теории канцерогенеза. Патология опухолевого роста
 Скачать 425.85 Kb.
|
|
Промоторы химического канцерогенеза. Концепция двустадийного канцерогенеза была предложена Беренблюмом в 1940 году, а ее обоснованию послужили следующие экспериментальные и жизненные наблюдения. Как уже было сказано, продукты, содержащиеся в каменноугольной смоле и в сигаретном дыме, претендовали явно на роль инициаторов канцерогенеза. История же «открытия» промоторов начинается с наблюдений итальянского монаха Рамадзини, который еще в 1700 году написал трактат о повышенной частоте заболеванием рака молочной железы у монахинь. Уже в то время он сделал вывод о том, что отсутствие беременностей и кормления детей грудью являлось возможной причиной заболевания раком молочной железы у мона- хинь. Проконтролировать эффекты промоторов чрезвычайно сложно, посколь- ку это нормальные метаболиты. Как оказалось, к ним относятся половые гор- моны и желчные кислоты. В эксперименте было доказано, что эстрогены вызывают рак печени у жи- вотных. Кроме того, длительное применение гормонального препарата диэтилстилбэстрола женщинами во время менопаузы по-видимому имеет отношение к раку эндометрия. О роли жѐлчных кислот в возникновении рака толстой кишки свидетельствует доказанная в эксперименте на животных и выявленная статистически-популяционным методом связь между высоким потреблением жирной пищи и возникновением рака. Жирная пища для еѐ эмульгации и последующего всасывания требует повышенной секреции печенью желчи. Входящие в состав жѐлчи жѐлчные кислоты (особенно вторичные жѐлчные кислоты, образующиеся в кишечнике) обладают промоторным эффектом. Поэтому перегрузка организма пищевыми жирами с последующим увеличением концентрации жѐлчных кислот в просвете толстого кишечника, а также длительные запоры, удлиняющие время контакта жѐлчных кислот с кишечным эпителием, могут способствовать малигнизации слизистой кишечника и возникновению аденокарциномы. Уменьшение содержания жѐлчных кислот может быть достигнуто с помощью употребления в пищу грубых пищевых волокон. Их антипромоторное действие связано с регулярным опорожнением кишечника и таким способом сокращению времени метаболизма жѐлчных кислот в кишечнике и их контакта с клетками кишечного эпителия. Двухстадийный химический канцерогенез был изучен на животных с при- менением в качестве инициатора сильного канцерогенного вещества диметилбензантрацена (втирание ДМБА в кожу животного) и с использованием кротонового масла, содержащего форболовые эфиры, в качестве промотора. Только такой порядок использования указанных химических веществ (сначала инициатор, а затем - промотор) мог обеспечить возникновение злокачественной опухоли в эксперименте. Если же после нанесения ДМБА на кожу животного нанести в ту же область скипидар, разрушающий клетки кожи, а потом промотор, то опухоль не возникает, т.к. скипидар разрушает инициированные ДМБА клетки (таблица 7). Таблица 7 Схемы опытов, иллюстрирующие двухстадийный канцерогенез Механизмы химического канцерогенеза. Исключая немногие прямо действующие алкилирующие и ацетилирующие агенты (к первым относят некоторые противоопухолевые препараты), большинство канцерогенных веществ нуждается в дополнительной метаболической активации для превращения их в истинные канцерогены. В то же время существуют иные пути метаболизма проканцерогенов, поступающих в организм, в ходе которых происходит их детоксикация или инактивация. Важной химической особенностью канцерогенов является повышенная электрофильность. Она объясняется тем, что К-области канцерогенов (от нем. der Krebs - рак), которыми они взаимодействуют с клетками-мишенями, бедны электронами и поэтому сами они тяготеют к богатым электронами областям ДНК (области водородных связей). Давно установлено, что мишенью для хи- мических канцерогенов является именно ДНК клетки. Однако канцерогенность различных веществ зависит не только от степени их электрофильности. Перед тем, как потенциальный канцероген достигнет своей мишени, он как всякий ксенобиотик пройдет «печеночный контроль». В печени происходит как акти- вация, так и дезактивация потенциальных канцерогенов, и судьба канцерогена зависит от баланса между этими активирующими и дезактивирующими мета- болическими процессами. Большинство известных канцерогенов метаболизируются цитохром P450--зависимыми монооксигеназами печени. Гены, кодирующие эти энзимы, обладают вариабельностью как в плане продукции энзимов, так и в плане их активности. От них зависит чувствительность организма к метаболизируемым веществам (в частности, к 3,4-бензпирену, содержащемуся в сигаретном дыме). У 10% белого населения имеется высокоиндуцибельная форма энзима, участ- вующего в метаболизме 3,4-бензпирена. Активность этого фермента повыша- ется с увеличением числа выкуриваемых сигарет, что ведет к повышенному образованию метаболизирующихся субстратов, обладающих высокой канцерогенностью. Большинство поступающих в организм потенциальных и облигатных хи- мических канцерогенов после «контроля» монооксигеназами печени подверга- ется в дальнейшем, как и другие ксенобиотики, реакциям конъюгации с глукуроновой и серной кислотами. У человека глукуронидированная нетоксичная форма β-нафтиламина при его экскреции с мочой может расщепляться содержащейся в моче специальной формой глукуронидазы с образованием высокоэлектрофильных метаболитов, вызывающих рак мочевого пузыря. Итак, после поступления канцерогенов в организм они проходят контрольную систему монооксигеназного окисления в печени с образованием вы- сокореакционных метаболитов. Происходящие в печени реакции гидроксилирования, деметилирования, восстановительного расщепления и ацетилирования имеют различные пути метаболизма в зависимости от того, какие молекулы восстанавливаются, гидроксилируются или расщепляются. Поэтому проканцерогены в печени могут превратиться в канцерогены или же, наоборот, утратить свои канцерогенные способности. Следующий этап образования парных соединений с глукуроновой или серной кислотами ведет к детоксикации опасных молекул. Однако, пример с индукцией рака мочевого пузыря бета-нафтиламином, показывает, что дальнейшие метаболические превращения потенциально неопасных печеночных метаболитов могут спровоцировать опухолевый процесс. Лучевой канцерогенез. Любые формы лучевой энергии, такие как ультрафиолетовая часть солнечного спектра, ионизирующее излучение в форме α-, β- или γ-частиц, рентгеновское излучение, действие протонов или нейтронов обладает способностью опухолевой трансформации всех видов клеток «in vitro», а также вызывают опухоли у человека и подопытных животных. Прослеживается связь между УФО и раком кожи, описаны профессиональные раки у врачей-рентгенологов и лиц, занятых в атомной промышленности. После атомной бомбѐжки в Японии отмечался резкий рост заболеваемости раком молочной железы у женщин, а еще позже лейкозами. Все эти данные, свидетельствующие о связи различных видов излучения с опухолевым процессом, послужили стимулом для изучения этиологии и патогенеза лучевого канцерогенеза, и созданием соответствующей теории канцерогенеза. Патогенное действие ультрафиолетовых лучей солнечного спектра. Существует достаточно доказательств того, что УФО является фактором риска в плане возникновения различных злокачественных опухолей кожи: плоско- клеточного рака, базальноклеточной карциномы и меланомы. Степень риска зависит от длины волны ультрафиолетовых лучей, интенсивности экспозиции, количества клеток, поглотивших эти лучи, а также от конституциональных особенностей облученного организма. Особенно чувствительна к ультрафиолету популяция людей, имеющих светлую кожу и рыжие волосы, не обладающих должной адаптацией кожи к длительному воздействию солнечных лучей. Эти люди имеют повышенный риск заболеваемости раком кожи. К такой категории людей, например, отно- сится австралийское население европейского происхождения. В отличие от аборигенов, переселенцы из Европы избегают загара, поскольку прямое воз- действие солнечных лучей на их кожу вызывает не только солнечные ожоги, но и является фактором риска в плане заболеваемости раком кожи. Ультрафиолетовые лучи обладают множеством эффектов в отношении клеток, включая торможение клеточного деления, инактивацию энзимов, вызывают хромосомные и генные мутации, а в соответствующей дозе - даже убивают клетки. Они обладают выраженной канцерогенностью, что определяется их высокой мутагенностью. В основе такой мутагенности лежит свойство ультрафиолетовых лучей формировать пиримидиновые димеры ДНК клетки. Этот тип повреждения ДНК восстанавливается нуклеотидной эксцизией (вырезкой нуклеотидов) специальным ферментом - эксцизионной репаразой с включением последующих репаративных механизмов. Репарация ДНК проходит 5 ступеней: Распознавание поврежденной ДНК. Вырезка поврежденных участков нитей ДНК в обеих спиралях. Извлечение поврежденных нуклеотидов. Синтез новых нуклеотидных последовательностей, их вставка взамен вырезанных. Сшивка нитей ДНК. Этот процесс требует участия продуктов около 20 генов. Интенсивная солнечная экспозиция превышает репарационные возможности ДНК, и поэто- му поврежденная ДНК полностью не восстанавливается. Это ведет к большим транскрипционным ошибкам и в отдельных случаях может приводить к воз- никновению злокачественных опухолей. Клиническим примером связи нарушения репарации ДНК с опухолевым процессом служит такое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, как пигментная ксеродерма. В основе патогенеза этого заболевания лежит на- рушения темновой репарации ДНК клеток кожи и слизистых оболочек, повре- жденных воздействием ультрафиолетовых лучей солнца. Помимо кожных на- рушений в виде сухости и участков пигментации, возникающих после фото- экспозиции, у этих больных отмечается 2000-кратный риск подверженности злокачественным опухолевым заболеваниям кожи. Ультрафиолетовые лучи вызывают мутации в протоонкогенах и в туморосупрессирующих генах. Обнаружено, что при кожных раках у мышей и у человека особенно важную роль играют мутантные формы генов ras и р-53. Такого рода мутации служат маркерами повреждений ДНК, вызванных воздействием солнечного света. Патогенное действие ионизирующей радиации. Канцерогенность рент- геновских лучей, а затем α-, β-, γ- лучей, протонов и нейтронов была установ- лена почти одновременно с их открытием, поскольку уже пионеры изучения лу- чей рентгена страдали раком кожи. Во всем мире горнорабочие, добывающие радиоактивную руду, страдают раком легких в 10 раз чаще, чем не занятое в этой промышленности население. Взрывы атомных бомб над Японией, катаст- рофы на ядерных объектах привели к повышению заболеваемости лейкозами, преимущественно хроническим миелоцитарным лейкозом со средним латент- ным периодом около 7 лет, а также раками различной локализации (молочной железы, щитовидной железы, толстой кишки, лѐгких). Применение облучения с терапевтической целью, например, лучевая терапия анкилозирующего спондиллита, увеличивает риск развития опухолей в 10-12 раз. Как правило, это лейкозы, возникающие после достаточно продолжи- тельного латентного периода. В настоящее время установлены определѐнные иерархические последова- тельности «лучевых» раков: Первое место по частоте возникновения занимают лейкозы. У молодых лиц первое место принадлежит раку щитовидной железы. Средней частотой отмечены раки молочной железы, легких и слюнных желез. В противоположность этому, в коже, костях и желудочно-кишечном тракте имеется относительная устойчивость к возникновению опухолей, вызываемых радиацией, несмотря на то, что клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта чувствительны к «радиационной гибели». Однако любой врач, исследуя анамнез больного, должен придерживаться в своих дальнейших умозаключениях следующего правила: «Воздействие иони- зирующей радиации может превратить любую нормальную клетку в раковую». Молекулярные основы лучевых раков тесно связаны с различными мута- генными эффектами всех видов ионизирующей радиации. Важную роль при этом играет нарушение баланса между повреждениями ДНК и еѐ репарацией, когда этот баланс сдвигается в сторону повреждения ДНК. Лучевое поврежде- ние, помимо возможности малигнизации клеток, обладает такими свойствами, как сокращение продолжительности жизни облучѐнного организма, его раннее старение и появление различных врожденных уродств у потомства. Перечис- ленные признаки являются классическими в плане отдаленных последствий облучения, и все они связаны с повреждением ядерной ДНК. Онкобелки и их свойства. Механизмы трансформации нормального генома клетки в его онкопрототип ведут к синтезу такой трансформированной клеткой онкобелков, являющиеся продуктами онкогенов. Синтез онкобелков является последним звеном в цепи генетических событий, приводящих к формированию опухоли. Именно онкобелки выполняют роль ростовых факторов. Когда мы говорим «опухолевый рост» мы имеем в виду постоянное увеличение опухолевой массы. Онкобелки, будучи факторами роста или аналогами рецепторов факторов роста, а также факторами, оказывающими влияние на все этапы клеточного цикла, способствуют постоянному вхождению клетки в митоз и увеличению клеточной массы, составляющей но- вообразование. Онкобелки похожи на нормальные продукты протоонкогенов, но их продукция трансформированными клетками не подчиняется регуляторным влияниям извне и не зависит от потребностей организма в увеличении клеточной массы. В физиологических условиях клеточная пролиферация включает в себя следующие фазы или события: связывание фактора роста с его специфическим рецептором, временную и ограниченную активацию рецепторов фактора роста, что, в свою очередь, активирует белки внутреннего слоя клеточной мембраны, передающие сигналы на цитоплазму, передачу полученных цитоплазмой сигналов группой вторичных мессенджеров на ядро, активацию ядерных белков, которые инициируют репликацию ДНК и подготовку клетки к митозу (фаза S клеточного цикла), вход и продвижение клетки по пути митотического цикла, ведущие к еѐ обязательному делению. Онкобелками являются белки с измененной функцией, а также нормальные белки, но синтезируемые клеткой в больших количествах. В соответствие с их функциями онкобелки могут играть следующие роли: факторов роста, рецепторов факторов роста, мембранных G-белков, вовлекаемых в передачу ростовых сигналов с клеточной мембраны на цитоплазму, вторичных мессенджеров, передающих сигналы с цитоплазмы на ядро и обладающих протеинкиназной активностью (часто это белки с тирозинкиназной активностью), ДНК-связывающих белков, вовлекающих ДНК в репликацию с последующим входом клетки митотически цикл, циклинов и циклин-зависимых киназ, наделѐнных функцией «контрольно-пропускных ворот» (check points) при входе клетки в митотический цикл. МЕХАНИЗМЫ АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА Механизмы антибластомной резистентности представлены в организме целым рядом биологических феноменов, приобретѐнных человеком и животными в процессе эволюции и реализующих себя на различных уровнях их организации. Эти механизмы включают в себя специфические и неспецифические реакции организма, предупреждающие возникновение опухоли и противодействующие еѐ развитию и прогрессированию. Первой линией противоопухолевой резистентности несомненно являются антионкогены. Утрата обоих антионкогенов, как это происходит при ретинобластоме, ведет к злокачественной опухоли глаза. Противоопухолевым целям несомненно служат гены, кодирующие репарационные ферменты и ликвидирующие поломки ДНК как спонтанной, естественной природы, так и те, что вызываются внешними стимулами. Подобными стимулами могут служить самые разнообразные факторы, действующие на организм извне: микроорганизмы, в первую очередь, вирусы, химические вещества, ультафиолетовое и ионизирующее излучение. В отсутствие должной репарации ДНК все они могут стать причиной злокачественной опухоли. Клиническим примером сказанного служит высокий риск заболеваемости раком у лиц с нарушенной репарацией ДНК. Больные пигментной ксеродермой, апластической анемией Фанкони, синдромом Блума и атаксией-телеангиэктазией имеют повышенный риск заболеваемости злокачественными опухолями. Такие наследственные системы противоопухолевой резистентности, как антионкогены и системы репарации ДНК, являясь «первородными», тормозят возникновение опухоли в организме. К таким же «превентивным» механизмам защиты организма от злокачественных опухолевых заболеваний можно отнести и систему иммунного надзора. Доказательствами важной роли иммунной системы организма в противо- опухолевой защите служит факт повышенной заболеваемости злокачественны- ми опухолями у лиц с различными формами иммунодефицитов. У больных с иммунодефицитами чаще всего возникают лимфомы. К лицам со сниженной иммунологической резистентностью относятся: больные ВИЧ-инфекцией, больные, подвергавшиеся достаточно длительной химиотерапии, больные, длительное время получавшие иммунодепрессивные препараты, а также лица после трансплантации органов. Как опухоль обходит иммунный надзор? 1. Входе опухолевой прогрессии идет селекция антиген-негативных субклонов, т.е. опухолевых клеток с низкой антигенной активностью, плохо распознаваемых системой иммунного надзора. В то же время, сильно иммуногенные клоны, те, что легче элиминируются организмом, в ходе этой селекции «выбраковываются». 2. Происходит потеря или уменьшение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС - 1 класса) на клеточной мембране опухолевой клетки, что затрудняет распознавательную функцию Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к тумороспецифическим антигенам. 3. Некоторые опухоли, такие как меланома и гепатоцеллюлярная карцинома, способны вызывать апоптоз цитотоксических противоопухолевых лимфоцитов. Опухолевые клетки продуцируют Fas-лиганд, который связывается с Fas-рецепторами на противоопухолевых лимфоцитах, что приводит к актива- ции в них апоптоза и последующего разрушения клеток. 4. Опухолевые клетки не вырабатывают Ко-стимулирующие молекулы, необходимые для активации Т-клеток. Вспомним, что один из активирующих сигналов Т-клетка получает от чужеродного пептида, представленного на мембране распознаваемой клетки в виде молекул МНС 1 класса, второй же сигнал Т-лимфоцит получает через Ко-стимулирующие молекулы. Для опухолевых клеток характерна утеря этих молекул. |