successes of antiangiogenic drugs in mouse cancer models, it was somewhat surprising that the initial results of these agents tested singly in the clinic were not particularly encouraging.

Удивительно, что хоть антиангиогенные препараты показывали различные успехи на моделях рака у мышей, первоначальные результаты этих лекарств, примененных в клинике не были обнадёживающими.

One possible explanation for the discrepancy between preclinical and clinical results is that subcutaneous xenograft models are often used in preclinical testing of anticancer agents, including antiangiogenic drugs.

Одно из возможных объяснений несоответствия между доклиническими и клиническими результатами заключается в том, что модели подкожных ксенотрансплантатов часто используются в доклинических испытаниях противоопухолевых средств, включая антиангиогенные препараты.

The particular concern with using these models to test antistromal therapies is that the tumor microenvironment of cancer cells growing subcutaneously in a nude mouse may be very different from the microenvironment of endogenous tumors.

Проблемой использования данных моделей для тестирования антистромальной терапии заключается в том, что микроокружение опухоли раковых клеток, растущих подкожно у генетически неизмененных мышей, может сильно отличаться от микроокружения эндогенных опухолей.

This may result in substantial molecular changes, such as differences in the profile of vascular-specific proteins. In this regard, orthotopic transplantation models or genetically engineered mice (GEM) may more accurately recapitulate the tumor microenvironment of each organ-specific cancer.

Данный факт может вести к существенным молекулярным изменениям, таким как различия в профиле специфических для сосуда белков. С этой целью гораздо практичнее воспроизведение микроокружения опухоли для каждого органоспецифического рака на моделях ортотопической трансплантации или на генетически модифицированных мышах (ГММ).

More recent data from the clinical trials of the VEGF-specific antibody, bevacizumab (Avastin), showed that in patients with metastatic colorectal cancer, there was a significant survival benefit when combined with chemotherapy, leading to the FDA approval of bevacizumab and renewing confidence in antiangiogenic therapies.

Более поздние данные клинических испытаний ФРЭС-специфических антител, бевацизумаба (Авастин), показали, что комбинирование данного препарата с химиотерапией при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком наблюдалось значительное улучшение выживаемости, это привело к одобрению бевацизумаба УЕиЛ и заставило пересмотреть применении антиангиогенной терапии.

Recently reported interim analyses from phase III trials in non-small cell lung cancer and metastatic breast cancer show similar survival improvements when Avastin is combined with standard chemotherapy, as the first-line therapy.

Недавно опубликованные промежуточные анализы исследований III фазы показали эффективность комбинированного использования Авастина вместе с первой линией химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого и метастатическом раке молочной железы.

This suggests that combinatorial approaches targeting both tumor cells and supporting cells will likely prove most effective in treating human cancers.

Это говорит о том, что комбинированные подходы лечения, воздействующие как на опухолевые, так и на поддерживающие клетки оказываются наиболее эффективной терапией рака человека.

Intriguingly, VEGF receptors have been shown to be expressed in some human cancers, including colon cancer, thus raising the possibility that anti-VEGF therapies may simultaneously target endothelial and tumor cells in this subset of cancers.

Было показано, что рецепторы ФРЭС экспрессируются при некоторых видах рака человека, включая рак толстой кишки, тем самым повышая вероятность того, что анти-ФРЭС терапия может одновременно воздействовать на эндотелиальные и опухолевые клетки при этой подгруппе рака.