ГенетЗадачникЧасть2. Сцепленная с полом наследственность и сцепление генов
 Скачать 175.5 Kb.
|
|
§ 22. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОНСУЛЬТАЦИЯ Одна из главных задач медико-генетической консультации — прогноз заболеваемости потомства в семьях, отягощенных наследственной патологией. Если в семье повторяются случаи тяжелых наследственных недугов, больные, или их здоровые родственники, замечая семейный характер болезни, обращаются к врачу с вопросом о прогнозе заболевания у их детей. Вопросы обычно ставятся так: можно ли создать семью? Будут ли дети здоровыми или больными? При отягощении семьи тяжелыми наследственными болезнями ответственность врача, дающего совет, очень велика. От его рекомендации зависит предупреждение или рождение ребенка, обреченного (при современном уровне развитии медицины) на тяжелое физическое страдание или психическую неполноценность. Необоснованные рекомендации, к которым склонны некоторые врачи, приносят непоправимое несчастье семье и вред обществу. На родителей ложится тяжесть бессилия помочь больному ребенку. Поэтому совет врача должен основываться не на его личных впечатлениях, а на точных расчетах вероятности рождения больного ребенка при существующей в семье генетической ситуации. В ряде случаев врач должен дать совет воздержаться от деторождения. Не меньшее значение имеет и другая сторона вопроса. Здоровые члены наследственно отягощенной семьи, опасаясь иметь больного ребенка, нередко воздерживаются от брака или деторождения. Во многих случаях эти опасения необоснованны и врач-генетик, произведя исследование генетической ситуации, может устранить неоправданные опасения и способствовать созданию счастливой семьи. Роль генетика-консультанта заключается в том, что он должен дать совет. Решение же вопроса, воздержаться ли от деторождения или нет — это право самой семьи. Вопрос о том, в какой форме должен быть дан совет консультанта, вызывает разногласия. Многие генетики предлагают ограничиваться только указанием на выраженный в процентах риск рождения больного ребенка. Другие считают, что консультант, рассчитав риск, должен дать совет в императивной форме: «Вам не следует иметь детей» или же: «Вы можете иметь ребенка». Правильнее всего сочетать в ответе обе формы, указав величину риска, и дав императивный совет. Прогнозирование риска иметь больного ребенка приобретает особенно большое значение в следующих случаях: а) при психических заболеваниях наследственной этиологии; б) при сублетальных наследственных болезнях; в) при тяжелых, плохо поддающихся лечению аутосомных и сцепленных с полом доминантно наследуемых болезнях; г) при тяжелых сцепленных с полом рецессивных болезнях; д) при родственных браках между членами наследственно отягощенной семьи. Этими случаями не ограничивается область применения медико-генетической консультации. Они перечислены здесь лишь потому, что при них риск рождения тяжело больного ребенка значительно выше, чем при большинстве других генетических ситуаций, и вмешательство врача-генетика наиболее актуально. Можно различать пассивную и активную форму консультации. При первой, врач дает совет лицам, самостоятельно обратившимся в лечебное учреждение по вопросу о прогнозе потомства. Активная форма консультации не менее важна. Узнав о неблагоприятной генетической ситуации в семье, врач может пригласить для консультирования других членов отягощенной семьи, или использовать для этой цели периодические медицинские обследования контингентов лиц, подлежащих диспансеризации. Перед тем, как дать ответ пробанду о риске рождения 6ольного ребенка, врач-консультант обязательно должеа иметь следующую информацию: 1. Клинический диагноз болезни. Необходимость дифференциальной диагностики обусловлена различным характером наследования близких нозологических форм. 2. Родословную семьи с легендой к ней, содержащей заключение о наследственном характере и типе наследования патологии в данной семье. Это позволяет отдифференцировать наследственные патологии от копирующих их ненаследственных болезней (фенокопий) и установить, как наследуется болезнь в данной семье. 3. Если при данном заболевании разработаны методы клинической диагностики гетерозиготного носительства, нужно иметь клинические анализы, подтверждающие или отрицающие носительство у здоровых членов семьи. 4. Расчет вероятности рождения больного ребенка у данной пары. Расчет должен исходить из данных о генотипе пробанда и его супруга, сведений о пенетрантности заболевания и др. В руководствах по медицинской генетике подчеркивается, что консультацию по вопросу о прогнозе заболевания потомства, кроме простейших случаев должен давать врач-генетик, знающий как общие положения медицинской генетики, так и специальную литературу по генетике данной нозологической формы. Разберем задачу 135. Согласно условиям задачи, здоровая женщина, брат которой болел гемофилией вышла замуж за здорового мужчину. При биохимическом анализе факторов свертывания крови установлено, что болезнь вызвана недостаточностью фактора Кристмаса (фактор IX). Диагноз — гемофилия В. По литературным данным, болезнь наследуется как сцепленный с полом рецессив (b). Анализ родословной подтвердил это заключение и показал, что обратившаяся за советом женщина, происходит от гетерозиготной матери. Пенетрантность гемофилии В полная. Определить вероятность рождения больного ребенка. Приступив к решению задачи, прежде всего отметим, что генотип консультируемой женщины может быть либо (ХВ) (ХВ), либо (ХВ) (Хb). Так как ее мать гетерозиготна (ХВ)(Хb), а генотип ее отца (XB)Y, то вероятность, что она гомозиготна равна 1/2, и вероятность гетерозиготности тоже равна 1/2. Вероятность рождения больного ребенка у гетерозиготной женщины при браке с нормальным мужчиной составляет l/4. Следовательно, вероятность того, что ребенок от этого брака будет болен гемофилией очень высока и составляет 1/2 1/2=1/8. При консультировании этого случая врач должен иметь в виду следующие обстоятельства. Во-первых, если при положительном совете консультанта, семья захочет иметь двух детей, то вероятность того, что один из них будет болен, равна 1/8+1/8=1/4. Во-вторых, вероятность рождения гетерозиготного носителя составляет при одном ребенке в семье 1/8, а при двух 1/4. Вероятность передачи гена гемофилии потомству (больные+носители) равна, при одном ребенке в семье 1/4. Если же семья будет иметь двух детей, то вероятность, что один из них будет либо больным, либо носителем, составляет 50%. При этой генетической ситуации, учитывая, что гемофилия—В представляет тяжелое заболевание, врач должен дать совет воздержаться от деторождения. Задачи 135. Здоровая женщина, брат которой болен гемофилией вышла замуж за здорового мужчину. При дифференциальной диагностике болезни брата установлена гемофилия В, наследуемая как сцепленный с полом рецессив, что подтверждено при анализе родословной. Пенетрантность гемофилии В полная. а) Определить вероятность того, что первый ребенок будет гемофиликом. б) Определить вероятность того, что при наличии в семье двух детей, один из них будет больным. в) Какой совет следует дать обратившейся за консультацией женщине? г) Обратившаяся к консультанту женщина имеет больного гемофилией ребенка. Какова вероятность того, что второй ребенок будет болеть гемофилией? 136. Пробанд гемофилик. Его здоровый брат и здоровая сестра обратились к врачу по вопросу о прогнозе потомства. Дифференциальная диагностика формы гемофилии пробанда показала недостаточность антигемофилического глобулина (наследуемая рецессивно, сцепленно с полом гемофилия А). Анализ родословной подтвердил сцепленное с полом наследование в данной семье. Пенетрантность гена гемофилии у гемизигот полная. а) Может ли здоровый брат пробанда передать своему ребенку ген гемофилии? б) Какой совет должен дать врач-генетик брату пробанда? в) Какова вероятность того, что здоровая сестра пробанда передаст своему ребенку ген гемофилии? г) Какова вероятность того, что при трех детях в семье сестры пробанда один ребенок будет больным? 137. Пробанд болен гемофилией. Его брат, сестра и родители, являющиеся двоюродными сибсами, здоровы. Брат и сестра пробанда обратились к врачу по вопросу о прогнозе заболевания у потомства. При дифференциальной диагностике формы гемофилии установлена афибриногенемия (редко встречающаяся форма, обусловленная рецессивным аутосомным геном). Родословная подтверждает аутосомно-рецессивное наследование гемофилии в семье. Пенетрантность у гомозигот по рецессивному гену полная. а) Может ли здоровый брат пробанда передать своему ребенку ген гемофилии? б) Какой совет следует дать брату пробанда, если он желает вступить в брак с неродственной женщиной? в) Брат пробанда желает вступить в брак со своей двоюродной сестрой. Установить вероятность рождения больного ребенка, допустив, что рецессивный ген вошел в родословную лишь через одного из общих предков. Дать совет брату пробанда. г) Здоровая сестра пробанда желает вступить в брак с неродственным мужчиной. Какова вероятность рождения больного ребенка? Какой совет следует дать сестре пробанда? § 23. НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ГЕНЕТИКИ С точки зрения социальной гигиены и профилактической медицины большое значение имеет вопрос о генетическом составе популяций человечества. Каковы относительные численности различных генотипов в популяциях отдельных стран, местностей, городов? Насколько распространены в популяциях различные наследственные болезни. Каково соотношение между частотой гомозигот и гетерозигот? Каким закономерностям подчиняется частота различных генотипов в популяциях? Все эти вопросы являются предметом исследования популяционной генетики, некоторые закономерности которой рассматриваются в этой главе. Изучение генетического состава популяций связано с определением частоты тех или других генотипой, а также частоты отдельных аллелей. В связи с этим нужно прежде всего ознакомиться с понятием «частота» и способами ее выражения. Частотой определенного генотипа в популяции называют относительное количество особей, обладающих данным генотипом. Частота может быть выражена в процентах от общего числа особей популяции, которое принимается за 100%. Чаще в популяционной генетике общее число особей принимается за единицу. В этом случае частота того или другого генотипа выражается в долях единицы. Если не представляется возможным обследовать всю популяцию, то обследуют некоторую ее часть (выборку из общей популяции. Выборка должна быть представительной, то есть отражать действительное соотношение генотипов в популяции. Методы составления выборке рассматриваются в курсах вариационной статистики) и частоту выражают в процентах (или в долях единицы) от числа обследованных. Разберем способы вычисления частоты генотипов на конкретных примерах. По MN системе групп крови каждая популяция состоит, из трех генотипов LMLM; LNLN и LMLN. Принадлежность к каждому из них можно установить серологическими методами. Генотип LMLM проявляется наличием антигена М, генотип LNLN —наличием антигена N, а генотип LMLN —наличием обоих антигенов. По условиям задачи 139, при определении MN—групп крови в популяции города Р установлено, что из 4200 обследованных 1218 человек имеют только антиген М (генотип LMLM), 882 человека только антиген N (генотип LNLN) и 2100 человек оба антигена (генотип LMLN). Требуется определить частоту всех трех генотипов в популяций. Для решения задачи примем общее число обследованных (4200) за 100% и вычислим обычным способом, какой процент составляют люди с генотипом LMLM: 1218 / 4200 х 100= 29% Следовательно частота генотипа LMLM равна 29%. Вычислив таким же путем частоту двух других генотипов, устанавливаем структуру популяции в отношении генотипов, детерминирующих MN группы крови: 29% LMLM +21% LNLN +50% LMLN. При этом сумма частот трех генотипов равна 100. 29%+21%+50% =100% Чтобы выразить частоты генотипов в долях единицы, примем общее число обследованных (4200 человек) за единицу. Тогда относительное количество особей, имеющих генотип LMLM составит: 1218 / 4200 = 0,29 Другими словами, частота генотипа LMLM, выраженная в долях единицы (как ее обычно и выражают), равна 0,29. Вычислив таким же путем частоту двух других генотипов, устанавливаем генетическую структуру популяции: 0,29 LMLM + 0,21 LNLN + 0,50 LMLN При этом сумма частот трех генотипов равна единице: 0,29+0,21+0,50=1. Для перехода от частот, выраженных в долях единицы, к частотам, выраженным в процентах, необходимо первые умножить на 100%. Например, частота генотипа LMLM = 0,29, или: 0,29 х 100% = 29% В популяционной генетике применяются еще два способа выражения частоты, которые используются преимущественно при вычислении частот редко встречающихся генотипов. При первом способе вычисляют, какое число особей с данным редко встречающимся генотипом приходится на 1 млн (или на 100 тысяч) особей популяции. Для этого частоту записывают в виде простой дроби с знаменателем 1 млн (или 100 000). Для иллюстрации этого способа разберем задачу 142. Согласно условиям задачи, в районе с населением 280 000 человек при полном учете лиц с болезнью Шпильмайера—Фогта выявлено 7 больных. Болезнь детерминируется рецессивным геном s и больные гомозиготны по этому гену (ss). Требуется определить частоту генотипа ss в популяции. Вычисляя частоту обычным методом, получим: 7 / 280000 = 0,000025 Полученный результат можно записать в виде простой дроби с знаменателем 1 млн.: 0,000025 = 25 / 1.000000 Этот способ записи частоты обладает определенной иллюстративностью, показывая, что при данной частоте в популяции на 1 млн особей приходится 25 больных. То же самое может быть записано в более краткой форме: 25 • 10- 6, так как 25 / 1.000000 = 25 × 10- 6 В популяционной генетике применяется еще один способ выражения частоты генотипа, который так же как предыдущий применяется для характеристики частот, редко встречающихся генотипов. При этом способе частота выражается простой дробью, числителем которой служит единица, а знаменатель вычисляется, исходя из данных о распространении генотипа в популяции. Рассмотрим этот способ на примере задачи 144. Согласно условиям задачи из 84 000 детей, родившихся в родильных домах, у 210 детей обнаружен патологический рецессивный признак d, детерминированный генотипом dd. Требуется определить частоту этого генотипа. При выражени частоты генотипа dd в долях единицы (с помощью десятичной дроби) она составит: 210 / 84000 = 0,0025 Согласно предлагаемому способу мы должны выразить частоту простой дробью с числителем, равньим единице. Для этого, как и в предыдущем случае, делим число больных детей (210) на общее число родившихся (84000), а затем сокращаем дробь на величину числителя: 210 / 84000 = 210:210 / 84000:210 = 1/ 400 Полученный результат численно равен частоте, вычисленной нредыдущим способом 1/ 400 = 0,0025, но обладает большей наглядностью, показывая, что один больной ребенок приходится в среднем на 400 новорожденных. Нужно отметить, что при вычислении частоты этим способом знаменатель при сокращении дроби обычно делится с остатком. Например, в задаче 145 частота генотипа rr равна: 32 / 27312 = 1/ 853,5 в таком случае знаменатель округляют. В данном примере можно сказать, что один больной ребенок с генотипом rr приходится в среднем приближенно на 854 новорожденных, или же, округляя до десятков — один на 850 новорожденных. * * * В популяционной генетике нередко приходится решать задачи несколько иного рода, а именно, определять, как часто в популяции встречается тот или иной аллель. Если признак детерминируется одной парой аллельных генов, например, А и а, то частоту одного из аллелей (например А) обозначают буквой р, а частоту второго (а)—буквой q. Если частота аллелей выражается в долях единицы, то общее число аллелей в популяции (то есть сумма p+q) принимается за единицу: , р + q = 1 если же частота выражается в процентах, то: p% + q% = 100% В простейшем случае, когда известны генотипы особей, составляющих популяцию, задачи на определение частоты аллелей решаются сходно с предыдущими. При этом, нужно иметь в виду, что каждая особь имеет по 2 аллеля: гомозиготный доминант (АА) имеет два аллеля А, гомозиготный рецессив (аа) — два аллеля а, а гетерозиготная особь (Аа) — один аллель — А и один а. Рассмотрим способы вычисления частоты аллелей на нескольких примерах. В задаче 148 предлагается определить частоту (р) нормального аллеля —А и частоту (q) мутантного аллеля — а в группе особей, состоящей из 30 гетерозигот (Аа). В этой и следующей задаче речь идет не о популяциях, а об искусственно подобранных группах особей. Ниже будет показано, что в популяциях частоты генотипов подчиняются определенным закономерностям. У 30 особей Аа имеется (на стадии зиготы) 60 аллелей, из которых 30 А и 30 а. Чтобы выразить частоту (р) аллеля А в долях единицы, нужно разделить число аллей А, на общее число аллелей (А+а) в данной группе особей: р = 30 / 60 = 0,5 (или 50%) Вычисленная таким же путем частота (q) мутащтного аллеля- а, в этом примере тоже равна 0,5, а сумма частот: p + q = 0,5 + 0,5 = 1 Рассмотрим задачу 150 б). По условиям задачи популяция состоит из 64% гомозигот АА, 4% гомозигот A'A' и 32% гетерозигот АА'. Требуется определить частоту (р) аллеля А и частоту (q) аллеля А'. Определим сначала частоту (р) аллеля А. Примем общее число аллелей за 100%. В таком случае 64% особей АА имеют 64% от общего числа аллелей в популяции, и все они А, 32% гетерозигот АА' имеют 32% от общего числа аллелей, и половина из них (то есть 16%) — аллели А. Так как аллели А содержатся только в этих двух группах особей, то общее число аллелей А составляет: р% = 64% + 16% = 80% Частоту (q) аллеля А' можно определить двумя различными способами. |