Опухолевое микроокружение. опухолевое микроокружение. Опухолевое микроокружение (омо) всё чаще признается ключевым фактором на различных стадиях развивающейся болезни, в особенности, местного очага, иммунной невосприимчивости и Стадии метастазирования
 Скачать 144.43 Kb.
|
Inflammation and cancer | Воспаление и рак |
| The association between chronic inflammation and cancer has been noted by epidemiologists for many years, and has recently come to the fore of cancer research, as evidence accumulates of the causal link between the two. | На протяжении многих лет эпидемиологи наблюдали связь между хроническим воспалением и раком. На данный момент накапливается всё больше доказательств причинно-следственной связи между ними, вследствие чего воспаление вышло на передний план в исследовании рака. |
| Among the human cancers associated with chronic inflammation are colorectal, gastric, bladder, liver, lung, pancreatic, and cervical cancers, in which the inflammatory stimulus can range from chronic pancreatitis to Heliobacter pylori infection. | К раковым заболеваниям связанным с хроническим воспалением относятся: колоректальный, рак желудка, мочевого пузыря, печени, легких, поджелудочной железы и несколько других раков, где воспалительный стимул варьирует от хронического панкреатита до хеликобактериоза. |
| While infiltrates of adaptive immune cells, particularly CD4+ and CD8+ T cells, in tumors are typically associated with a more favorable prognosis, in cancers associated with chronic inflammation, the infiltrating cells are of the innate immune class, and invariably correlate with a poor prognosis. | Инфильтрация опухоли клетками адаптивного иммунитета, особенно CD4+ и CD8+ Т-клетками обычно связана с благоприятным прогнозом. Но в случае хронического воспаления всё обстоит наоборот – инфильтрирующие клетки относятся к системе врожденного иммунитета и неизменно коррелируют с плохим прогнозом. |
| The innate immune infiltrate predominantly consists of cells of the myeloid lineage (macrophages, granulocytes, mast cells, neutrophils, etc.), which produce chemokines, angiogenic growth factors, and matrix-degrading enzymes, contributing to a rich environment for tumor growth and invasion. | Клетки врожденного иммунитета преимущественно дифференцируются из миелоидного ряда (макрофаги, гранулоциты, тучные клетки, нейтрофилы и т.д.) и продуцируют хемокины, ангиогенные факторы роста, ферменты, разрушающие матрикс, тем самым создавая благоприятную среду для роста и инвазии опухоли. |
| This class of inflammatory cells can also enhance the genomic instability of the tumor through the production of reactive oxygen and nitrogen species, which can form peroxynitrate, a DNA-damaging agent. | Данный класс клеток воспаления также может увеличить генетическую нестабильность опухоли путем продукции активного кислорода и некоторых видов азота, которые могут образовывать пероксинитрит – агент, разрушающий ДНК. |
| These observations would suggest that reducing chronic inflammation would lower the risk of developing cancer, and indeed epidemiological studies have demonstrated that people taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have a clear reduction in their risk of developing colorectal cancer, and possibly other tumors. | Исходя из данных наблюдений, можно сделать вывод, что избавление от хронического воспаления снизит риск развития рака. Данное предположение подтверждается эпидемиологами – люди, принимающие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют меньший шанс появления колоректального рака и, возможно, других типов рака. |
| As a result, there were high expectations for the next-generation NSAIDs, the selective COX-2 inhibitors, in the prevention and treatment of cancers associated with chronic inflammation. | Поэтому возлагались большие надежды при профилактике и лечении рака связанного с хроническим воспалением с помощью НПВС следующего поколения, селективно ингибирующих ЦОГ-2. |
| However, the current controversy surrounding the association of long-term high-dose COX-2 inhibitor use with an elevated risk of cardiovascular events indicates that alternative drugs or molecular targets will need to be identified. | Тем не менее, текущие разногласия по поводу связи длительного применения высоких доз ингибиторов ЦОГ-2 с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний указывают на необходимость поиска альтернативных препаратов или молекулярных мишеней. |
| Additional proinflammatory factors that are potential targets for cancer prevention and treatment include IκB kinase (IKK), the upstream kinase that activates NF-κB interleukins IL-1, IL-6, and IL-8, and certain chemokines and their receptors, inhibitors of many of which are currently being tested in clinical trials for inflammatory conditions. | Дополнительными провоспалительными факторами, являющимися потенциальными мишенями для профилактики и лечения рака, включают IκB киназу (ИКК), которая активирует NF-kB интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также некоторые хемокины и их рецепторы, многие ингибиторы которых в настоящее время проходят клинические испытания. |
| An alternative strategy could be to specifically target the protumorigenic factors supplied by innate immune cells during chronic inflammation, rather than systemic inhibition of the inflammatory response per se. | Можно выделить ещё одну альтернативную стратегию, заключающуюся в специфическом воздействии на протуморогенные факторы, синтезируемые клетками врожденного иммунитета во время хронического воспаления, вместо того, чтобы систематически подавлять весь процесс хронического воспаления. |
| Of course, this requires identifying the proteins that are either selectively expressed or highly upregulated in tumor-infiltrating immune cells. | Конечно, это требует идентификации белков которые селективно экспрессируются или усиленно активируются в иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль. |
| Tumor-infiltrating immune cells undergo a processive maturation or “education” within the tumor microenvironment, resulting in molecular and phenotypic changes that could be exploited therapeutically. | Иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль проходят через процесс созревания или «обучения» в ОМО, что ведёт к молекулярным и фенотипическим изменениям, которые можно использовать в терапевтических целях. |
| Some molecules that are upregulated, though not exclusively expressed by these cells, include urokinase plasminogen activator receptor (uPAR), CSF-1, MMP-9, cathepsins, and heparanase; pharmacologic or genetic ablation of these molecules has been shown to significantly perturb tumor progression in animal models. | Такие молекулы как рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (РАПу), КСФ-1, ММП-9, катепсины и гепараназа усиленно активируются на местах опухоли, но экспрессия этих молекул происходит и на других клетках. Было показано, что фармакологическое или генетическое подавление этих молекул значительно нарушает прогрессирование опухоли на животных моделях. |
| Future identification of genes that are truly specific to tumor-infiltrating innate immune cells and functionally contribute to tumorigenesis should further enhance the antitumor selectivity of this approach. | В будущем противоопухолевая селективность данного подхода может быт расширена, если мы сможем идентифицировать специфические гены клеток врожденного иммунитета, которые вносят свой вклад в онкогенез при инфильтрации опухоли |
| Finally, in addition to switching innate immune cells toward a protumorigenic function, changes in the tumor microenvironment can actively contribute to immune tolerance, preventing rejection of the tumor by the immune system. | Но и это не всё, к уже имеющейся проблеме в виде появления протуморогенной функции у клеток врожденного иммунитета, изменения микроокружения опухоли могут способствовать развитию иммунной толерантности, что предотвращает отторжение опухоли иммунной системой. |
| One way this can occur is by changes in the balance of cytokines (increased VEGF, TGFβ, IL-10, IL-6, COX-2, etc., and reduced IL-4, IL-12, IFN-α, IFN-γ, and GM-CSF) within the tumor, which actively suppresses dendritic cell (DC) maturation. | Один из способов достижения этого кроется в изменении баланса цитокинов (увеличение ФРЭС, ТФР- β, ИЛ-10, ИЛ-6, ЦОГ-2 и т.д., и уменьшение ИЛ-4, ИЛ-12, ИФ-γ, ГМ-КСФ) в опухоли, что активно подавляет созревание дендритных клеток (ДК) |
| This significantly dampens the antigen presenting function of DCs, which then contributes to immune tolerance. | Вследствие этого снижается антиген-презентующая функция ДК, что и ведет к развитию иммунной толерантности. |
| Various strategies have been adopted to break immune tolerance, including systemic administration of effector cytokines that enhance the immune response (e.g., IL-2, IL-12, IFN-γ). | Для решения этой проблемы были изменены некоторые стратегии с целью снятия иммунной толерантности путем назначение системных эффекторных цитокинов, которые должны увеличить иммунный ответ (например, ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ-γ). |
| While there is a therapeutic benefit from these treatments in some patients with melanoma, renal cell carcinoma, and prostate cancer, there are significant side effects associated with prolonged use. | Назначение некоторым пациентам данной терапии может улучшить их состояние, однако данную стратегию нецелесообразно использовать при заболевании меланомой, раком почек и простаты в связи с их побочными эффектами при длительном применении. |
| Thus, cytokine administration directly into the tumor or strategies to restore the cytokine imbalance in a more localized manner may be more effective and less toxic. | Таким образом, введение данных препаратов непосредственно в опухоль или локально для восстановления дисбаланса цитокинов могут быть более эффективными и менее токсичными методами. |