ГенетЗадачникЧасть2. Сцепленная с полом наследственность и сцепление генов
 Скачать 175.5 Kb.
|
|
§ 20. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ РОЖДЕНИЯ БОЛЬНОГО РЕБЕНКА ПРИ НЕПОЛНОЙ ПЕНЕТРАНТНОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ГЕНА Наследование патологий человека часто осложняется явлением неполной проявляемости (неполной пенетрантности) патологического гена. Например, предрасположение к сахарному диабету обусловлено рецессивным аутосомным геном (d). Однако из лиц с генотипом dd заболевает диабетом около 20%. (Пенетрантность 20%). Аномалия развития— черепно-лицевой дизостоз Крузона обусловлен редким доминантным геном (С), но из лиц с генотипом Сс только половина имеет эту аномалию. У других 50% лиц череп развивается нормально. Отосклероз — детерминируется доминантным геном с пенетрантностью около 30%. Явление неполной пенетрантности генов хорошо выявляется на родословных. Пенетрантность усложняет вычисление вероятности рождения больного ребенка. Рассмотрим это на примере наследования отосклероза, обусловленного аутосомно-доминантным геном S с пенетрантностью 30%. Предположим, что генотип больного мужа — Ss, а здоровой жены — ss. Нужно определить вероятность заболевания их ребенка отосклерозом. С этой целью определим вероятность того, что ребенок получит от отца патологический ген S. Так как отец гетерозиготен, вероятность равна l/2, или 50%. Но из детей, получивших ген S, только у 30% ген проявляет свое действие. Следовательно, вероятность того, что у ребенка будет отосклероз составляет: 50/100х30/100 = 15%. Если доминантный ген (Р) с полной лроявляемостью вызывает болезнь, генотип здоровых людей определяется по их фенотипу (рр). При неполной пенетрантности генотип здорового члена семьи, отягощенной наследственной патологией, по фенотипу установить нельзя. Например, отец гетерозиготен по черепно-лицевому дизостозу, вызываемому доминантным геном С с пенетрантностью 50%. У его ребенка строение черепа нормальное. Этому фенотипу могут соответствовать два генотипа ребенка: генотип — сс, то есть пара рецессивных генов, обусловливающих нормальное строение черепа, и Сс с доминантным патологическим геном (С), не проявившим своего действия. Рассмотрим задачу 130 д). Отец пробанда был гетерозиготным по черепно-лицевому дизостозу (Сс). Мать и жена пробанда имели генотип — сс. У пробанда нормальное строение черепа. Какова вероятность того, что у ребенка пробанда будет дизостоз? При решении задачи прежде всего определим вероятность того, что пробанд имеет генотип Сс с непроявившимся геном С. Если не учитывать фенотип пробанда (нормальное строение черепа), то рассуждать можно было бы так: вероятность для пробанда получить ген С от гетерозиготного отца равна l/2. Однако нам известен фенотип пробанда (нормальное строение черепа). Из числа детей с этим фенотипом 2/3 должны иметь генотип сс и l/3 Сс. Действительно, при браке Сс х сс ожидается следующее потомство: 25% Сс с проявившимся геном С (больных), 25% Сс с непроявившимся геном С (здоровых) и 50% сс (здоровых). Из числа здоровых гетерозиготы с непроявившимся геном С составляют l/3. Следовательно, вероятность того, что пробанд получил ген С от своего отца равна l/3. Вероятность того, что он передаст этот ген своему сыну (в случае если он гетерозиготен), равна l/2 и, наконец, вероятность того, что этот ген у сына проявится, равна l/2. Итак, вероятность того, что сын здорового пробанда (отец которого страдал черепно-лицевым дизостозом) будет больным равна 1/3 • 1/2 • 1/2 = 1/12. Задачи 129. Рецессивный (в большинстве случаев сахарный диабет наследуется рецессивно) ген d обусловливает предрасположение к сахарному диабету. Из лиц с генотипом — dd заболевают диабетом около 20% (пенетрантность—20%). Муж болен диабетом; его жена гетерозиготна по гену диабета. а) Определить вероятность того, что их ребенок будет предрасположен к диабету. б) Определить вероятность того, что их ребенок будет болеть диабетом. в) Определить вероятность того, что и первый и второй ребенок этих родителей не будут предрасположены к диабету. 130. Аномалия развития черепа — черепно-лицевой дизостоз Крузона, детерминируется доминантным геном (С) с пенетрантностью около 50%. а) Генотип мужа с аномалией черепа — Сс, его жены— сс. Определить вероятность того, что ребенок получит от отца патологический аллель — С. б) Определить вероятность рождения от тех же родителей ребенка с дизостозом Крузона. в) Отец пробанда гетерозиготен по гену черепно-лицевого дизостоза. Мать происходит из семьи, в которой эта аномалия не встречалась. Пробанд имеет нормальное строение черепа. Можно ли установить его генотип (учитывая что пенетрантность гена С у гетерозигот 50%)? г) Установить вероятность того, что пробанд (задача 130 в) гетерозиготен по гену С? д) Жена пробанда из задачи 130 в) происходит из семьи, где эта аномалия не встречалась. Какова вероятность того, что у ребенка пробанда будет дизостоз? 131. Примем условно предположение Слатера, согласно которому шизофрения детерминирована одним доминантным геном (S) при пенетрантности у гетерозигот—26%. а) Генотип больной женщины Ss, ее здорового мужа ss. Какова вероятность того, что их ребенок будет предрасположен к шизофрении? б) Какова вероятность того, что человек, родители которого имели генотипы Ss X ss, заболеет шизофренией? в) Генотипы отца и матери — Ss. Какова вероятность того, что их ребенок будет предрасположен к шизофрении? г) Какова вероятность того, что человек, оба родителя которого имели генотип Ss, будет болеть шизофренией? 132. Вероятность заболевания шизофренией, исходя из эмпирически установленных данных составляет по данным американской статистики: средняя частота заболевания среди населения 0,85%; у двоюродных сибсов больного 2,6%, у племянников 3,9%, внуков—4,3%, у братьев-сестер шизофреника 10,8%, у детей больного родителя 16,4%. а) Генотипы родителей (по Слатеру) Ss и ss. Установить вероятность заболевания ребенка, исходя из представления Слатера и сравнить полученные величины с эмпирически установленными. § 21. МЕТОД ПОДСЧЕТА ПО БРАТЬЯМ И СЕСТРАМ (МЕТОД СИБСОВ ИЛИ ГЕШВИСТЕР-МЕТОД ВЕИНБЕРГА) Задачи этого раздела посвящены одному из методов статистической обработки родословных, с целью выяснения типа наследования патологии. Для использования этого метода необходимо иметь достоверные сведения о том, болели ли той же болезнью родители пробанда и его братья и сестры (сибсы). Вейнберг доказал, что простое суммирование данных, полученных при обработке родословных, искажает истинное расщепление. Рассмотрим это на примере расщепления в семьях гетерозиготных родителей, имеющих по два ребенка. Вероятность того, что при браке Аа Х Аа первый ребенок будет больным (аа) составляет 1/4. Вероятность того, что оба ребенка будут больны составляет, согласно правилу умножения вероятностей 1/4 • 1/4 = 1/16. Следовательно, если оба родителя гетерозиготны по рецессивной болезни, то согласно теории вероятности, в одной из 16 семей оба ребенка будут больными. Основываясь на правилах, изложенных в § 19 нетрудно вычислить вероятностные соотношения здоровых и больных детей в 16 семьях, имеющих по два ребенка. Эти соотношения представлены на схеме 50.
Схема 50. Вероятное распределение больных и здоровых детей в 16 семьях гетерозиготных родителей, имеющих по два ребенка (а- больной, А- здоровый). Схема 50 показывает, что в одной из 16 семей оба ребенка будут больны (вероятность 1/4 • 1/4 = 1/16). В трех семьях (№ 2—4) первый ребенок будет больным, а второй здоровым (вероятность 1/4 • 3/4 = 3/16). Еще в трех семьях (№ 5—7) первый ребенок будет здоровым, а второй больным (вероятность 3/4•1/4=3/16) и наконец, в 9 семьях оба ребенка будут здоровы (вероятность 3/4 • 3/4 = 9/16). Так как в клинику поступают только больные дети, то по историям болезни и родословным будут зарегистрированы пробанды из первых 7 семей (схема 50), а остальные 9 семей в которых оба ребенка здоровы из статистической обработки выпадают. Суммируя данные по первым 7 семьям, мы получили бы расщепление — 6 здоровых к 8 больным, то есть 3:4, вместо ожидаемого 3:1. Грубая ошибка вызвана отсечением «конца распределения», то есть всех семей, в которых оба ребенка здоровы. Для избежания таких ошибок и используется метод сибсов. Он заключается в том, что сами пробанды из подсчета исключаются. Подсчитываются только их больные и здоровые сибсы. Произведем подсчет по данным схемы 50. Девять из 16 семей (от семьи № 8 по № 16) в клинику не попадут, так как и оба родителя и оба ребенка в этих семьях здоровы. В обработку попадут только 7 семей (с № 1 по № 7), в которых есть хотя бы один больной ребенок. В семье № 1 первый ребенок имеет 1 больного сибса. В той же семье второй ребенок тоже имеет 1 больного сибса. Так как подсчитываются братья и сестры каждого из пробандов, а в семье 1 оба пробанда имеют по одному больному сибсу, мы должны зарегистрировать, что число больных сибсов равно 2, а здоровых 0. В остальных шести семьях (с № 2 по № 7) все пробанды имеют по 1 здоровому сибсу, то есть число больных сибсов — 0, а здоровых 6. Итого в семи семьях 6 здоровых сибсов и 2 больных. Расщепление составляет 6:2 или 3:1, что coответствует теоретически ожидаемому расщеплению детей гетерозиготиых родителей. Метод подсчета по братьям и сестрам может использоваться при обработке родословных при следующих условиях: 1) точная диагностика болезни (суммировать можно данные только по одной и той же клинической форме болезни); 2) наличие в родословных сведений о изучаемой патологии у родителей (если у одних пробандов оба родителя здоровы, а у других один из родителей болен, то суммировать такие даанные нельзя); 3) наличие данных о патологии у сибсов. Семьи, в которых пробанд не имеет сибсов (в семье только один ребенок) не могут быть использованы. При расчетах по методу сибсов удобно пользоваться таблицей, которая заполняется следующим образом (см. схему 51). В первом столбце пишется № семьи (или № родословной), во втором столбце — общее число детей в семье, в третьем число больных детей.. Выписав эти сведения, приступаете к простым расчетам. В четвертом столбце умножаем число пробандов (каждый больной ребенок считает себя пробандом), имеющихся в данной семье, на число их сибсов. В пятом столбце умножаем число пробандов, на число больных сибсов. После этого в последней строке таблицы суммируем данные двух последних столбцов, и получаем общее число сибсов и число больных сибсов. В нашей таблице (см. схему 51) общее число сибсов 30, из них больных сибсов 8. Следовательно, здоровых сибсов 30—8=22. Расщепление по фенотипу: 8 больных к 22 здоровым, удовлетворительно согласуется с теоретическим 1:3. Задачи 133. Вейнберг в девяти семьях, отягощенных эпилепсией, с различным числом детей, обнаружил 36 здоровых детей и 17 больных эпилепсией. Предполагая, что болезнь наследуется рецессивно, он использовал метод сибсов для установления расщепления. Соотношение общего числа детей к числу больных детей в семьях было следующим (см. схему 52). а) Произвести подсчет расщепления методом сибсов. б) Оценить согласие данных, вычисленных методом сибсов, с теоретически ожидаемым расщеплением (3:1); используя таблицу хи—квадрат (см. схему 17). 134. В приведенной ниже таблице, выписаны данные по 20 семьям с рецессивно наследуемой патологией. Родители здоровы и гетерозиготны. Общее число детей в семье и число больных детей дано в виде дроби (схема 53). а) Произведите подсчет расщепления по 20 семьям методом сибсов. б) Оцените согласие наблюдаемых данных с теоретически ожидаемым расщеплением (3:1) методом хи — квадрат.
Схема 51. Таблица для расчетов по методу сибсов. 
Схема 52. Общее число детей и число больных детей в 9 семьях. 
Схема 53. Общее число детей и число больных детей в 20 семьях. |